蛋白尿的類型及鑒別診斷知識(shí)講解

1、蛋白尿的類型及鑒別診斷內(nèi)容提要內(nèi)容提要l蛋白尿的概念及意義蛋白尿的概念及意義l尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l蛋白尿的分類蛋白尿的分類l蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制l蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷l(xiāng)蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿的概念蛋白尿的概念l正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿蛋白排泄量蛋白排泄量150mg/24h150mg/24h，尿蛋白成分包，尿蛋白成分包括白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、括白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、酶類等，常規(guī)的檢查方法一般檢查不出來(lái)

2、酶類等，常規(guī)的檢查方法一般檢查不出來(lái)（即陰性）。（即陰性）。 l臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽(yáng)性或定臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽(yáng)性或定量檢查大于量檢查大于150mg150mg24h24h時(shí)稱為蛋白尿。時(shí)稱為蛋白尿。微量白蛋白尿與大量白蛋白尿微量白蛋白尿與大量白蛋白尿l正常尿白蛋白正常尿白蛋白l 30mg/24hl微量白蛋白尿微量白蛋白尿l30-300mg/g尿肌酐尿肌酐 l20-200g/minl30-300mg/24hl大量白蛋白尿大量白蛋白尿l超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限 De Zeeuw,et al. Kidney Int, 2004

3、; 92: s2-6Primary Composite Endpoint010155Hazard ratio0.5 2.02.954.45.25 Baseline Albuminuria (g/d)Baseline Albuminuria (g/d)02.5 ng/d的腎的腎功能正常的功能正常的IgA腎病患者比腎病患者比IL-6 2.5ng/d的患者預(yù)后不良的患者預(yù)后不良.Harada K, et al. Nephron, 2002, 92: 824 尿尿IL-6和尿和尿EGF IgA腎病患者尿腎病患者尿IL-6水平升高和水平升高和EGF水平降低的程度與水平降低的程度與腎臟病理組織學(xué)損傷程度、

4、高血壓、血肌酐水平相關(guān)腎臟病理組織學(xué)損傷程度、高血壓、血肌酐水平相關(guān) Ranieri E,et al.Kidney Int,1996,50:1990 N：健康對(duì)照：健康對(duì)照 NPGN：非增殖性腎炎：非增殖性腎炎 G1-G2：I-II級(jí)級(jí)IgAN G3-G4：III-IV級(jí)級(jí)IgAN G5：V級(jí)級(jí)IgAN 尿尿IL-6和和IL-6/EGF比值比值 尿尿IL-6/EGF比值高的患者比值高的患者3年隨訪后腎損傷進(jìn)展明顯，年隨訪后腎損傷進(jìn)展明顯， IL-6/EGF比值也可作為比值也可作為IgA腎病進(jìn)展的預(yù)后指標(biāo)腎病進(jìn)展的預(yù)后指標(biāo)Ranieri E,et al.Kidney Int,1996,50:19

5、90隨訪隨訪36個(gè)月后血清肌酐的變化趨勢(shì)個(gè)月后血清肌酐的變化趨勢(shì)IL-6/EGF1IL-6/EGF1n文獻(xiàn)及我們的研究均顯示，尿文獻(xiàn)及我們的研究均顯示，尿NGAL 、IL-6、IL-8、IL-18、KIM-1以及以及TGF-的檢測(cè)，可以的檢測(cè)，可以一定程度反映腎臟的病理改變。一定程度反映腎臟的病理改變。nIL-6和和KIM-1等兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，具有較高等兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，具有較高的正確診斷率。的正確診斷率。尿白蛋白尿白蛋白/ /總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病( (血尿）中的價(jià)值血尿）中的價(jià)值 Ohisa H,et al. Am J Kidney Dis.

