1000138生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)-第二章口服藥物的吸收-1002分解

1、 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics第二章第二章 口服藥物的吸收口服藥物的吸收 內(nèi)容概要：內(nèi)容概要：n 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收n 影響藥物吸收的生理因素n 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素n 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響n 口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)第一節(jié)第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收 藥物的吸收: 藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。 膜轉(zhuǎn)運(yùn): 物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。 膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一 。一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)（一）生物膜的結(jié)構(gòu) 細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。 膜脂主要包

2、括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型1、經(jīng)典模型：Danielli與Davson （1935年） 脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶 2、生物膜液態(tài)鑲嵌模型：Singer和Nicolson (1972年） 流動(dòng)性、不對(duì)稱性、糖脂和糖蛋白 3、晶格鑲嵌模型：Wallach （1975年） 脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布，局部 解釋了穩(wěn)定性（二）生物膜的性質(zhì)（二）生物膜的性質(zhì)1 1、流動(dòng)性、流動(dòng)性 磷脂分子的脂肪酸鏈不飽和程度越大，脂質(zhì)的相變溫度 越低，流動(dòng)性越大2 2、結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性、結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性 外在性蛋白質(zhì)ATP酶，己糖激酶 內(nèi)在性蛋白質(zhì)細(xì)胞色素C，受體， 特異性載體3 3、半透性半透性1 1、細(xì)胞通道

3、轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn) 借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白載體作用，穿過(guò)細(xì)胞 脂溶性藥物及主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù) 藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要途徑。 2 2、細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn) 小分子水溶性藥物經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入 體循環(huán)（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制定義：定義：指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即 從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性 不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞 代謝抑制劑的影響 不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) F

4、icks：J = DAC/L = PACKC D擴(kuò)散系數(shù)，A膜表面積，C膜兩側(cè)藥物濃度差 L膜厚度，P=D/L 滲透系數(shù)，J藥物透過(guò)生物膜速度口服不同劑量苯酰吡酸鈉片劑后的平均血漿濃度口服不同劑量苯酰吡酸鈉片劑后的平均血漿濃度 1 1、單純擴(kuò)散、單純擴(kuò)散 微孔0.4-0.8nm （空腸0.85nm，回腸0.3-0.38nm） 影響因素：藥物（水溶性）分子大小，離子電荷 2 2、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)定義：定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過(guò) 生物膜1. 1. 促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散） 葡萄糖、氨基酸、甲氨蝶呤 服從濃度梯度擴(kuò)散原理，不消耗能量，需要載體 結(jié)構(gòu)特異性，飽和現(xiàn)象

5、，競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象， 較單純擴(kuò)散速度快（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)K+，Na+，葡萄糖，氨基酸，維生素等特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)； 消耗機(jī)體能量； 藥物吸收速度與載體量有關(guān)，出現(xiàn)飽和現(xiàn)象 轉(zhuǎn)運(yùn)速度服從米氏方程； 競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象； 受代謝抑制劑的影響； 藥物結(jié)構(gòu)特異性； 部位特異性。* P-糖蛋白-藥物溢出泵2 2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：定義：通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi) 或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。胞飲作用：攝取的藥物為溶解物或液體 吞噬作用：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物入胞作用 出胞作用轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式轉(zhuǎn)運(yùn)形式轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體 機(jī)體能量機(jī)體能

6、量 膜變形膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用吞噬作用無(wú)無(wú)有有無(wú)無(wú)不需要不需要不需要需要需要需要無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有有三胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能三胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（一）胃（一）胃 -胃液（2L/d）：胃蛋白酶，鹽酸（pH1-3） 作用：崩解、分散、溶解食物 （內(nèi)表面積小，胃內(nèi)滯留時(shí)間短） （二）小腸（二）小腸 - - 十二指腸，空腸，回腸 全長(zhǎng)2-3m，黏膜面積達(dá)200m2，pH5-7，藥物主要吸收部位 吸收途徑：毛細(xì)血管（主要）-血流比淋巴液快500-1000倍 乳糜淋巴管通透性大 （三）大腸（三）大腸 盲腸，結(jié)腸，直腸 作用：吸收水分和電解質(zhì)，貯存和排出糞便 結(jié)腸

