第18章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、第十八章第十八章一、一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義 1、藥品：、藥品： 藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的特殊的商品。特殊的商品。 2、目的：、目的： 保障人民用藥的安全和健康保障人民用藥的安全和健康。 3、意義：、意義： 可以指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、提高藥品質(zhì)量、保證用藥安全可以指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、提高藥品質(zhì)量、保證用藥安全有效、促進(jìn)對外貿(mào)易有效、促進(jìn)對外貿(mào)易 4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)

2、規(guī)定國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定. . 是是 藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)遵循的法定依據(jù). . 中國藥典中國藥典 國家國家 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 暫行標(biāo)準(zhǔn)暫行標(biāo)準(zhǔn)(試生產(chǎn)試生產(chǎn)) 局標(biāo)準(zhǔn)局標(biāo)準(zhǔn) 臨床研究用標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用標(biāo)準(zhǔn)(臨床研究臨床研究) 藥品藥品 （新藥研發(fā)）（新藥研發(fā)） 試行標(biāo)準(zhǔn)試行標(biāo)準(zhǔn)(正式生產(chǎn)初期正式生產(chǎn)初期) 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 地方標(biāo)準(zhǔn)整理后的品種地方標(biāo)準(zhǔn)整理后的品種 企業(yè)企業(yè) 使用非成熟使用非成熟(非法定非法定)方法方法 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格高于法定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格高于法定標(biāo)準(zhǔn) 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂二、藥品

3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、中華人民共和國藥典、中華人民共和國藥典 ChP 由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。 2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，及頒布執(zhí)行。由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，及頒布執(zhí)行。 （二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。理上有約束力，屬非法

4、定標(biāo)準(zhǔn)。（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥） （四）暫行和試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）（四）暫行和試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥） （研究階段）（研究階段）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn) 1、2、3類類4、5類類（試生產(chǎn)）（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年兩年兩年 三、制定原則三、制定原則 堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則的原則 1、安全有效、安全有效 安全：安全：毒副作用小毒副作用小 ，藥品必備條件，藥品必備條

5、件 有效有效：療效肯定：療效肯定 2、先進(jìn)性、先進(jìn)性 同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn) 3、針對性、針對性 注射用藥注射用藥 麻醉用藥麻醉用藥 4、適用性、適用性 反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展 符合國情，便于推廣符合國情，便于推廣內(nèi)服用藥外用藥內(nèi)服用藥外用藥四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ) 1. 文獻(xiàn)資料的查閱及整理文獻(xiàn)資料的查閱及整理 系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料供研究及制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時參考系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料供研究及制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時參考 2. 對有關(guān)研究資料的了解對有關(guān)研究資料的了解 五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制

6、定工作的長期性 1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。 2. 一個藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段一個藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段 有效，而不是固定不變有效，而不是固定不變。 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 名名 稱稱 性性 狀狀 鑒鑒 別別 檢檢 查查 含含 量量 測測 定定乙乙 酰酰 唑唑 胺胺Yixian ZuoanYixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 NNSHNCH3OSH2NOO名稱名稱分子量分子量結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式分子式分子式 本品為N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品計(jì)算，含C4

7、H6N4O3S2 應(yīng)為98.0%102.0%。 【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶 性粉末；無臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔點(diǎn)：本品的熔點(diǎn)（附錄VI C）為256 261，熔融時同時分解。 【鑒別】（1） （2） （3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲?、名稱一、名稱 我國藥典委員會和我國藥典委員會和新藥審批辦法新藥審批辦法對新藥對新藥命名原則規(guī)定：命名原則規(guī)定： 1. 藥品的名稱包括藥品的名稱包括中文名中文名、漢語拼音名漢語拼音名和英和英文名三種。原則上按文名三種。原則上按W