6、 2008; 52: 235-241內(nèi)容提要內(nèi)容提要l蛋白尿的概念及意義蛋白尿的概念及意義l尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l蛋白尿的分類蛋白尿的分類l蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制l蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷l(xiāng)蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l尿蛋白定性檢查尿蛋白定性檢查 l干化學(xué)試紙法、加熱醋酸法、磺柳酸法等。干化學(xué)試紙法、加熱醋酸法、磺柳酸法等。 l尿蛋白定量檢查尿蛋白定量檢查l雙縮脲比色法、麗春紅雙縮脲比色法、麗春紅S S法、考馬斯亮藍(lán)法等。法、考馬斯亮藍(lán)法等。 l微量白蛋白的檢查微量白

7、蛋白的檢查l放射免疫分析法、免疫濁度法、折射法、競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)放射免疫分析法、免疫濁度法、折射法、競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)免疫吸附法（免疫吸附法（ELISAELISA）等。）等。l特殊蛋白檢查特殊蛋白檢查l瓊脂糖凝膠電泳、聚丙酰胺凝膠電泳、免疫電泳、瓊脂糖凝膠電泳、聚丙酰胺凝膠電泳、免疫電泳、競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)免疫吸附法（競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISAELISA）、尿蛋白質(zhì)組學(xué)、）、尿蛋白質(zhì)組學(xué)、尿多肽組學(xué)等。尿多肽組學(xué)等。 原理原理蛋白質(zhì)氨基酸的氨基與指蛋白質(zhì)氨基酸的氨基與指示劑溴酚蘭的羥基置換，示劑溴酚蘭的羥基置換，使溴酚蘭由黃色變成黃綠使溴酚蘭由黃色變成黃綠色和綠藍(lán)色。色和綠藍(lán)色。 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)便、快速簡(jiǎn)便、快速 缺點(diǎn)缺

8、點(diǎn)-只對(duì)白蛋白敏感，對(duì)球蛋只對(duì)白蛋白敏感，對(duì)球蛋白和輕鏈不敏感白和輕鏈不敏感-pH8或或8.0 g/L+藍(lán)灰色藍(lán)灰色3.0-8.0 g/L+綠灰色綠灰色1.0-3.0 g/L +綠色綠色0.3-1.0 g/L +黃綠色黃綠色0.1-0.3 g/L +/-淡黃綠色淡黃綠色1000單位：?jiǎn)挝唬簃g/L尿蛋白定量尿蛋白定量 l準(zhǔn)確留取、記錄準(zhǔn)確留取、記錄2424小時(shí)尿量小時(shí)尿量（當(dāng)日（當(dāng)日7AM7AM排尿，不要；排尿，不要； 次日次日7AM7AM排尿，要）；排尿，要）；l將尿液尿混勻（不要只留晨尿或尿沉渣）；將尿液尿混勻（不要只留晨尿或尿沉渣）；l2424小時(shí)尿蛋白定量小時(shí)尿蛋白定量= =尿蛋白濃度

9、（尿蛋白濃度（g/L) g/L) 尿量（尿量（L/24h)L/24h)l可用尿蛋白可用尿蛋白/ /尿肌酐比值代替尿肌酐比值代替2424小時(shí)定量。小時(shí)定量。 1g1g尿蛋白尿蛋白/g/g尿肌酐，相當(dāng)于尿蛋白尿肌酐，相當(dāng)于尿蛋白1g/24h1g/24h。內(nèi)容提要內(nèi)容提要l蛋白尿的概念及意義蛋白尿的概念及意義l尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l蛋白尿的分類蛋白尿的分類l蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制l蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷l(xiāng)蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題功能性蛋白尿：功能性蛋白尿：應(yīng)激性蛋白尿應(yīng)激性蛋白尿運(yùn)動(dòng)性蛋白尿運(yùn)動(dòng)性蛋白

10、尿體位性蛋白尿體位性蛋白尿病理性蛋白尿：病理性蛋白尿：腎小球性蛋白尿腎小球性蛋白尿腎小管性蛋白尿腎小管性蛋白尿溢出性蛋白尿溢出性蛋白尿分泌性蛋白尿分泌性蛋白尿組織性蛋白尿組織性蛋白尿特殊類型的蛋白尿特殊類型的蛋白尿 一過性蛋白尿一過性蛋白尿持續(xù)性蛋白尿持續(xù)性蛋白尿 功能性蛋白尿功能性蛋白尿 （生理性）（生理性） 腎前性蛋白尿腎前性蛋白尿 （溢出性）（溢出性） 腎性蛋白尿腎性蛋白尿 （病理性）（病理性） 腎小球性蛋白尿腎小球性蛋白尿 選擇性蛋白尿選擇性蛋白尿 非選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿 腎小管性蛋白尿腎小管性蛋白尿 混合性蛋白尿混合性蛋白尿 腎后性蛋白尿腎后性蛋白尿 （組織性）（組織性） 直立