7、定位給藥，直腸給藥部位部位 pH 長(zhǎng)度（長(zhǎng)度（cmcm） 表面積表面積 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間胃 14 小 0.53h十二指腸 46 2030 較大 6s空腸 6 7 150250 很大 1.57h回腸 6.57.5 200350 很大 盲腸/右結(jié)腸 5.57.5 90150 較小 1480h 左結(jié)腸/直腸 6.17.5 第二節(jié)第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素影響藥物吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液的成分與性質(zhì)（二）胃排空和胃空速率（三）腸內(nèi)運(yùn)行（四）食物的影響（五）胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素（一）胃腸液的成分和性質(zhì)（一）胃腸液的成分和性質(zhì) 1 1pHpH 1 1）胃液

8、）胃液 1.52.5L，pH1.04.0 影響胃液pH的因素： 食物：空腹0.91.5，食后3.05.0 疾?。簼僷H降低 無(wú)酸或低酸癥pH升高 藥物：組胺，乙酰膽堿，毛果蕓香堿， 阿托品，阿司匹林，氫氧化鋁 一、消化系統(tǒng)因素一、消化系統(tǒng)因素 2 2）小腸）小腸 pH 47.5 胰液：200800ml/d，含高濃度碳酸氫根， pH7.6-8.2 小腸液：13L，pH7.6 十二指腸 46， 空腸 67, 回腸 6.57.5 3 3）大腸）大腸 pH5.57.5 pH pH影響藥物的吸收（單純擴(kuò)散）及活性影響藥物的吸收（單純擴(kuò)散）及活性2 2膽鹽，酶等物質(zhì)影響藥物吸收和活性膽鹽，酶等物質(zhì)影響藥

9、物吸收和活性 膽鹽：表面活性，增加難溶性藥物的吸收速度和程度 形成難溶性鹽降低吸收 新霉素 酶： 胰酶，分解多肽和蛋白質(zhì)，N-乙?；幬锩擋；?酯酶，青霉素酯水解 粘蛋白：與抗膽堿藥，季銨鹽結(jié)合3. 3. 胃腸道粘膜表面胃腸道粘膜表面 粘性多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物 不流動(dòng)水層（二）胃排空（二）胃排空胃排空：胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門(mén)部排至小腸上部胃排空速度：胃排空速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量 影響藥物吸收和作用時(shí)間：影響藥物吸收和作用時(shí)間： 胃中吸收的藥物 小腸部位以被動(dòng)擴(kuò)散吸收的藥物 小腸部位以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物 影響胃排空的因素：影響胃排空的因素： 胃內(nèi)容物體積：內(nèi)容物促進(jìn)胃排空 胃內(nèi)容物粘度、

10、滲透壓 食物理化性質(zhì)：稀、軟食物容易排空 食物組成：糖、蛋白質(zhì)、脂肪 藥物 其它：體位，情緒（三）腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)（三）腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)小腸：小腸：分節(jié)運(yùn)動(dòng)，蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，黏膜與絨毛運(yùn)動(dòng) 作用：作用：促進(jìn)藥物崩解，混合，溶解， 與黏膜表面接觸，吸收 影響因素：影響因素：腸的部位 藥物 生理因素 病理因素 （四）食物的影響（四）食物的影響 影響胃腸道運(yùn)動(dòng) 調(diào)節(jié)膽汁分泌 與藥物發(fā)生相互作用（五）胃腸道代謝作用的影響（五）胃腸道代謝作用的影響 酶的作用改變藥物吸收速度和吸收量 口服灰黃霉素口服灰黃霉素1g1g后不同食物對(duì)血漿濃度的影響后不同食物對(duì)血漿濃度的影響 （一）胃腸道血流速度和血流量（一）胃腸道血流速度和血流量

