毒理學(xué)基礎(chǔ)生物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化

1、公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院 毒理學(xué)系謝曉利1外源化學(xué)物在體內(nèi)的外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化2生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的四個(gè)基本過程：生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的四個(gè)基本過程： 吸收吸收（absorption） 分布分布（distribution） 代謝代謝（metabolism） 排泄排泄（excretion） 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化Biotransformation生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)Biotransportation消除消除elimination3 闡明其單獨(dú)作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機(jī)制闡明其單獨(dú)作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機(jī)制以及物種差異存在的原因，預(yù)測人類暴露化學(xué)物以及物種差異存在的原因

2、，預(yù)測人類暴露化學(xué)物后的處置及毒性作用；后的處置及毒性作用；可通過改變外源化學(xué)物可通過改變外源化學(xué)物ADMEADME過程，以預(yù)防和治過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。療外源化學(xué)物中毒。 研究研究ADMEADME過程的重要意義過程的重要意義4第一節(jié)第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物膜（一、生物膜（biomembrane）與生物轉(zhuǎn)運(yùn)）與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質(zhì)的易透過性。磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質(zhì)的易透過性。鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特殊通道以幫助

3、水溶性物質(zhì)透過細(xì)胞膜。殊通道以幫助水溶性物質(zhì)透過細(xì)胞膜。膜孔：一般為膜孔：一般為0.3-0.6 nm大小，但在腎小球毛細(xì)大小，但在腎小球毛細(xì)血管中膜孔可達(dá)血管中膜孔可達(dá)70 nm大：有利原尿?yàn)V過和物質(zhì)大：有利原尿?yàn)V過和物質(zhì)交換。交換。56 隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境； 重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所； 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。生物膜的主要功能生物膜的主要功能 生物膜也是一些外源化學(xué)物毒作用的靶。生物膜也是一些外源化學(xué)物毒作用的靶。7被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport)passive transp

4、ort) 1.1.簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散(simple diffusion)(simple diffusion) 2.2.濾過（濾過（filtrationfiltration）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 1.1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)(active transport) 2.2.易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion)(facilitated diffusion) 3.3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn) 1 1）吞噬作用（）吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）和胞飲作用（）和胞飲作用（pinocytosispinocytosis） 2 2）胞吐作

5、用（）胞吐作用（exocytosisexocytosis）（二）外源化學(xué)物通過生物膜的方式（二）外源化學(xué)物通過生物膜的方式81. 1. 簡單擴(kuò)散（簡單擴(kuò)散（simple diffusionsimple diffusion） 不消耗能量，不需載不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。競爭性抑制的影響。 對象：脂溶性的非極對象：脂溶性的非極性分子性分子(CO(CO2 2和和O O2 2等等) )。又稱為脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)外源化學(xué)物通又稱為脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)外源化學(xué)物通過生物膜的方式。過生物膜的方式。9 膜兩側(cè)存在膜兩側(cè)存在濃度梯度濃度梯度； 外源化學(xué)物有外源化學(xué)物有

6、脂溶性脂溶性； 外源化學(xué)物是外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)非解離狀態(tài)。簡單擴(kuò)散方式的條件簡單擴(kuò)散方式的條件102. 2. 濾過濾過(filtration)(filtration) 外源性化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程。外源性化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程。順濃度差順濃度差腎小球和毛細(xì)血管的膜孔可以允許分子量腎小球和毛細(xì)血管的膜孔可以允許分子量 325325，常常是葡萄糖醛酸或，常常是葡萄糖醛酸或谷胱甘肽結(jié)合物），可從膽汁中排出。谷胱甘肽結(jié)合物），可從膽汁中排出。27（三）經(jīng)肺排泄（三）經(jīng)肺排泄主要針對于體溫下氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮發(fā)主要針對于體溫下氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮發(fā)性液體；性液體；經(jīng)簡單擴(kuò)散

7、的方式從肺排出，排除速度與吸經(jīng)簡單擴(kuò)散的方式從肺排出，排除速度與吸收速度成反比。收速度成反比。 如乙烯的血如乙烯的血- -氣分布系數(shù)很低，排出很氣分布系數(shù)很低，排出很快，而氟烷卻排泄很緩慢?？欤閰s排泄很緩慢。 （四）經(jīng)其他途徑排泄（四）經(jīng)其他途徑排泄 腦脊液腦脊液 乳汁乳汁 簡單擴(kuò)散方式簡單擴(kuò)散方式 脂溶性強(qiáng)的脂溶性強(qiáng)的DDTDDT，PCBsPCBs等等 鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出 汗液和唾液汗液和唾液 毛發(fā)和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監(jiān)測毛發(fā)和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監(jiān)測指標(biāo)）指標(biāo)）2829毒物動力學(xué)毒物動力學(xué)用數(shù)學(xué)模型和速率論的理論來解釋外