11、性蛋白尿 患者晨起排空膀胱留尿送檢。然后直立位30min后再留尿送檢。直立時(shí)后枕及足部靠墻，腰部墊一個(gè)小枕頭使其腰部挺直。 若直立前尿蛋白陰性，直立后陽(yáng)性則稱為直立試驗(yàn)陽(yáng)性。 可能與體位改變后腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，如胡桃夾現(xiàn)象。 生理性病因：生理性病因：心理上和身體上的應(yīng)激、高溫、發(fā)熱、心理上和身體上的應(yīng)激、高溫、發(fā)熱、 寒冷、運(yùn)動(dòng)、腰椎前凸、體位改變、左腎靜脈壓迫寒冷、運(yùn)動(dòng)、腰椎前凸、體位改變、左腎靜脈壓迫 腎前性病因腎前性病因游離免疫球蛋白輕鏈的排泄、血管內(nèi)溶游離免疫球蛋白輕鏈的排泄、血管內(nèi)溶 血、橫紋肌溶解、溶菌酶相關(guān)的單核細(xì)血、橫紋肌溶解、溶菌酶相關(guān)的單核細(xì) 胞性白血病胞性白血病

12、 腎后性病因腎后性病因尿路感染、腫瘤、結(jié)核、結(jié)石、外傷、尿路感染、腫瘤、結(jié)核、結(jié)石、外傷、 陰道分泌物、人為假性蛋白尿陰道分泌物、人為假性蛋白尿內(nèi)容提要內(nèi)容提要l蛋白尿的概念及意義蛋白尿的概念及意義l尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l蛋白尿的分類蛋白尿的分類l蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制l蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷l(xiāng)蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿的發(fā)生機(jī)制蛋白尿的發(fā)生機(jī)制l（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常l（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常l（三）蛋白質(zhì)大量溢出（三）

13、蛋白質(zhì)大量溢出l（四）腎和尿路排泌增加（四）腎和尿路排泌增加l（五）組織大量破壞（五）組織大量破壞腎小球的濾過屏障腎小球的濾過屏障腎小球?yàn)V過膜腎小球?yàn)V過膜 一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能通過分子量通過分子量40KD40KD以下的物質(zhì)以下的物質(zhì)。腎小球?yàn)V過膜分為三層：腎小球?yàn)V過膜分為三層： 有孔的內(nèi)皮細(xì)胞有孔的內(nèi)皮細(xì)胞 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腎小球基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腎小球基底膜 臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常常l1 1 機(jī)械屏障受損機(jī)械屏障受損 1.1 1.1 內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常 1.2 1.2 基

14、底膜結(jié)構(gòu)異?；啄そY(jié)構(gòu)異常 1.3 1.3 足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常l2 2 電荷屏障受損電荷屏障受損l3 3 血流動(dòng)力學(xué)異常血流動(dòng)力學(xué)異常l4 4 腎小球系膜損傷腎小球系膜損傷1.1 1.1 內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常l有孔的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的第一有孔的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的第一道防線。道防線。l內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白( (肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白) )在在生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白尿。尿。Satchel

15、l SC,et al.J Nephml,2003,16:161.2 1.2 基底膜結(jié)構(gòu)異?；啄そY(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜腎小球基底膜(GBM)(GBM)的結(jié)構(gòu)異常的結(jié)構(gòu)異常是引起蛋白尿的常見原因是引起蛋白尿的常見原因 其主要成分包括其主要成分包括 型膠原型膠原 層粘蛋白層粘蛋白 蛋白聚糖蛋白聚糖 1.2.1 1.2.1 型膠原型膠原型膠原是型膠原是GBMGBM主要結(jié)構(gòu)蛋白主要結(jié)構(gòu)蛋白, ,有有6 6種不同基因編碼的異構(gòu)鏈種不同基因編碼的異構(gòu)鏈, ,即即a1-a6,a1-a6,其中其中a1-a5a1-a5鏈?zhǔn)蔷S持鏈?zhǔn)蔷S持GBMGBM通透功能的主要成分。通透功能的主要成分。AlportAlport綜合