11、1 1、血流速度、血流速度 藥物的透膜作用 血流速度 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收屬于血流速度限速 2 2、血流量、血流量 胃吸收的藥物影響明顯胃吸收的藥物影響明顯 二、循環(huán)系統(tǒng)因素二、循環(huán)系統(tǒng)因素藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活肝首過(guò)效應(yīng)：肝首過(guò)效應(yīng)： n在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活n肝首過(guò)效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會(huì)受到明顯的影響。( (二）首過(guò)代謝（首過(guò)效應(yīng)）二）首過(guò)代謝（首過(guò)效應(yīng)） 1、淋巴液流速比血液慢，血流的1/500 1/1000 2、淋巴管沒(méi)有基膜，有利于大分子藥物的吸收 3、避免藥物的肝首過(guò)效應(yīng) 4、淋巴靶向

12、藥物 （三）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)（三）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、疾病因素三、疾病因素胃液pH改變腸道運(yùn)行速度的改變胃排空速度第三節(jié)第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素 一脂溶性和解離度一脂溶性和解離度消化道上皮細(xì)胞膜是藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收的屏障消化道上皮細(xì)胞膜是藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收的屏障 解離狀態(tài)解離狀態(tài) 吸收吸收 油油/ /水分配系數(shù)水分配系數(shù) pH-pH-分配假說(shuō)分配假說(shuō)（一）（一）pHpH Henderson-Hasselbalch方程： 酸性藥物：pKa-pH = lg（Cu / Ci） 堿性藥物：pKa-pH = lg（Ci / Cu）1 1胃（胃（pH1.0-3.0pH1.0-3.0

13、） （1） 弱酸性藥物不解離，吸收好 （2） 強(qiáng)酸性藥物（pKa1）吸收差 （3） 堿性藥物，不吸收2 2小腸（小腸（pH 5-7pH 5-7） 弱酸性藥物pKa3.0 吸收好 弱堿性藥物pKa7.8（二）油（二）油- -水分配系數(shù)水分配系數(shù)1 1、脂溶性、脂溶性 胃腸上皮細(xì)胞為類脂膜，是藥物吸收的通道， 也是一層屏障。 評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù) （Ko/w,P）。 針對(duì)單純擴(kuò)散的藥物2 2、分子量、分子量二溶出速度二溶出速度n難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物，溶出過(guò)程是吸收的限速過(guò)程n溶出速率：一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。dC/dt = DS/h（Cs-C）= k S

14、（Cs-C）= kSCsD溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S固體藥物表面積，h擴(kuò)散層厚度，Cs藥物溶解度，C溶液中藥物濃度，k= D/h溶出速度常數(shù)n影響溶出速度的因素： 1.粒徑大小 2.溶解度 3.粘度和溫度（一）（一） Noyes-WhitneyNoyes-Whitney擴(kuò)散溶解理論擴(kuò)散溶解理論 1）與pH有關(guān) 在胃中弱堿性藥物的溶出速率最大。 2）制成鹽 弱酸性藥物 堿金屬鹽 弱堿性藥物 強(qiáng)酸鹽 3）固體分散體1 1、溶解度溶解度（二）（二） 影響溶出的藥物理化性質(zhì)影響溶出的藥物理化性質(zhì)S（表面積） = 6/dW/Dd藥物粉末顆粒的平均直徑，D藥物密度，W藥物重量 粒子直徑減小，表面積增大，溶出速

15、度增大，吸收速度增加，吸收量上升 臨界粒徑：一組不同粒徑藥物顆粒的藥時(shí)曲線與服用水溶液所得的藥時(shí)曲線相比，曲線相似的一組中最大的粒徑。大于臨界粒徑藥物顆粒會(huì)顯著影響血藥濃度。（二）（二） 粒子大小粒子大小（三）多晶型（三）多晶型 結(jié)晶型：穩(wěn)定型，亞穩(wěn)定型 無(wú)定型 晶型轉(zhuǎn)變：加熱，粉碎，表面活性劑等結(jié)晶型結(jié)晶型吸收速率吸收速率mg/h/cmmg/h/cm2 2無(wú)水物無(wú)水物1.841.841010-3-3一乙醇化物一乙醇化物8.708.701010-3-3半丙酮化物半丙酮化物2.202.201010-3-3（四）溶劑化物：（四）溶劑化物：藥物帶有溶媒構(gòu)成結(jié)晶 溶解速度：水合物無(wú)水物有機(jī)溶媒化物 1