8、源化學(xué)物數(shù)用數(shù)學(xué)模型和速率論的理論來解釋外源化學(xué)物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。 時(shí)時(shí)-量關(guān)系為核心，求出動力學(xué)參數(shù)及與效應(yīng)的關(guān)系。量關(guān)系為核心，求出動力學(xué)參數(shù)及與效應(yīng)的關(guān)系。 30（一）經(jīng)典毒物動力學(xué)的基本概念（一）經(jīng)典毒物動力學(xué)的基本概念 毒物在體內(nèi)的量一般以血漿濃度來代表。毒物在體內(nèi)的量一般以血漿濃度來代表。1.1. 速率類型速率類型 一級速率過程（一級速率過程（First order rate First order rate processprocess）：）：毒物的生物半減期恒定，單位時(shí)間毒物的生物半減期恒定，單位時(shí)間內(nèi)毒物消除量

9、與體存量成正比。內(nèi)毒物消除量與體存量成正比。（恒比消除）（恒比消除） 特點(diǎn)：特點(diǎn)：消除量與體內(nèi)毒物量成正比；消除量與體內(nèi)毒物量成正比；半對數(shù)時(shí)半對數(shù)時(shí)- -量曲線為一直線；量曲線為一直線；T T1/21/2恒定，與染毒劑量無關(guān)；恒定，與染毒劑量無關(guān)；多數(shù)毒物在體內(nèi)的過程。多數(shù)毒物在體內(nèi)的過程。31經(jīng)典毒物動力學(xué)經(jīng)典毒物動力學(xué)基本概念基本概念速率類型速率類型零級零級 一級一級 零級零級 對數(shù)濃度對數(shù)濃度 一級一級濃度濃度 32零級速率過程（零級速率過程（Zero order rate processZero order rate process） 化學(xué)毒物的數(shù)量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)化學(xué)毒

10、物的數(shù)量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)生的過程。生的過程。 單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，與體存量無關(guān)單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，與體存量無關(guān)（恒量消除）。（恒量消除）。 其算術(shù)時(shí)其算術(shù)時(shí)- -量關(guān)系為一直線，而對數(shù)時(shí)量關(guān)系為一直線，而對數(shù)時(shí)- -量關(guān)系為量關(guān)系為一曲線。一曲線。 部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程符合零級速率。程符合零級速率。2. 2. 房室模型房室模型毒物毒物吸收吸收消除消除一房室模型（一房室模型（One-One-compartment modelcompartment model）：毒物入血后能迅速而毒物入血后能迅速而均勻地

11、分布于全身并均勻地分布于全身并呈現(xiàn)一致的消除過程。呈現(xiàn)一致的消除過程。凡是轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似的組織、器官和體液，均可視為凡是轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似的組織、器官和體液，均可視為同一房室。這樣可將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)彼此相連的房室系同一房室。這樣可將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)彼此相連的房室系統(tǒng)。統(tǒng)。房室模型分為兩種，房室模型分為兩種，一房室模型一房室模型與與多房室模型多房室模型。毒物毒物中央室中央室周邊室周邊室吸收吸收消除消除34多房室模型（多房室模型（Multi-Multi-compartment model)compartment model)：毒物入血后在體內(nèi)不毒物入血后在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)

12、和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平速率不同，在達(dá)到平衡前需要有一個(gè)分布衡前需要有一個(gè)分布的過程。的過程。 一個(gè)中央室，多個(gè)一個(gè)中央室，多個(gè) 周邊室。周邊室。35房室模型：房室模型： 開放式，開放式，大多數(shù)化學(xué)物符合的模型大多數(shù)化學(xué)物符合的模型； 封閉式，封閉式，毒物僅在各個(gè)房室間轉(zhuǎn)運(yùn)，不從機(jī)體排泄或毒物僅在各個(gè)房室間轉(zhuǎn)運(yùn)，不從機(jī)體排泄或者代謝轉(zhuǎn)化。者代謝轉(zhuǎn)化。36( (二）房室模型和時(shí)二）房室模型和時(shí)- -量曲線量曲線 1. 1. 一房室模型的時(shí)一房室模型的時(shí)- -量曲線量曲線毒物毒物吸收吸收消除消除kt0teCC 一房室模型的指數(shù)方程式一房室模型的指數(shù)方程式：372. 2. 二房室模型及時(shí)二房室模型及

13、時(shí)- -量曲線量曲線 二房室模型的半對數(shù)時(shí)二房室模型的半對數(shù)時(shí)-量曲線量曲線為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。 前段曲線下降迅速，反映化學(xué)前段曲線下降迅速，反映化學(xué)物從中央室向周邊室的分布過物從中央室向周邊室的分布過程，成為分布相或者快相，速程，成為分布相或者快相，速率常數(shù)為，率常數(shù)為，alpha; 后段曲線下降較緩，反映化學(xué)后段曲線下降較緩，反映化學(xué)物的消除過程，稱為消除相或物的消除過程，稱為消除相或慢相，速率常數(shù)為慢相，速率常數(shù)為 beta。 中央室：中央室：C1 = Ae-t + Be-t 周邊室：周邊室：C2 = (e-t - e-t)B，消除相曲線外推至縱軸的截距，消除相曲線外