16、征：綜合征：COL4A5COL4A5基因異常，基因異常，GBMGBM則出現(xiàn)不規(guī)則肥厚、多層化和網(wǎng)則出現(xiàn)不規(guī)則肥厚、多層化和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。臨床上發(fā)生以進(jìn)行性血尿、狀結(jié)構(gòu)。臨床上發(fā)生以進(jìn)行性血尿、蛋白尿、腎功能不全為特征的遺傳性蛋白尿、腎功能不全為特征的遺傳性腎臟病。腎臟病。潘曉霞潘曉霞, ,等等. .腎臟病與透析腎移植雜志腎臟病與透析腎移植雜志,2001,10:201,2001,10:201l 層粘蛋白層粘蛋白(laminin)(laminin)是僅次于膠原的是僅次于膠原的GBMGBM結(jié)構(gòu)成分，由結(jié)構(gòu)成分，由a a、33個(gè)亞單位組成。其中含有個(gè)亞單位組成。其中含有22的的laminin lamini

17、n 1111是維持是維持GBMGBM功能不可缺少的糖蛋白。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，功能不可缺少的糖蛋白。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除敲除2 laminin2 laminin基因的小鼠不能形成基因的小鼠不能形成GBMGBM所必需的結(jié)所必需的結(jié)構(gòu)成分，在出生后構(gòu)成分，在出生后7 7天出現(xiàn)大量蛋白尿。天出現(xiàn)大量蛋白尿。l 蛋白聚糖也是蛋白聚糖也是GBMGBM機(jī)械屏障的成分，與膠原和層粘蛋機(jī)械屏障的成分，與膠原和層粘蛋白相結(jié)合維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。白相結(jié)合維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。1.2.2 1.2.2 層粘蛋白與蛋白聚糖層粘蛋白與蛋白聚糖Erickson AC,et al.J Histochem Cytochem,

18、2000,48:1291Miner JH,et al.Development,2006,133:9671.3 1.3 足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常l19741974年，美國(guó)醫(yī)學(xué)家用鞣酸年，美國(guó)醫(yī)學(xué)家用鞣酸固定法發(fā)現(xiàn)固定法發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞裂隙膜足細(xì)胞裂隙膜(slit diaphragm(slit diaphragm，SD)SD)的階的階梯狀結(jié)構(gòu)。梯狀結(jié)構(gòu)。l目前人們對(duì)腎性蛋白尿的認(rèn)目前人們對(duì)腎性蛋白尿的認(rèn)識(shí)從識(shí)從GBMGBM擴(kuò)展到擴(kuò)展到SDSD分子結(jié)構(gòu)。分子結(jié)構(gòu)。足細(xì)胞足突足細(xì)胞足突內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底基底膜膜SDSDSDSD與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿

19、相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為4 4類類Mundd P,et al.J Am Soc Nephrol,2002,13:300u以以NephrinNephrin為代表的為代表的SDSD膜蛋白膜蛋白u(yù)以以a-actinin-4a-actinin-4為代表的足細(xì)為代表的足細(xì) 胞骨架蛋白胞骨架蛋白u(yù)以以a31 integrina31 integrin為代表的基為代表的基底膜底膜- -足細(xì)胞連接膜蛋白足細(xì)胞連接膜蛋白u(yù)以以PodocalyxinPodocalyxin為代表的足細(xì)為代表的足細(xì)胞頂端膜蛋白胞頂端膜蛋白1.3.1 nephrin1.3.1 nephrin異常與蛋白尿異

20、常與蛋白尿芬蘭型先天性腎病綜合征：芬蘭型先天性腎病綜合征：是由編碼是由編碼nephrinnephrin的的NPHS1NPHS1基因的兩種突變所致，基因的兩種突變所致，包括外顯子包括外顯子2 2上兩個(gè)堿基的缺失突變上兩個(gè)堿基的缺失突變(Fin-major)(Fin-major)和外顯子和外顯子2626的無(wú)義突變的無(wú)義突變(Fin-minor)(Fin-minor)，引起腎小球?yàn)V過膜通透，引起腎小球?yàn)V過膜通透性增高，產(chǎn)生大量蛋白尿。性增高，產(chǎn)生大量蛋白尿。Patrakka J,et al.Kidney Int. 2000,58:972nephrinnephrin是是19981998年確定的第一個(gè)裂

