META分析步驟

1、(1)明確簡潔地提出需要解決的問題。 (2)制定檢索策略，全面廣泛地收集隨機對照試驗。 (3)確定納入和排除標準，剔除不符合要求的文獻。 (4)資料選擇和提取。 (5)各試驗的質量評估和特征描述。 (6)統(tǒng)計學處理。 a異質性檢驗（齊性檢驗）。 b統(tǒng)計合并效應量（加權合并，計算效應尺度及95的置信區(qū)間）并進行統(tǒng)計推斷。 c圖示單個試驗的結果和合并后的結果。 d敏感性分析。 e通過“失安全數”的計算或采用“倒漏斗圖”了解潛在的發(fā)表偏倚。 (7)結果解釋、作出結論及評價。 (8)維護和更新資料。 提高國內隨機對照試驗Meta-分析的質量 何成奇，趙曉玲 （四川大學華西醫(yī)院康復中心，四川省成都市 6

2、10041） 摘要 高質量的隨機對照試驗（RCT）的Meta-分析結果與國際公認的大樣本RCT結果一起被各國列為最高等級的證據，可為臨床實踐和衛(wèi)生決策提供更真實的科學依據，引導臨床醫(yī)師在實踐中做出正確的決策。但質量差的Meta-分析反而可能導致錯誤的結論。國外Meta-分析方法的應用已趨于成熟和規(guī)范。然而目前國內由于應用時間不長，且缺乏統(tǒng)一規(guī)范的實施標準，文獻質量參差不齊，很多方面還存在著較為嚴重的缺陷。探討如何提高國內RCT Meta-分析的質量，盡快與國際接軌，以便為循證醫(yī)學、藥學提供更科學真實的證據。以進行RCT Meta-分析的步驟為線索，對國內Meta-分析存在的問題和解決的辦法進行

3、了綜述。具體內容包括：提出一個好問題（研究目的），全面收集相關的RCT，制定嚴格的納入/排除標準，正確提取數據資料，對符合納入標準的RCT進行質量評價，應用正確的統(tǒng)計方法，必須進行敏感性分析，根據結果做出正確、全面的結論。一篇理想的RCT Meta-分析應當納入當前所有的高質量的同質研究，無發(fā)表偏倚，使用正確的模型和統(tǒng)計學方法，并對結果做出全面的論述。也就是說只有盡量滿足進行Meta-分析每一步所需的條件，才能逐步提高Meta-分析的質量，使得其結論更加科學，可靠。 主題詞 隨機對照試驗；循證醫(yī)學；綜合分析 Improve the qualities of meta-analyses of r

4、andomized controlledtrials in ChinaHe Chengqi，Zhao Xiaoling Department of Rehabilitation，West China Hospital，SichuangUniversity，Chengdu 610041，Sichuan Province，ChinaABSTRACT: The meta-analytic results of the high qualitative randomized controlled trails（RCT） and the results of the large sampling RCT

5、 that is acknowledged in the world are recognized to be the most authoritative evidencesThose evidences can provide more reliable and scientific foundation for clinical practice and health policy-makingMoreover，the clinical doctors can use these evidences to make the best choice during their practic

6、eOn the contrary，meta-analysis with poor quality may result in error conclusionThe meta-analysis is becoming more and more mature abroadHowever，However，in our country there still are several serious defects of meta-analysisTo discuss how to improve the qualities of meta-analyses of randomized contro

7、lled trials in China in order to provide more reliable and scientific evidences for EBM and pharmacologyAccording to procedures of the meta-analysis of RCT，we review the problems and their resolutions of meta-analyses methods that are employed within China concluding：questioning（the purpose of the r

8、esearch），comprehensive collecting relative RCT，formulating strict standard which decides if the patients can be bring into or removed，correctly getting out the data，assessment of RCT，using correct statistic methods，analyzing sensitivity，making comprehensive and correct conclusionThe ideal meta-analy

9、sis of RCT must conclude all high qualitative RCT currently，no public bias，using correct model and statistic methods and comprehensive explanation of the conclusionIn a word，the more conditions that are satisfied in each step of the analysis，the higher quality results we get. Subject words: clinical