16、. pH1. pH：青霉素：青霉素 2. 2. 酶酶 防止方法：防止方法： 藥物衍生物和前體藥物（氨芐青霉素，紅霉素丙酸酯）藥物衍生物和前體藥物（氨芐青霉素，紅霉素丙酸酯） 加入抑制劑加入抑制劑三藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性三藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性第四節(jié)第四節(jié) 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型因素對(duì)藥物吸收的影響 一固體制劑的崩解與溶出一固體制劑的崩解與溶出（一）崩解試驗(yàn)（一）崩解試驗(yàn) 崩解：固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過(guò)程。 儀器：升降式崩解儀 普通片：15min全部崩解 薄膜衣：30min 糖衣片：1h 腸衣片：2h（鹽酸溶液）不得裂縫、崩解、軟化 1h全部崩解（pH6.8磷酸緩沖溶液

17、） 膠囊劑：30min全部崩解 軟膠囊劑：1h溶出度：溶出度：固體制劑中藥物在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的 速度和程度。 1 1溶出度的測(cè)定溶出度的測(cè)定 測(cè)定方法：測(cè)定方法：轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法( (第一法第一法) )，槳法，槳法( (第二法第二法),), 小杯法（第三法）小杯法（第三法） 容器：容器：圓底燒杯，圓底燒杯，1000ml1000ml，250ml250ml 轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速：50-200r/min50-200r/min（第一法，第二法）（第一法，第二法）25-100 r/min25-100 r/min（第三法）（第三法） 釋放介質(zhì)：釋放介質(zhì)：人工胃液（人工胃液（0.1mol/L0.1mol/L鹽酸溶液）鹽

18、酸溶液） 人工腸液（人工腸液（pH6.8pH6.8的磷酸緩沖溶液）的磷酸緩沖溶液） 蒸餾水，表面活性劑，有機(jī)溶劑蒸餾水，表面活性劑，有機(jī)溶劑 900ml900ml 100-250ml 100-250ml 溫度：溫度：37370.50.5（二）溶出試驗(yàn)（二）溶出試驗(yàn)2 2溶出度參數(shù)：溶出度參數(shù)： 目的：目的： 由體外實(shí)驗(yàn)歸結(jié)出若干參數(shù)，描述藥物在體外溶出或由體外實(shí)驗(yàn)歸結(jié)出若干參數(shù)，描述藥物在體外溶出或 釋放的規(guī)律釋放的規(guī)律 以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料、處方、工藝以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料、處方、工藝 過(guò)程、劑型對(duì)制劑質(zhì)量的影響的關(guān)系過(guò)程、劑型對(duì)制劑質(zhì)量的影響的關(guān)系 尋找能與體內(nèi)參

19、數(shù)相關(guān)的體外參數(shù)，作為規(guī)定制劑質(zhì)尋找能與體內(nèi)參數(shù)相關(guān)的體外參數(shù)，作為規(guī)定制劑質(zhì) 量的控制標(biāo)準(zhǔn)量的控制標(biāo)準(zhǔn) （1 1）單指數(shù)模型）單指數(shù)模型 （2 2）HiguchiHiguchi方程方程 （3 3）Ritger-PeppasRitger-Peppas模型模型 （4 4）溶出曲線比較）溶出曲線比較 （1 1）單指數(shù)模型：）單指數(shù)模型： y = yy = y（1-e1-e-kt-kt） lglg（y y- y- y）= lg= lg y y-kt/2.303 -kt/2.303 y y為為t t時(shí)間累積溶出百分率時(shí)間累積溶出百分率 y y為藥物溶出最大量，接近為藥物溶出最大量，接近100100 半