21、孔膜蛋白分子，年確定的第一個(gè)裂孔膜蛋白分子，具有腎臟特異性，是一種跨膜的黏附蛋白。具有腎臟特異性，是一種跨膜的黏附蛋白。nephrinnephrin表達(dá)下降引起蛋白尿的原因表達(dá)下降引起蛋白尿的原因Geske P,et al.J AmSoc Nephml,2003,14:918 l NephrinNephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如蛋白質(zhì)如Z0-1Z0-1，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。用，維持足細(xì)胞

22、正常的形態(tài)及功能。l 當(dāng)當(dāng)nephrinnephrin表達(dá)下降時(shí)，影響了它們之間的作用，表達(dá)下降時(shí)，影響了它們之間的作用，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重排和足突的消失，濾過屏障被導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重排和足突的消失，濾過屏障被破壞，引起大量蛋白尿。破壞，引起大量蛋白尿。u a-actinin-4a-actinin-4與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)胞與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)胞表面及信號(hào)傳導(dǎo)分子相互作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)械動(dòng)力的作用。它表面及信號(hào)傳導(dǎo)分子相互作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)械動(dòng)力的作用。它的結(jié)構(gòu)變異，可增強(qiáng)其與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，引起足細(xì)胞骨架改的結(jié)構(gòu)變異，可增強(qiáng)其與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，引起足細(xì)胞骨架

23、改變，影響足突的完整性和濾過屏障的作用。變，影響足突的完整性和濾過屏障的作用。u 檢測(cè)檢測(cè)1717位糖尿病腎病患者腎活檢組織發(fā)現(xiàn)：位糖尿病腎病患者腎活檢組織發(fā)現(xiàn)：a-actinin-4 mRNAa-actinin-4 mRNA陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)和陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)和a-actinin-4a-actinin-4蛋白陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)與蛋白蛋白陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)與蛋白尿嚴(yán)重程度成反比。尿嚴(yán)重程度成反比。1.3.2 a-actinin-41.3.2 a-actinin-4異常與蛋白尿異常與蛋白尿Kaplam JM,et al.Nature Genet,2000,24:251 Kimura M,et al.I

24、ntern Med,2008,47:10991.3.3 a31-integrin1.3.3 a31-integrin異常與蛋白尿異常與蛋白尿朱吉莉朱吉莉,等等.國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:54 a31-integrin a31-integrin是足細(xì)胞表達(dá)的主要整合素。是足細(xì)胞表達(dá)的主要整合素。它的細(xì)胞外段與它的細(xì)胞外段與GBMGBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。這些蛋白骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。這些蛋白- -蛋白的相互蛋白的相互作用對(duì)維持上皮細(xì)胞的足突

25、結(jié)構(gòu)及與作用對(duì)維持上皮細(xì)胞的足突結(jié)構(gòu)及與GBMGBM的黏附的黏附是很重要的。是很重要的。a3-integrina3-integrin缺陷小鼠的研究缺陷小鼠的研究電鏡觀察可見：電鏡觀察可見：野生型小鼠足細(xì)胞具野生型小鼠足細(xì)胞具有足突有足突(A)(A)；基底膜完；基底膜完整整(C)(C)。a3-integrina3-integrin缺陷小鼠缺陷小鼠足突消失足突消失(B) (B) ，基底，基底膜呈雙層，可見疏松膜呈雙層，可見疏松的基底膜碎片的基底膜碎片(D)(D) 。Kreidberg JA,et al.Development,1996,122:3537 朱吉莉朱吉莉,等等.國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志國(guó)際泌尿

26、系統(tǒng)雜志,2006,27:540Hara M,et al. J Am Soc Nephrol,2005,16:408 1.3.4 podocalyxin1.3.4 podocalyxin異常與蛋白尿異常與蛋白尿podocalyxinpodocalyxin與其他蛋白在足與其他蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過電荷的相斥而維持足并通過電荷的相斥而維持足突相互分開，控制足細(xì)胞裂突相互分開，控制足細(xì)胞裂孔的開放，維持腎小球囊腔孔的開放，維持腎小球囊腔的空間結(jié)構(gòu)和功能。的空間結(jié)構(gòu)和功能。紫癜性腎炎伴蛋白尿患者尿沉渣免紫癜性腎炎伴蛋白尿患者尿沉渣免疫熒光檢查可見許多疫熒光檢查可

