第17章肝臟生化

1、教學(xué)大綱要求教學(xué)大綱要求【掌握掌握】1 1肝臟在全身物質(zhì)代謝中的主要作用；肝臟在全身物質(zhì)代謝中的主要作用；2 2生物轉(zhuǎn)化的概念，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型及酶系，影響生物轉(zhuǎn)化的概念，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型及酶系，影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素；生物轉(zhuǎn)化作用的因素；3 3膽汁酸的種類；膽汁酸的種類；4 4膽汁酸的腸肝循環(huán)及生理意義；膽汁酸的腸肝循環(huán)及生理意義；5 5游離膽紅素和結(jié)合膽紅素的性質(zhì)游離膽紅素和結(jié)合膽紅素的性質(zhì)6 6膽紅素的腸肝循環(huán)。膽紅素的腸肝循環(huán)。7 7血清膽紅素與黃疸的關(guān)系血清膽紅素與黃疸的關(guān)系【熟悉熟悉】膽紅素的來(lái)源、生成、在血中的運(yùn)輸和排泄。膽紅素的來(lái)源、生成、在血中的運(yùn)輸和排泄。【了解

2、了解】膽汁的主要成分。膽汁的主要成分。肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官；肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官；肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。概概 述述 肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng); ; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; ; 肝具有豐富的肝血竇肝具有豐富的肝血竇; ; 肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。肝所獨(dú)有的。

3、肝系多種物質(zhì)代謝之中樞肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）排泄作用（排泄膽紅素等） 糖異生糖異生 肝糖原的合成與分解肝糖原的合成與分解 糖酵解途徑糖酵解途徑 糖的有氧氧化糖的有氧氧化 磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)飽食狀態(tài)肝糖原合成肝糖原合成過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪

4、，以過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDLVLDL形式輸出形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解肝糖原分解饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài)以糖異生為主以糖異生為主脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：作用：n在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。具有重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降

5、解 (LDL)回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？消化吸收消化吸收 分泌膽汁，其中分泌膽汁，其中膽汁酸膽汁酸為脂類消化吸收所必需為脂類消化吸收所必需 肝內(nèi)脂酸的代謝肝內(nèi)脂酸的代謝 肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰調(diào)節(jié)乙酰CoACoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關(guān)系。的關(guān)系。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用線粒體內(nèi)的氧化作用 肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用 飽食后合成甘油三酯、飽食后合成甘油三酯、 膽固醇膽固醇

6、 、磷脂，并以、磷脂，并以VLDLVLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用； 合成酮體的唯一器官：合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用肝內(nèi)生酮肝外用”； 肝是合成膽固醇最主要器官肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成，合成量占全身總合成量的量的3/43/4以上。以上。合合 成成脂脂 肪肪 肝肝正常肝內(nèi)脂肪占肝重正常肝內(nèi)脂肪占肝重3-4，如果脂肪，如果脂肪含量超過(guò)肝重的含量超過(guò)肝重的5即為脂肪肝，嚴(yán)重者即為脂肪肝，嚴(yán)重者脂肪量可達(dá)脂肪量可達(dá)40-50.當(dāng)肝內(nèi)脂肪的分解與合成失去平衡，或輸出發(fā)生障當(dāng)肝內(nèi)脂肪的分解與合成失去平衡，或輸出發(fā)生障礙時(shí)，

7、脂肪（礙時(shí)，脂肪（主要是甘油三酯主要是甘油三酯和脂肪酸）就會(huì)在肝和脂肪酸）就會(huì)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)過(guò)量積聚。實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)過(guò)量積聚。 脂肪酸的脂肪酸的氧化分解；氧化分解； 肝是降解肝是降解LDL 的主要器官；的主要器官； 肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。 分分 解解運(yùn)運(yùn) 輸輸 合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT； apo C是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞脂蛋白脂肪酶的激活劑；是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞脂蛋白脂肪酶的激活劑； 肝合成與分泌肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。將血漿膽固醇

8、酯化。 合成與分泌血漿蛋白質(zhì)合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外）球蛋白除外） 清除血漿蛋白質(zhì)清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）（清蛋白除外） 甲胎蛋白甲胎蛋白（-fetoprotein)（肝癌診斷）（肝癌診斷）：氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。氨基酸除外）。解氨毒解氨毒：清除血氨及胺類，合成尿素。：清除血氨及胺類，合成尿素。假神經(jīng)遞質(zhì)（假神經(jīng)遞質(zhì)（false neurotransmitter)：腸道分解芳：腸道分解芳香族氨基酸產(chǎn)生的芳香族胺在嚴(yán)重肝病時(shí)得不到清香族氨基酸產(chǎn)生的芳香族胺在嚴(yán)重肝病時(shí)得不到清除，在大腦中可取代正常的神經(jīng)遞