8、HO編訂的編訂的國際非專有國際非專有藥名藥名（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。再譯成中文正式品名。 2. 藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)，不用代藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)，不用代號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。避免采用可能給患者以暗示有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理避免采用可能給患者以暗示有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱學(xué)的藥品名稱. . 3. 仿制藥物仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具的中文名稱，可根據(jù)藥物的具 體情況，采用：體情況，采用： 音譯音譯 如：如：Morphine 嗎啡嗎啡 意

9、譯意譯 音意合譯音意合譯 如：如：Chloroquine 氯喹氯喹 4. 對屬于某一對屬于某一相同藥效相同藥效的藥物命名，應(yīng)該的藥物命名，應(yīng)該 采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥 物的關(guān)系。物的關(guān)系。 如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮 5. 對于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來源的藥品，可以以該藥品來源或化學(xué)分類來考慮。 如： 罌粟罌粟中提取的罌粟堿罌粟堿。 6. 復(fù)方制劑中含有2個或2個以上的藥物成分，可以采用簡縮法來命名。 如：氨酚待因片 7. 制劑

10、名稱的命名應(yīng)與原料藥名稱一致。 如：乙酰水楊酸阿司匹林 乙酰水楊酸片阿司匹林片 8. 避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。 如：風(fēng)濕靈、抗癌靈如：風(fēng)濕靈、抗癌靈 9. 某些藥物在某些藥物在使用使用上有不同要求時，名稱也應(yīng)上有不同要求時，名稱也應(yīng)作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚 通過滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺通過滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺 10. 對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名

11、過渡，以免造成必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂?；靵y。 【性狀性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶 性粉末；無性粉末；無臭，味微苦。臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔點(diǎn)熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄本品的熔點(diǎn)（附錄VIVI C）為）為256 261，熔融時同時分解。熔融時同時分解。 二、二、性狀性狀1 1、外觀、嗅味外觀、嗅味 （1 1）聚集狀態(tài)：藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣）聚集狀態(tài)：藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣的，一般以白色或類白色

12、的結(jié)晶或結(jié)晶性粉的，一般以白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末居多數(shù)。末居多數(shù)。 （2 2）色澤：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有）色澤：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有 非常密切的關(guān)系。非常密切的關(guān)系。 顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色的深淺又與的深淺又與N N，S S，O O等雜原子在這些共等雜原子在這些共體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。（3 3）嗅味）嗅味 嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說明其道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說明其質(zhì)量存在問題。質(zhì)

13、量存在問題。（4 4）晶型）晶型 不同晶型的藥物其生物利用不同晶型的藥物其生物利用度有很大的差異度有很大的差異例例 無味氯霉素（無味氯霉素（chloramphenicol chloramphenicol palmitatepalmitate） 有有A A、B B、C C及無定型四及無定型四種晶型。種晶型。 A-A-穩(wěn)定型穩(wěn)定型 難被酯酶水解，溶難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，生物活性低。出速度慢，難吸收，生物活性低。 B-B-亞穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型 易被酯酶水解，易被酯酶水解，溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度為為A A型的型的7 7倍，療效高。倍，療效高。 C-C-

14、不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 可轉(zhuǎn)化為可轉(zhuǎn)化為A A型，型，溶出速度介于溶出速度介于A A、B B型之間。型之間。 2 2、溶解度溶解度 溶解度是藥品的一種物溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對溶解度具有很重要的關(guān)系。特性對溶解度具有很重要的關(guān)系。外觀、嗅味外觀、嗅味溶解度溶解度允許有一定的差異允許有一定的差異， 無法定意義無法定意義 3 3、物理常數(shù)物理常數(shù) 藥物的物理常數(shù)是檢藥物的物理常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：熔點(diǎn)、餾程、相對密度、凝點(diǎn)、比熔點(diǎn)、餾程、相對密度、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。旋度、折光