27、見許多podocalyxinpodocalyxin陽(yáng)性團(tuán)粒結(jié)構(gòu)，主要存在于管型中，陽(yáng)性團(tuán)粒結(jié)構(gòu)，主要存在于管型中，并可見少量足細(xì)胞并可見少量足細(xì)胞l在在pH7.42pH7.42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。腎小球毛細(xì)血管壁負(fù)電荷減少時(shí)，難進(jìn)入尿中。腎小球毛細(xì)血管壁負(fù)電荷減少時(shí)，尿白蛋白排出量明顯增加，產(chǎn)生尿白蛋白排出量明顯增加，產(chǎn)生選擇性蛋白尿選擇性蛋白尿。2 2 電荷屏障異常電荷屏障異常腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷位點(diǎn)腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷位點(diǎn)CaCa：毛細(xì)血管腔：毛細(xì)血管腔 BsBs：腎小囊腔：腎小囊腔EpEp：上皮細(xì)胞：上皮細(xì)胞 3 3 血流動(dòng)力學(xué)異常

28、血流動(dòng)力學(xué)異常腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎血流量有密切關(guān)系。腎血流量有密切關(guān)系。入球小動(dòng)脈血漿流量下降和膜兩側(cè)靜水壓入球小動(dòng)脈血漿流量下降和膜兩側(cè)靜水壓代償性增高，是腎小球損害時(shí)普遍的血流代償性增高，是腎小球損害時(shí)普遍的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制。此時(shí)單個(gè)腎小球?yàn)V過分動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制。此時(shí)單個(gè)腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增高，出球端蛋白濃度升高，使血漿蛋數(shù)增高，出球端蛋白濃度升高，使血漿蛋白經(jīng)腎小球毛細(xì)血管壁的彌散增加，可增白經(jīng)腎小球毛細(xì)血管壁的彌散增加，可增加蛋白漏出。加蛋白漏出。各種應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)、壓力、發(fā)熱、受寒、各種應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)、壓力、發(fā)熱、受寒、立位等因素可影

29、響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致立位等因素可影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。蛋白尿的發(fā)生。血流動(dòng)力學(xué)異常血流動(dòng)力學(xué)異常-運(yùn)動(dòng)性蛋白尿運(yùn)動(dòng)性蛋白尿Krestzschmar M.Int J Sports Med,1991,12:218Marx JI.Science,1987,235:529 商品商品,等等.中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志.1993,12:215l 劇烈運(yùn)動(dòng)使血液重新分布，腎血流急驟下降，造成劇烈運(yùn)動(dòng)使血液重新分布，腎血流急驟下降，造成“運(yùn)動(dòng)性運(yùn)動(dòng)性腎缺血腎缺血”。運(yùn)動(dòng)后腎血供恢復(fù)，形成。運(yùn)動(dòng)后腎血供恢復(fù)，形成“運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注”。缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)缺血再

30、灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)氧自由基氧自由基增加。增加。l 氧自由基作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，還可降解基底氧自由基作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，還可降解基底膜的膠原成分，對(duì)腎小球?yàn)V過膜有損傷作用。膜的膠原成分，對(duì)腎小球?yàn)V過膜有損傷作用。l 腎缺血造成能量代謝障礙，導(dǎo)致腎小管需要主動(dòng)耗能的重吸腎缺血造成能量代謝障礙，導(dǎo)致腎小管需要主動(dòng)耗能的重吸收減少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用收減少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用使線粒體功能受損更加速了這一過程。使線粒體功能受損更加速了這一過程。左腎靜脈壓迫綜合征左腎靜脈壓迫綜合征4 4 腎小球系膜損傷腎小球系膜損傷u系膜

31、細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，系膜細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。u這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。u當(dāng)系膜細(xì)胞損傷時(shí)，腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)當(dāng)系膜細(xì)胞損傷時(shí)，腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)被破壞，通透性增高，使蛋白質(zhì)漏出。被破壞，通透性增高，使蛋白質(zhì)漏出。系膜系膜細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜基底膜 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞（二）腎小管結(jié)

32、構(gòu)和功能異常（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常l 近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎100100重吸收經(jīng)重吸收經(jīng)腎小球漏出的血漿蛋白。腎小球漏出的血漿蛋白。l 影響重吸收的因素包括：小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、影響重吸收的因素包括：小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。l 腎小管損害時(shí)，經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子量蛋腎小管損害時(shí)，經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而產(chǎn)生蛋白白不能被近曲小管充分重吸收，而產(chǎn)生蛋白尿，以小分子蛋白質(zhì)為主。尿，以小分子蛋白質(zhì)為主。 系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性疾病遺傳性疾病遺傳性疾病l 胱氨酸貯積癥胱氨酸貯積癥 l 遺傳性