9、質(zhì)，引起神經(jīng)活除，在大腦中可取代正常的神經(jīng)遞質(zhì)，引起神經(jīng)活動(dòng)的紊亂。動(dòng)的紊亂。氨基酸代謝：氨基酸代謝：肝性腦病肝性腦病n肝性腦?。ǜ涡阅X病（HE）又稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起）又稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為的綜合病征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。 n病因：主要是來(lái)自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未病因：主要是來(lái)自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)枝進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)血被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)枝進(jìn)入體

10、循環(huán)，透過(guò)血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。 n由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨的吸收和加強(qiáng)氨的排出是藥物治療的主要手段。的吸收和加強(qiáng)氨的排出是藥物治療的主要手段。 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶n丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶又稱丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶又稱谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱GPT、ALT。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶存在于肝臟、心臟。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶存在于肝臟、心臟和骨骼肌中，主要存在于和骨骼肌中，主要存在于肝細(xì)胞肝細(xì)胞漿內(nèi)，其漿內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清中細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清中1000-3000倍。肝細(xì)倍。肝細(xì)胞或某些組織損傷或壞死，都會(huì)使血液中

11、胞或某些組織損傷或壞死，都會(huì)使血液中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。1%的的肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷可可以使血液中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高一倍以使血液中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高一倍。因此，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞受損。因此，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞受損程度最靈敏的指標(biāo)，在程度最靈敏的指標(biāo)，在肝功能檢查肝功能檢查中最為中最為常用。常用。 四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存維生素的儲(chǔ)存是是Vit A、E、K和和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所維生素的運(yùn)輸維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D

12、結(jié)合蛋白的合成結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性。在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性。嚴(yán)重肝病時(shí)，激素滅活功能降低，嚴(yán)重肝病時(shí)，激素滅活功能降低，體內(nèi)雌激素、醛固酮水平升高：體內(nèi)雌激素、醛固酮水平升高：蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌激素的滅活激素的滅活 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過(guò)膽汁

13、或尿液排出體外的過(guò)程性提高，極性增強(qiáng)，易于通過(guò)膽汁或尿液排出體外的過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 肝是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要器官。肝是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要器官。 對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活滅活(inactivation) 或或 解毒解毒 (detoxication)； 可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外?？墒惯@些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用第一相反應(yīng)：第

14、一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)其分子中非極性基團(tuán)轉(zhuǎn)有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)其分子中非極性基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性基團(tuán)，親水性增加可順利排出體外。變?yōu)闃O性基團(tuán)，親水性增加可順利排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆挥行┪镔|(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即第二相即第二相反應(yīng)，才最終排出。反應(yīng)，才最終排出。: : 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。 反應(yīng)

15、類型的多樣性反應(yīng)類型的多樣性: : 同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。行多種不同反應(yīng)。 解毒與致毒的雙重性解毒與致毒的雙重性: : 一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）毒性可能減弱（解毒）, , 也可能增強(qiáng)（致毒）。也可能增強(qiáng)（致毒）。存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi) (滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))混和功能氧化酶，催化脂溶性物質(zhì)從分子氧中接受混和功能氧化酶，催化脂溶性物質(zhì)從分子氧中接受一個(gè)氧原子，生成羥基化合物或環(huán)氧化合物。一個(gè)氧原子，生成羥基化合物或環(huán)氧化合物。1. 1. 微粒體氧化酶系（加單氧酶系）是氧化異源物

16、最重要的微粒體氧化酶系（加單氧酶系）是氧化異源物最重要的酶系：酶系：催化的基本反應(yīng)催化的基本反應(yīng)產(chǎn)產(chǎn) 物：物：羥化物或環(huán)氧化物羥化物或環(huán)氧化物NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚 舉舉 例例：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過(guò)程。質(zhì)的羥化過(guò)程。 維生素維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1, 25,(OH)2D3 膽汁酸和類固醇激素合成過(guò)程中的羥化作用膽汁酸和類固醇激素合成過(guò)程中的羥化作用 黃曲霉素黃曲霉素B1