10、 trials；randomized controlled trials；Meta-analysis 0 引言 Meta-分析是Beecher于1965年最先提出，Glass在1976年首次命名的。它于20世紀8O年代末引入醫(yī)學領域，最初應用于臨床隨機對照試驗（RCT），現已擴大到非試驗性研究。Meta-分析應用特定的設計和統(tǒng)計學方法，對已有的多個獨立的研究資料進行合并分析，客觀、真實地反應已存在的研究結果，以獲得對所研究問題定量的綜合性結論。作為一種科學可靠、可行性強的文獻匯總分析方法1，它通過增大樣本星，減少各種偏倚和誤差，增強檢驗效能最終得出更可靠的結論。高質量的RCT Meta-分析結

11、果與國際公認的大樣本RCT結果一起被各國列為最高等級的證據2，可為臨床實踐和衛(wèi)生決策提供更真實的科學依據，引導臨床醫(yī)師在實踐中作出正確的決策。但它同時也是一把雙刃劍，因為質量差的Meta-分析可能導致錯誤的結論。 1 國內外現狀 國外Meta-分析方法的應用已趨于成熟和規(guī)范。如發(fā)達國家在審批臨床課題、新藥研究領域都要求有RCT的Meta-分析結果。國內有關RCT Meta-分析出現于2000年，目前已有數十篇，內容涉及多個學科。但有研究表明，以Sacks等提出的Meta-分析質量評價方法為基礎3，對國內2000年發(fā)表的RCT的Meta-分析的6個方面共23個項目進行了質量評價，滿分92分。結果

12、最高分7147，最低僅17391?？梢娪捎趹脮r間不長，且缺乏統(tǒng)一規(guī)范的實施標準，文獻質量參差不齊，很多方面存在較為嚴重的缺陷。如何提高國內RCT Meta-分析的質量，盡快與國際接軌，為循證醫(yī)學、藥學提供更科學真實的證據，是目前急需解決的問題。本文以進行RCT Meta-分析的步驟為線索，在分析國內現狀的同時，提出如何提高Meta-分析質量的建議。 2 存在問題及解決方法 2.1 提出一個好問題（研究目的） 這是保證質量最基本的一步。以療效研究為例，一個好問題包括何種患者、干預措施、判效指標和研究方案。問題的范圍取決于臨床意義，可行性，基礎理論是否支持等多種因素。范圍太窄，得出結論的推廣性差

13、，范圍太寬則針對性差，且耗時耗力，難以完成。 22 全面收集相關的RCT 只有根據研究目的盡可能全面收集所有相關的RCT，才能保證納入分析的文獻全面、客觀真實4，最終保證Meta-分析的質量。國內作者的檢索范圍多局限在Medline和CBM數據庫，而它們往往只包含不到2/ 3的相關試驗5，因此還要對相關的專業(yè)雜志、期刊、學術論文集、發(fā)表的論文以及綜述的參考文獻進行人工逐篇檢索，可以請國內外的臨床試驗數據庫提供幫助，得到那些已經注冊、正在進行但尚果的試驗資料。此時要特別警惕發(fā)表偏倚（publication bias）的問題。因為除語言限制等因素外，研究者本人、資助單位和出版單位都有不同發(fā)表陰性結

14、果的傾向，而這些未發(fā)表的數據會導致Meta-分析結果偏離真實情況。所以在分析前必須通過秩和相關檢驗、計算出安全系數（Nfs）或繪制漏斗圖（funnel plot）等方式對發(fā)表偏倚作出說明，對其可能造成的影響進行評估并在文中詳細說明為避免發(fā)表偏倚做出了哪些努力。若偏倚較大，需從原作者、藥廠等處進一步收集相關信息，尤其是相關的陰性結果；若不能將偏倚減小到一定程度，應考慮放棄Meta-分析4。 2.3 制定嚴格的納入/排除標準 不是所有檢索出的RCT都可被納入分析。Meta-分析作者有時會根據自己想要得到的結果和已有的知識，有目的地選擇或放棄某些RCT，造成選擇性偏倚（selection bias）