20、對(duì)數(shù)紙半對(duì)數(shù)紙 lglg（y y- y- y）-t-t作圖得到一直線，從斜率作圖得到一直線，從斜率( (k/2.303)k/2.303)求求k k （2 2）HiguchiHiguchi方程方程 均一性骨架型固體制劑均一性骨架型固體制劑 Q=DQ=D（2A-Cs2A-Cs）CsCstt1/21/2 D D藥物在滲透液中的擴(kuò)散系數(shù)，藥物在滲透液中的擴(kuò)散系數(shù)，A A單位體積骨架中單位體積骨架中 的藥物含量，的藥物含量， CsCs藥物在骨架制劑中的溶解度藥物在骨架制劑中的溶解度 非均一性骨架型固體制劑非均一性骨架型固體制劑 Q=D/Q=D/（2A-Cs2A-Cs）CsCstt1/21/2 為毛細(xì)管系

21、統(tǒng)的曲折性因素為毛細(xì)管系統(tǒng)的曲折性因素33，為骨架孔隙率為骨架孔隙率 公式簡(jiǎn)化公式簡(jiǎn)化 Q=KQ=KH Ht t1/21/2 Q- tQ- t1/21/2作圖，求作圖，求K KH H(Higuchi(Higuchi系數(shù)）系數(shù)）（3 3）Ritger-PeppasRitger-Peppas模型模型 M Mt t/M/M=kt=ktn nn n為釋放參數(shù)為釋放參數(shù), ,表示釋放機(jī)制表示釋放機(jī)制, ,與制劑骨架的形狀有關(guān)與制劑骨架的形狀有關(guān)圓柱形制劑，圓柱形制劑，0.45 n0.890.45 n0.89時(shí)，藥物釋放機(jī)制為混合型即非時(shí)，藥物釋放機(jī)制為混合型即非FickFick擴(kuò)散機(jī)制（藥物擴(kuò)散和骨架溶

22、蝕協(xié)同作用擴(kuò)散機(jī)制（藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用) )n0.45n0.89n0.89，骨架溶蝕機(jī)制，骨架溶蝕機(jī)制（4 4）溶出曲線比較）溶出曲線比較 變異因子變異因子f f1 1和相似因子和相似因子f f2 2100)(11log501005 . 021111021111TRWnfRTRfnttnttntt， ，為為t t時(shí)間參比制劑和試驗(yàn)制劑平均累積溶出百分率時(shí)間參比制劑和試驗(yàn)制劑平均累積溶出百分率當(dāng)當(dāng)f f1 1在在0-150-15，f f2 2在在50-10050-100， ， 任何時(shí)間點(diǎn)溶出度的任何時(shí)間點(diǎn)溶出度的平均誤差不超過(guò)平均誤差不超過(guò)15%15%，表明兩制劑的溶出度相似或相同。，表

23、明兩制劑的溶出度相似或相同。1TtRtR1T3. 3. 固體藥物制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)的制訂固體藥物制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)的制訂n體外溶出特征的評(píng)價(jià)意義在于預(yù)測(cè)該制劑在消化道的溶解特性n理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。n中國(guó)藥典2005版二部附錄中規(guī)定，普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到70%以上。n緩控釋制劑通常可按以下規(guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測(cè)定至少需三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第一個(gè)取樣時(shí)間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%50%；第二個(gè)取樣時(shí)間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%75%；第三個(gè)取樣時(shí)間在二分之一至一個(gè)給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。 二劑型對(duì)藥物吸收的影響劑型劑型 藥物釋放速度藥物釋放

24、速度 吸收速度吸收速度 生物利用度（副作用，用藥目的）生物利用度（副作用，用藥目的） 生物利用度高低的順序：生物利用度高低的順序： 溶液劑溶液劑 混懸劑混懸劑 顆粒劑顆粒劑 膠囊劑膠囊劑 片劑片劑 包衣片包衣片（一）液體制劑（一）液體制劑 1 1溶液劑溶液劑 吸收快而完全，生物利用度高吸收快而完全，生物利用度高 影響溶液中藥物吸收的因素：影響溶液中藥物吸收的因素： 溶液的黏度：藥物擴(kuò)散速度，滯留時(shí)間溶液的黏度：藥物擴(kuò)散速度，滯留時(shí)間 滲透壓滲透壓 絡(luò)合物的形成：高分子絡(luò)合物的形成：高分子 膠團(tuán)內(nèi)容物的增溶作用膠團(tuán)內(nèi)容物的增溶作用 非水溶劑：油非水溶劑：油2 2乳劑乳劑 影響吸收的主要因素：藥物