17、經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì) 意意 義義l黃曲霉素黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2, 3環(huán)氧環(huán)氧化物可與化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，突變，成為成為原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。多 芳 香 烴加 單 氧 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-環(huán) 氧 化 物 轉(zhuǎn) 移 酶GSH非 酶 促 反 應(yīng) 分 子 重 排OH酚 類葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結(jié) 合 物二 氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結(jié) 合

18、 物OHSG多環(huán)芳烴的多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程生物轉(zhuǎn)化過(guò)程2. 2. 線粒體單胺氧化酶系線粒體單胺氧化酶系催化催化胺類胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛醛單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD+ H2ORCOOHNADH+H+反反 應(yīng)：應(yīng)：3. 3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：存在部位：胞液中胞液中催化的反應(yīng)催化的反應(yīng) 醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇類醇類氧化成氧化成醛醛 醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde

19、 dehydrogenase, ALDH)催化催化醛類醛類生成生成酸酸乙醇持續(xù)攝入或慢性乙醇中毒乙醇持續(xù)攝入或慢性乙醇中毒MEOS是乙醇是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。增加對(duì)氧和增加對(duì)氧和NADPH的消耗，造成肝內(nèi)能量的消耗，造成肝內(nèi)能量的耗竭，損害肝細(xì)胞的耗竭，損害肝細(xì)胞（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)ADH與與MEOS之間的比較之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NA

20、D+乙醇、乙醇、NADPH、O2對(duì)乙醇的對(duì)乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用乙醇的誘導(dǎo)作用無(wú)無(wú)有有與乙醇氧化相關(guān)與乙醇氧化相關(guān)的能量變化的能量變化 氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能耗能耗能 硝基還原酶類硝基還原酶類 (nitroreductase) 偶氮還原酶類偶氮還原酶類 (azoreductase) 還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）（三） 酯酶、酰胺酶和糖苷酶酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：結(jié)合對(duì)象：凡含有結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基羥基、羧基或氨基的的藥物、毒物或激素

21、均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1. 1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：最多見(jiàn)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：最多見(jiàn) 葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)(UDPGA)舉舉 例：例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷

22、葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT)雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng) 硫酸供體硫酸供體: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS) 催化酶催化酶: 硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3. 3. ?；磻?yīng)?；磻?yīng)4. 4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽乙

23、?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶6. 6. 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)5. 5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng): :?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)1. 1. 年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響2.2.許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類三三意義：意義：臨床指導(dǎo)用藥臨床指導(dǎo)用藥 膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝

24、分泌肝分泌膽囊濃縮膽囊濃縮( (肝膽汁肝膽汁) )( (膽囊膽汁膽囊膽汁) )膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )膽固醇膽固醇膽色素膽色素多種酶類等多種酶類等( (脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶及磷酸酶）脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶及磷酸酶）n膽汁的主要有機(jī)成分：膽汁的主要有機(jī)成分：游離膽汁酸游離膽汁酸 (free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 (conjugated bile acid) 按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類 膽汁酸膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽

25、，簡(jiǎn)稱膽鹽膽鹽 (bile salts)。游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺膽酸例：?；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127按來(lái)源分類按來(lái)源分類 初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 (primary bile acid) 肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成。肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成。 包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。 次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸 (secondary bi

26、le acid) 由初級(jí)膽汁酸在腸管中受細(xì)菌作用生成的脫氧由初級(jí)膽汁酸在腸管中受細(xì)菌作用生成的脫氧 膽酸及石膽酸及其在肝中生成的結(jié)合產(chǎn)物。膽酸及石膽酸及其在肝中生成的結(jié)合產(chǎn)物。HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸7-羥基脫氧羥基脫氧膽汁酸的立體構(gòu)型膽汁酸的立體構(gòu)型親水親水與與疏水疏水兩個(gè)兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化

27、劑。強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的立體構(gòu)型甘氨膽酸的立體構(gòu)型人體內(nèi)約人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于

28、膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值（正常比值 101）。）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出膽固醇析出1. 1. 初級(jí)膽汁酸的生成初級(jí)膽汁酸的生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇原料：膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路限速酶：膽固醇限速酶：膽固醇7-7-羥化酶羥化酶 膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 (24C)結(jié)合型初