15、1。因此應根據研究目的制定嚴格的納入/排除標準，并以此篩選檢索出的文獻，從而避免選擇性偏倚并在一定程度上控制研究問的異質性。納入/排除的標準包括患者情況（性別、年齡、診斷標準、病情嚴重程度等）、干預措施（給藥時間、途徑、劑量，對照方法）、判效指標（死亡、殘廢、好轉和治愈）及設計方案（前瞻性、隨機等）。不符合納入標準或符合排除標準的RCT不能納入分析。對于排除的試驗要有詳細的記錄并逐一列出排除的原因，使讀者通過閱讀了解該Meta-分析有無選擇性偏倚5。 24 正確提取數據資料 確定了納入分析的RCT后就需進行各種數據的提取。應根據不同的研究設計不同的表格收集所有RCT的基線情況，反映研究質量的指

16、標和其他重要數據。由于不同的研究者對相同的數據會有不同的解釋，在此過程中會出現數據提取偏倚。雖然這種偏倚是隨機的，但對Meta-分析的結果仍會造成系統(tǒng)偏差1。此外資料提取工作量大，也容易出錯。最理想的方法是由至少兩個觀察者獨立完成提取工作，然后交叉核對，測量觀察者的一致性并在文中詳細敘述?？墒悄壳皣鴥萂eta-分析提及數據提取偏倚的不足20，更沒有作者涉及觀察者的一致性1，這些都直接影響Meta-分析的質量。值得注意的是，很多重要的數據在發(fā)表的RCT中無法得到，這時應與原作者聯系補充完善，否則缺失的數據也會影響Meta-分析的質量。 2.5 對符合納入標準的RCT進行質量評價 一個試驗的質量是

17、指它的設計和實施方式可能防止系統(tǒng)誤差（偏倚）的程度。由于每個RCT的質量將直接影響Meta-分析的質量，故應對其質量和方法學的嚴格性及其質 量進行6評價并詳細敘述評價結果。遺憾的是國內僅17的作者在分析中提到納入RCT的質量問題，沒有作者對其質量進行了全面評價1。目前雖然沒有一個全標準或統(tǒng)一的表格適用于各種試驗，但對于RCT的質量評價著重于以下幾點：是否真正隨機分配，是否有分配隱藏，兩組之間基線是否可比；是否采用盲法干預和評估結局；診斷標準是否準確，納入/排除標準是否合適；樣本量是否足夠；統(tǒng)計方法是否正確；患者的不依從性20，失訪率10；只有滿足以上幾個方面要求的RCT才是高質量的，利用其結果

18、進行Meta-分析得出的結論才是真實可靠的。這也從另一個側面提醒廣大醫(yī)師設計和實施完善的RCT是提高Meta-分析質量的關健，也是確保分析結果信度和效度的關鍵。 2.6 應用正確的統(tǒng)計方法 雖有專門的Meta-分析軟件完成統(tǒng)計過程，國內多數作者也能正確選用統(tǒng)計學模型，但仍有幾個問題要注意。首先必須在驗證了合并的合理性（即異質性檢驗）之后才能根據其結果選用正確的統(tǒng)計分析模型，但國內僅有50的作者在對各RCT的結果作合并前進行了異質性檢驗1。是否存在異質性應在基線比較的基礎上，綜合考慮圖表法（森林圖）和Q檢驗結果加以判斷。若異質性明顯，可通過探討異質性來源、進行亞組分析、敏感性分析、選用隨機效應模

19、型的統(tǒng)計方法和采用Meta-回歸以及混合模型等措施；若異質性過大，應考慮放棄Meta-分析，只作一般的統(tǒng)計描述7。其次除計算合并后的RR外，還要有其95的可信區(qū)間，這比只讓讀者知道結果有統(tǒng)計學差異更有意義1。再其次必須對可能出現的型和型錯誤進行描述，并利用Meta-分析可增加亞組分析統(tǒng)計學功效的作用，根據不同的設計方案、研究質量高低等進行亞組分析。這兩點是Sacks等提出的評價Meta-分析質量時著重強調的3，但國內沒有作者在文中提到統(tǒng)計錯誤，進行亞組分析的也只有501。 27 必須進行敏感性分析 統(tǒng)計處理后必須進行敏感性分析，通過排除異常結果的研究后，重新進行Meta-分析與未排除異常研究的結果進行對比。目的是了解Meta-分析結果是否穩(wěn)定可靠。這也是對Meta-分析本身的評價和質量控制。 2.8 根據結果作出正確、全面的結論