25、從油相向水相的分配影響吸收的主要因素：藥物從油相向水相的分配 3 3混懸劑混懸劑 水性混懸劑：藥物的溶出速度，油水性混懸劑：藥物的溶出速度，油/ /水分配系數(shù)，水分配系數(shù)， 胃腸道中的分散性胃腸道中的分散性 溶出速度：藥物溶解度、顆粒大小、晶型、附加劑、溶出速度：藥物溶解度、顆粒大小、晶型、附加劑、 分散溶媒種類、黏度、各組分間相互作用分散溶媒種類、黏度、各組分間相互作用（二）固體制劑（二）固體制劑 1 1散劑：散劑：不經(jīng)崩解和分散過(guò)程不經(jīng)崩解和分散過(guò)程 2 2膠囊劑：膠囊劑：藥物顆粒未受到?jīng)_壓或熔化藥物顆粒未受到?jīng)_壓或熔化 影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、影響因素：藥物顆粒大小、晶型、

26、附加劑、 各組分間的相互作用各組分間的相互作用 膠囊殼：膠囊殼：10-20min10-20min延緩，但相對(duì)濕度延緩，但相對(duì)濕度80%80%條件下，釋放延緩條件下，釋放延緩 3 3片劑片劑 劑型因素：藥物理化性質(zhì)，輔料，工藝過(guò)程（壓力，包衣）劑型因素：藥物理化性質(zhì)，輔料，工藝過(guò)程（壓力，包衣）三制劑處方對(duì)藥物吸收的影響三制劑處方對(duì)藥物吸收的影響 （一）輔料的影響（一）輔料的影響 1. 1. 粘合劑粘合劑 粘度增大，胃排空速度減慢粘度增大，胃排空速度減慢 溶出速度減慢溶出速度減慢 2. 2.稀釋劑：對(duì)藥物的吸附和分散稀釋劑：對(duì)藥物的吸附和分散 3. 3.崩解劑：種類崩解劑：種類, ,用量用量 4

27、 4潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂疏水性，滑石粉親水性潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂疏水性，滑石粉親水性 5 5增粘劑增粘劑 6 6表面活性劑表面活性劑（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用 1 1胃腸道胃腸道pHpH與胃排空與胃排空：pHpH影響藥物吸收影響藥物吸收 2 2絡(luò)合作用絡(luò)合作用 藥物藥物+ +絡(luò)合劑絡(luò)合劑 藥物絡(luò)合物藥物絡(luò)合物 Ks= Ks=藥物絡(luò)合物藥物絡(luò)合物/藥物藥物絡(luò)合劑絡(luò)合劑 絡(luò)合劑：樹(shù)膠，纖維素衍生物，大分子量的多元醇類絡(luò)合劑：樹(shù)膠，纖維素衍生物，大分子量的多元醇類 及非離子表面活性劑等及非離子表面活性劑等 影響在于影響在于KsKs大小和藥物的溶出吸收性大小和藥物

28、的溶出吸收性 3吸附作用 物理吸附：從溶液中將藥物分子除去并轉(zhuǎn)移到活性固體表面， 可逆 化學(xué)吸附：吸附不可逆 吸附物的解離速度影響藥物吸收 4固體分散作用 5包合作用四制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響四制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響（一）混合與制粒（一）混合與制粒 1 1混合：粉粒性狀，混合方式，混合時(shí)間，操作條件混合：粉粒性狀，混合方式，混合時(shí)間，操作條件 2 2顆粒：粘合劑用量、顆粒大小、顆粒密度顆粒：粘合劑用量、顆粒大小、顆粒密度 （二）壓片與包衣（二）壓片與包衣 1 1壓力：壓力： 2 2包衣：包衣材料，厚度，增塑劑，著色劑包衣：包衣材料，厚度，增塑劑，著色劑第五節(jié)第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑

29、設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) （BCS）（一）分類（一）分類 1.1.分類依據(jù)分類依據(jù) 依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大 類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi) 體外的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類型 溶解度 滲透性 體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè) 高 高 如果藥物胃排空速度比溶出速度快， 存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無(wú) 低 高 如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度 相似，具有相關(guān)性； 但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè) 高 低 透膜是吸收的限速過(guò)程， 溶出速率沒(méi)有體內(nèi)外相關(guān)性 低 低 溶出和透膜都限制藥物吸收， 不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性劑量值劑量值 在BCS中

30、，劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量（以mg計(jì)）。溶解性溶解性 高溶解性的藥物是指在37下，pH 在1-7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:S ratio）小于250ml的藥物。在pH1-7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250 ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。滲透性滲透性 高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90以上的藥物被吸收藥物（指相對(duì)于給藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個(gè)人體系統(tǒng)的生物利用度）。2 2分類標(biāo)準(zhǔn)的定義分類標(biāo)準(zhǔn)的定義（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系n生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參

31、數(shù)來(lái)描述藥物吸收特征。 -吸收數(shù)（absorption number, An） -劑量數(shù)（dose number, Do） -溶出數(shù)（dissolution number, Dn） 對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導(dǎo)意義。1 1、吸收指數(shù)、吸收指數(shù) ( (A An)n) n吸收參數(shù)是預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān)，用下式表示： An Peff Tsi / R = Tsi / Tabs 式中Peff：有效滲透率，R：腸道半徑，Tsi：藥物在腸道中的滯

32、留時(shí)間，Tabs為腸道內(nèi)藥物的吸收時(shí)間。 如果藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則藥物的吸收分?jǐn)?shù)(F)與吸收參數(shù)(An)呈以下指數(shù)關(guān)系： F = 1 - e - 2An 當(dāng)某藥物An =1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%； 當(dāng)An 1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F 1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F90%，提示該藥物的滲透性高， 才 有可能使藥物接近完全吸收。2 2、劑量指數(shù)、劑量指數(shù) (Do)(Do)n- -劑量指數(shù)是評(píng)價(jià)水溶性藥物的口服吸收的參數(shù)，可用下式計(jì)算： D0 = (M/V0)/Cs 由上式可知，劑量指數(shù)等于一定劑量的藥物在250ml體液中形成的濃度與該藥物溶

33、解度的比值。藥物的Cs越大，Do值越小。 如果某一藥物極易溶解且劑量又很小，則Do并不重要。通常情況下，服用相同劑量藥物，以同時(shí)飲用較多水時(shí)的吸收為佳。n如果吸收過(guò)程不受溶出的限制（混懸劑），F(xiàn)值可用下式計(jì)算： F = 2An / Do 上式表明，吸收分?jǐn)?shù)與An和Do相關(guān)：3 3、溶出指數(shù)、溶出指數(shù) (Dn(Dn) )n溶出參數(shù)與多種藥物特征參數(shù)有關(guān)，用下式表示： Dn(3D / r2)(Cs /)Tsi Tsi / Tdiss 式中D為擴(kuò)散系數(shù)，r為初始藥物粒子半徑，Cs為藥物的溶解度，為藥物的密度，Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間，Tdiss表示藥物的溶出時(shí)間。Dn等于藥物在胃腸道滯留時(shí)間與

34、溶出時(shí)間的比值。n溶出參數(shù)是評(píng)價(jià)難溶性藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素所影響，并與吸收分?jǐn)?shù)F密切相關(guān)。大多數(shù)難溶于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的An值，但由于受Dn和Do影響，吸收分?jǐn)?shù)F會(huì)有很大變化。 一些代表性藥物的有關(guān)計(jì)算參數(shù)藥物 劑量（mg） Csmin Vsol (ml) Do Dn吡羅西康20 0.0072.85711.40.15格列本脲20 0.800.78西米替丁800 6.000 5560.53129氯噻嗪500 0.786 6362.5417.0地高辛0.5 0.024 20.80.080.52灰黃霉素500 0.01533,3331330.32卡馬西平200 0.260