29、級(jí)膽汁酸結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7-羥化酶羥化酶包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A A等多步反應(yīng)等多步反應(yīng)n 膽固醇膽固醇7-羥化酶羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，是膽汁酸合成的限速酶，HMG-CoA還原酶還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘導(dǎo)酶，同時(shí)受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。導(dǎo)酶，同時(shí)受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。n 肝細(xì)胞通過(guò)這兩個(gè)酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)胞內(nèi)膽肝細(xì)胞通過(guò)這兩個(gè)酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平。固醇的水平。 膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)n 部位：回腸和結(jié)腸上段部位：回腸和結(jié)腸上段n 過(guò)程：過(guò)程：初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次

30、級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌腸菌水解脫羥基水解脫羥基膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過(guò)程稱過(guò)程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過(guò)程膽汁酸腸肝循環(huán)過(guò)程將有限的膽汁酸反復(fù)利用以彌補(bǔ)肝合成膽汁酸將有限的膽汁酸

31、反復(fù)利用以彌補(bǔ)肝合成膽汁酸能力的不足和滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。能力的不足和滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量稱為機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量稱為膽汁酸庫(kù)膽汁酸庫(kù)(bile acid pool)。 膽色素膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括產(chǎn)物，包括膽紅素膽紅素 (bilirubin)、膽綠素膽綠素 (biliverdin)、膽素原膽素原(bilinogen)和和膽素膽素(bilin)等。等。膽色素膽色素(bile pigment)膽紅素膽紅素(bilirubin)來(lái)源來(lái)源 體內(nèi)的鐵卟啉化

32、合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。u 約約80來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物生成過(guò)程生成過(guò)程u 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中粒體與胞液中u 過(guò)程過(guò)程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NA

33、DP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過(guò)膽紅素的生成過(guò)程程N(yùn)N HNNOCOOOHCOHHOHH膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖n誘導(dǎo)酶，許多刺激均可誘導(dǎo)其生物合成。誘導(dǎo)酶，許多刺激均可誘導(dǎo)其生物合成。n催化體內(nèi)生成內(nèi)源性催化體內(nèi)生成內(nèi)源性CO的主要反應(yīng)。的主要反應(yīng)。nCO作為細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，具有調(diào)節(jié)血作為細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，具有調(diào)節(jié)血管舒縮的作用和神經(jīng)遞質(zhì)作用。管舒縮的作用和神經(jīng)遞質(zhì)作用。n膽紅素是強(qiáng)有力的抗氧化劑，可有效地清除體內(nèi)膽紅素是強(qiáng)有力的抗氧化劑，可有效地清除體內(nèi)的氧自由基的氧自由基（膽綠素還原酶循環(huán)）（膽綠素還

34、原酶循環(huán)）二、膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)二、膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 意義：意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)細(xì)胞膜對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用。自由通過(guò)細(xì)胞膜對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用。 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：如磺胺藥，鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、利尿劑等如磺胺藥，鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、利尿劑等 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式：膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體過(guò)多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，過(guò)多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)或核黃疸或核黃疸(kernicterus)。

35、二、膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)二、膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝?。ㄒ唬┯坞x膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取n膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞入肝細(xì)胞；n膽紅素在胞漿與配體蛋白膽紅素在胞漿與配體蛋白( (蛋白或蛋白蛋白或蛋白) )結(jié)合，結(jié)合，膽紅素膽紅素-Y-Y蛋白或膽紅素蛋白或膽紅素-Z-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素水溶性結(jié)合膽紅素 n部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)n反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反

36、應(yīng)( (主要結(jié)合物為主要結(jié)合物為UDPUDP葡糖醛酸葡糖醛酸, UDPGA) , UDPGA) n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶n產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。n意義：意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。膽紅素膽紅素+ UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯+U

37、DP膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯+ UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH二葡糖醛酸膽紅素的結(jié)構(gòu)二葡糖醛酸膽紅素的結(jié)構(gòu)ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素膽紅素2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素二葡糖醛酸膽紅素

38、排排 泄泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。膽汁中，再隨膽汁排入腸道。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，肝內(nèi)膽紅素代謝的限肝內(nèi)膽紅素代謝的限速步驟速步驟。（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（四）膽紅素在腸道中的變化和膽色素的（四）膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán)腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡糖醛酸基葡糖醛酸基還原還原膽素膽素氧化氧化u 膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-d-尿膽素原尿膽素原u 膽膽 素：素：i-i-尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d-d-

39、尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素NHNPPNHOOHHH膽 紅 素HH+8Hd-尿 膽 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4H2H2H中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）HH2H膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成形成膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程過(guò)程結(jié)合膽紅素：結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合