33、果糖不耐癥遺傳性果糖不耐癥l 半乳糖血癥半乳糖血癥l 草酸鹽血癥草酸鹽血癥l WilsonsWilsons病病 獲得性疾病獲得性疾病l 巴爾干腎病巴爾干腎病l 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病l 先天異常性疾病先天異常性疾病l Bartters Bartters綜合征綜合征l FanconiFanconi綜合征綜合征l 腎小管性酸中毒腎小管性酸中毒l 多囊腎多囊腎l 急性腎損傷急性腎損傷l 急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭l 急性腎小管壞死急性腎小管壞死l 移植腎排斥反應(yīng)移植腎排斥反應(yīng) 感染感染l 腎盂腎炎腎盂腎炎l 間質(zhì)性腎炎間質(zhì)性腎炎 藥物藥物/毒物毒物l 氨基糖甙類氨基糖甙類l 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素l 止痛藥止痛藥

34、l 鎘、鉛、砷、鎘、鉛、砷、 汞、乙二醇汞、乙二醇腎小管性蛋白尿的病因腎小管性蛋白尿的病因Waller KV,et al.Clin Chem,1989,35:755（三）蛋白質(zhì)大量溢出（三）蛋白質(zhì)大量溢出 溢出性蛋白尿：溢出性蛋白尿：腎小球和腎小管功能均正常，腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。多為小分子蛋白尿。的蛋白尿。多為小分子蛋白尿。 急性溶血性貧血：血紅蛋白尿急性溶血性貧血：血紅蛋白尿 骨骼肌或心肌損傷：肌紅蛋白

35、尿骨骼肌或心肌損傷：肌紅蛋白尿 漿細(xì)胞?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：漿細(xì)胞?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：、2-mG2-mG 單核細(xì)胞性白血病合并高溶菌酶血癥：溶菌酶尿單核細(xì)胞性白血病合并高溶菌酶血癥：溶菌酶尿（四）腎和尿路排泌增加（四）腎和尿路排泌增加l 正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分泌泌Tamm-HorsfallTamm-Horsfall（T-HT-H）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。在腎小管在腎小管- -間質(zhì)性炎癥及腫瘤時(shí)，間質(zhì)性炎癥及腫瘤時(shí)，T-HT-H蛋白會(huì)大量進(jìn)入蛋白會(huì)大量進(jìn)入尿中，形成蛋白尿

36、。尿中，形成蛋白尿。l 另一種常見的分泌性蛋白質(zhì)是另一種常見的分泌性蛋白質(zhì)是IgAIgA，在一些小管間質(zhì)，在一些小管間質(zhì)性疾病時(shí)分泌增加。性疾病時(shí)分泌增加。 分泌性蛋白尿：分泌性蛋白尿：尿中所含蛋白質(zhì)是由腎尿中所含蛋白質(zhì)是由腎臟組織本身和尿路排泌增加引起的。臟組織本身和尿路排泌增加引起的。（五）組織大量破壞（五）組織大量破壞 組織性蛋白尿：組織性蛋白尿：指腎臟或其他組織結(jié)構(gòu)破壞指腎臟或其他組織結(jié)構(gòu)破壞后，胞質(zhì)中各種酶和蛋白質(zhì)成分從尿中丟失引起后，胞質(zhì)中各種酶和蛋白質(zhì)成分從尿中丟失引起的蛋白尿。正常尿中只含有很少量的可溶性組織的蛋白尿。正常尿中只含有很少量的可溶性組織分解代謝產(chǎn)物，屬于小分子量蛋

37、白，在患病時(shí)可分解代謝產(chǎn)物，屬于小分子量蛋白，在患病時(shí)可增多。增多。l 肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原l X X線照射可引起尿中糖蛋白增多線照射可引起尿中糖蛋白增多內(nèi)容提要內(nèi)容提要l蛋白尿的概念及意義蛋白尿的概念及意義l尿蛋白的檢查方法尿蛋白的檢查方法l蛋白尿的分類蛋白尿的分類l蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制l蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷l(xiāng)蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿的診斷思路蛋白尿的診斷思路l判斷是否真有蛋白尿判斷是否真有蛋白尿l鑒別功能性蛋白尿和病理性蛋白尿鑒別功能性蛋白尿和病理性蛋白尿l