35、 7693.085.61Csmin：體內(nèi)pH值（17.5）和體溫環(huán)境中最小的生理溶解度Vsol：在最小生理溶解度條件下，完全溶解所給劑量的體液容積Do：劑量數(shù)，即Do=劑量/Vo/ Csmin；Vo表示胃的初始容積，以250ml計(jì)Dn：溶出數(shù)，r0=25um,D=510-6cm2/s,=1.2mg/cm3,Tsi=180min 分類系統(tǒng)與分類系統(tǒng)與DoDo、DnDn、AnAn值的關(guān)系值的關(guān)系n分類系統(tǒng)各類別與Do、Dn、An值對(duì)應(yīng)關(guān)系n高溶解度藥物 藥物溶出快制劑類別DoDnAn 低 高高 低 低 高高 低 高 低 高低 低 低 低 高低 低 二促進(jìn)藥物的吸收的方法二促進(jìn)藥物的吸收的方法（一）

36、提高藥物溶出速度（一）提高藥物溶出速度 1 1增加藥物的溶解度增加藥物的溶解度 （1 1） 制成鹽類制成鹽類 （2 2）無(wú)定型藥物）無(wú)定型藥物 （3 3） 加入表面活性劑：注意濃度加入表面活性劑：注意濃度 2 2增加藥物的表面積：增加藥物的表面積：難溶性藥物難溶性藥物（二）加入口服吸收促進(jìn)劑（二）加入口服吸收促進(jìn)劑 影響膜通透性主要生理因素：影響膜通透性主要生理因素： 粘膜粘液層，不流動(dòng)水層，細(xì)胞間的緊密連接處，生物膜粘膜粘液層，不流動(dòng)水層，細(xì)胞間的緊密連接處，生物膜 1 1改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制 （1 1） 改變粘液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性改變粘液的流變學(xué)

37、性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性 脫氧膽酸鈉，甘膽酸鈉，皂角苷螯合脫氧膽酸鈉，甘膽酸鈉，皂角苷螯合CaCa，MgMg （2 2）提高膜的流動(dòng)性：低熔點(diǎn)脂肪酸和短碳鏈脂肪酸鈉）提高膜的流動(dòng)性：低熔點(diǎn)脂肪酸和短碳鏈脂肪酸鈉 （3 3） 膜成分的溶解作用：膽酸鹽溶解磷脂膜成分的溶解作用：膽酸鹽溶解磷脂 （4 4） 與膜蛋白的相互作用：與膜蛋白的相互作用：2 2促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 （1 1）溶解拖動(dòng)能力的增加：葡萄糖，氨基酸）溶解拖動(dòng)能力的增加：葡萄糖，氨基酸（2 2）肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖，氨基酸）肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖，氨基酸（3 3）其它：）其它： 細(xì)胞外

38、細(xì)胞外CaCa的螯合作用，的螯合作用， 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞ATPATP的消耗的消耗 對(duì)磷脂酶對(duì)磷脂酶C C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié) NONO對(duì)緊密連接處的膨脹作用對(duì)緊密連接處的膨脹作用三釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計(jì)三釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計(jì)（一）速釋制劑（一）速釋制劑 相對(duì)于緩控釋制劑的普通制劑相對(duì)于緩控釋制劑的普通制劑 采用特殊的輔料和方法制備出的比普通制劑釋藥采用特殊的輔料和方法制備出的比普通制劑釋藥 速率要快的制劑速率要快的制劑 如口崩片，口溶片，分散片，泡騰片如口崩片，口溶片，分散片，泡騰片（二）緩、控釋制劑（二）緩、控釋制劑 考慮因素：考慮因素： 1 1藥物的油水分配系數(shù)藥物的油水分配系數(shù) 2 2藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性 3 3藥物體內(nèi)吸收特性藥物體內(nèi)吸收特性 4 4晝夜節(jié)律晝夜節(jié)律 5 5藥物的運(yùn)行狀態(tài)藥物的運(yùn)行狀態(tài)（三）定位釋藥制劑（三）定位釋藥制劑 口服定位給藥系統(tǒng)口服定位給藥系統(tǒng)口服遲釋制劑口服遲釋制劑 1 1口服胃滯留制劑口服胃滯留制劑 胃內(nèi)漂浮型，胃內(nèi)膨脹型，