14、推至縱軸的截距；得到消除項(xiàng)理論曲線。；得到消除項(xiàng)理論曲線。A，分布相曲線的實(shí)測值，分布相曲線的實(shí)測值消除相消除相理論曲線上對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的計(jì)算理論曲線上對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的計(jì)算值，得到的差值，連接起來，得值，得到的差值，連接起來，得到消除項(xiàng)理論曲線，與縱軸的交到消除項(xiàng)理論曲線，與縱軸的交叉點(diǎn)為叉點(diǎn)為A。39（三）基本參數(shù)（三）基本參數(shù)1.1.表觀分布容積（表觀分布容積（Apparent volume of Apparent volume of distribution, Vd)distribution, Vd)，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)的分是指外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布容積的重要參數(shù)。布容積的重要參數(shù)。 只有

15、在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等，因此稱為其真正占有的生理容積相等，因此稱為“表觀表觀”。經(jīng)靜脈染毒，一室模型的經(jīng)靜脈染毒，一室模型的Vd = = X0/C0 ( (單位：單位：L/kg) Vd越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣。越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣。 Vd過大時(shí)過大時(shí),提示毒物在體內(nèi)的大量蓄積。提示毒物在體內(nèi)的大量蓄積。40消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（elimination rate constant,elimination rate constant,）單位時(shí)間內(nèi)外源性化學(xué)物從體內(nèi)消除的量占體單位時(shí)間內(nèi)外源性化學(xué)

16、物從體內(nèi)消除的量占體存量的比例。存量的比例。 例如，某毒物的例如，某毒物的Ke值為值為0.1/h，表示該毒物，表示該毒物每小時(shí)約有體存總量的每小時(shí)約有體存總量的10%被消除。被消除。41曲線下面積（曲線下面積（area under curve,area under curve,） 化學(xué)毒物從血漿中開始出現(xiàn)到完全消失這段時(shí)間內(nèi)，時(shí)化學(xué)毒物從血漿中開始出現(xiàn)到完全消失這段時(shí)間內(nèi)，時(shí)- -量曲線下所覆蓋的總面積。量曲線下所覆蓋的總面積。表示以某一途徑染毒后在一定時(shí)間表示以某一途徑染毒后在一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的內(nèi)吸收入血的毒物相對量毒物相對量. . 越大，外源性化學(xué)物從機(jī)體消除越慢。越大，外源性化學(xué)物從機(jī)

17、體消除越慢。 一房室模型：一房室模型：AUC=CAUC=C0 0/Ke; /Ke; 二房室模型：二房室模型：AUC=A/alpha+B/betaAUC=A/alpha+B/betahrshrs AUCAUC 曲線下面積曲線下面積 （一房室模型）（一房室模型） 反映毒物體內(nèi)總量反映毒物體內(nèi)總量Area under curve 單位，單位，mg/(L.h)mg/(L.h)42.半減期（半減期（t 1/2）指外源性化學(xué)物血漿濃度下降一半所需時(shí)間。指外源性化學(xué)物血漿濃度下降一半所需時(shí)間。一房室模型半減期一房室模型半減期0.693/Ke 二房室模型二房室模型 分布相半減期分布相半減期= 0.693/al

18、pha 消除性半減期消除性半減期= 0.693/beta5. 清除率（清除率（clearance, Cl） 指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體所有途徑能夠消除的外源化指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體所有途徑能夠消除的外源化學(xué)物占有的血漿容積值。學(xué)物占有的血漿容積值。6. 生物利用度（生物利用度（bioavailability, F)：指毒物吸收率：指毒物吸收率 F = AUC(非靜脈注射）非靜脈注射）/AUC (靜脈注射靜脈注射) 43二、二、 生理毒物動力學(xué)模型生理毒物動力學(xué)模型優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：多種器官和組織的獨(dú)特時(shí)間多種器官和組織的獨(dú)特時(shí)間- -分布過程分布過程; ;包括生理參數(shù)改變時(shí)毒物的分布過程包括生理參數(shù)改變時(shí)毒物的分布過程; ;比較不同物種的體內(nèi)動力學(xué)過程比較不同物種的體內(nèi)動力學(xué)過程; ;使用于復(fù)雜的染毒方式。使用于復(fù)雜的染毒方式。（一）生理室的構(gòu)成（一）生理室的構(gòu)成室室，是體內(nèi)的一個(gè)具有相同化學(xué)毒物濃度的專一，是體內(nèi)的一個(gè)具有相同化學(xué)毒物濃度的專一部位，可以使某個(gè)器官的一個(gè)部位，可以使某個(gè)器官的一個(gè)特殊功能單位或解特殊功能單位或解剖位置剖位置、也可以是彼此分離的、也可以是彼此分離的完整的器官完整的器官、或者、或者是如脂肪、皮膚等是如脂肪、皮膚等廣泛分布的組織廣泛