38、分析蛋白尿產(chǎn)生的原因分析蛋白尿產(chǎn)生的原因蛋白尿的診斷程序蛋白尿的診斷程序l定性檢查定性檢查尿常規(guī)尿常規(guī)l半定量檢查半定量檢查尿蛋白尿蛋白/ /肌酐比值肌酐比值l定量檢查定量檢查2424小時(shí)尿蛋白定量小時(shí)尿蛋白定量l尿蛋白分子量尿蛋白分子量尿蛋白電泳尿蛋白電泳l尿蛋白分析尿蛋白分析尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、白、22微球蛋白、微球蛋白、11微球蛋白、微球蛋白、NAGNAG、視、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、 T-HT-H蛋白、蛋白、 巨球巨球蛋白、蛋白、IgGIgG、 輕鏈、輕鏈、 輕鏈等輕鏈等 單克隆單克隆鏈鏈多克隆輕鏈多克隆輕鏈單克隆單克隆鏈鏈5.

39、2輕鏈比輕鏈比 /腎性蛋白尿腎性蛋白尿本周氏蛋白尿本周氏蛋白尿1-微球蛋白微球蛋白 / 白蛋白白蛋白選擇性蛋白尿選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿0.03IgG / 白蛋白白蛋白評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)比率比率項(xiàng)目項(xiàng)目少量選擇性蛋白尿：少量選擇性蛋白尿： 總蛋白：總蛋白：30-300 mg/24h30-300 mg/24h 或者：或者：25-200mg/g 25-200mg/g 肌酐肌酐 尿白蛋白升高尿白蛋白升高 臨床意義：臨床意義： 早期糖尿病腎病早期糖尿病腎病 早期高血壓腎病早期高血壓腎病不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（1 1）不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及

40、臨床意義（不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（2 2）大量選擇性蛋白尿：大量選擇性蛋白尿： 總蛋白：總蛋白：300-3000 mg/24h300-3000 mg/24h 尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高 IgG / IgG / 白蛋白白蛋白 0.03 0.03 1- 1-微球蛋白微球蛋白 / / 白蛋白白蛋白 0.1 0.03 0.03 1- 1-微球蛋白微球蛋白 / / 白蛋白白蛋白 0.1 3000 mg/24h 3000 mg/24h，血，血Alb25g/LAlb 0.03 0.03 1- 1-微球蛋白微球蛋白 / / 白蛋白白蛋白 0.1 0.03 0.03 1- 1-微球蛋白

41、微球蛋白 / / 白蛋白白蛋白 0.1 0.1臨床意義：臨床意義： 糖尿病腎病后期糖尿病腎病后期 腎硬化癥腎硬化癥 狼瘡性腎炎活動(dòng)期狼瘡性腎炎活動(dòng)期 腎淀粉樣變腎淀粉樣變 應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（6 6）腎小管性蛋白尿：腎小管性蛋白尿： 總蛋白：總蛋白：150-1500 mg/24h150-1500 mg/24h 1- 1-微球蛋白升高微球蛋白升高 1-1-微球蛋白微球蛋白 / / 白蛋白白蛋白 0.1 0.1 NAG NAG升高升高臨床意義：臨床意義： 間質(zhì)性腎炎間質(zhì)性腎炎 腎小管中毒性損傷腎

42、小管中毒性損傷 止痛劑腎病止痛劑腎病 腎小管性酸中毒腎小管性酸中毒 急性腎衰恢復(fù)期急性腎衰恢復(fù)期不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（7 7）本周氏（本周氏（Bence JonesBence Jones）蛋白尿）蛋白尿 ： 總蛋白：總蛋白：200-20 000 mg/24h200-20 000 mg/24h （白蛋白（白蛋白+ IgG + 1-+ IgG + 1-微球蛋白）微球蛋白）/ / 總蛋白總蛋白 0.6 0.6 輕鏈升高，輕鏈升高，/ 1, / 5.2 5.2 2- 2-微球蛋白明顯升高微球蛋白明顯升高臨床意義：臨床意義： 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥 慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病病名病名Age UPURBCAGNRPGNCGNNS臨床特征臨床特征MCD青少青少+激素有效激素有效FSGS青少青少+ -/