15、率、黏度和吸收系數(shù)等。 用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成法定法定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，測定方法均收載于藥典，測定方法均收載于藥典“附附錄錄”中。中。 （1）熔點(diǎn)）熔點(diǎn) 1）定義：）定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點(diǎn)規(guī)定：熔點(diǎn)系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。熔化時自初熔至全熔的一段溫度。2）法定測定方法：）法定測定方法：毛細(xì)管測定法，分三法：毛細(xì)管測定法，分三法：第一法：測定易粉碎的固體藥品第一法：測定易粉碎的固體藥品 第二法：測定不易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體

16、藥品 第三法：測定凡士林或其他類似物第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì)質(zhì) 初熔初熔全熔全熔 3）影響熔點(diǎn)測定的主要因素）影響熔點(diǎn)測定的主要因素a. 傳溫液傳溫液 mp.在在80以下的，用水以下的，用水 mp.在在80以上的，用硅油或液體以上的，用硅油或液體 石蠟石蠟 b. 毛細(xì)管毛細(xì)管 中性硬質(zhì)玻璃管，長：中性硬質(zhì)玻璃管，長： 9cm 內(nèi)徑：內(nèi)徑：0.91.1mm 壁厚：壁厚：0.100.15mm c. 升溫速度升溫速度 11.5 /min 熔融同時分解熔融同時分解 2.5 3 /min d. 溫度計(jì)溫度計(jì) 0.5刻度，且經(jīng)校正刻度，且經(jīng)校正（2）凝點(diǎn)）凝點(diǎn) 液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停液體凝

17、結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度留不變的最高溫度（3）相對密度）相對密度 20 液體藥物密度液體藥物密度/水密度水密度 比重瓶法：比重瓶法： 供試品用量少，較常用供試品用量少，較常用 韋氏比重秤法：韋氏比重秤法： 僅用于易揮發(fā)液體僅用于易揮發(fā)液體 （4）餾程（液體）餾程（液體） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴滴剩剩34ml 溫度范圍溫度范圍 純度高的藥品餾程短純度高的藥品餾程短 純度低的藥品餾程長純度低的藥品餾程長（5）比旋度）比旋度 比旋度比旋度 具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的

18、，一般分為左旋體、旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。旋體治療心律不齊。 20D （6）折光率）折光率 對于液體藥品，特別是植物油，是一對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。種具有重要意義的物理常數(shù)。risinsinn irtDn（7）黏度）黏度 液體對流動的阻抗能力液體對流動的阻抗能力 牛

19、頓液體牛頓液體 流動時所需的切應(yīng)力不流動時所需的切應(yīng)力不隨流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿与S流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿游镔|(zhì)溶液）物質(zhì)溶液） 非牛頓液體非牛頓液體 流動時所需的切應(yīng)力流動時所需的切應(yīng)力隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）（8）吸收系數(shù)）吸收系數(shù) 吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度度時的吸收度 摩爾吸收系數(shù)摩爾吸收系數(shù) 溶液濃度溶液濃度 液層厚度液層厚度 百分吸收系數(shù)百分吸收系數(shù) 溶液濃度溶液濃度 液層厚度液層厚度L/mol1cm1cm1 ml/g

20、%1%11cmE 三、鑒別三、鑒別 （一）一般鑒別試驗(yàn)（一）一般鑒別試驗(yàn) 一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)、金屬陽離一些具有特定結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)、金屬陽離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國藥典將此類官能團(tuán)、陰、陽離子的鑒復(fù)，中國藥典將此類官能團(tuán)、陰、陽離子的鑒別試驗(yàn)列于附錄中，此類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是別試驗(yàn)列于附錄中，此類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是某一類藥物，而不能證實(shí)是哪種具體藥物，所某一類藥物，而不能證實(shí)是哪種具體藥物，所以稱之為一般鑒別試驗(yàn)。以稱之為一般鑒別試驗(yàn)。 如：如： 丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)只能丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是巴比妥類藥物，但具體是證實(shí)是巴比

21、妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。何種巴比妥類藥物不可確定。 鈉鹽鑒別試驗(yàn)鈉鹽鑒別試驗(yàn)（二）專屬鑒別試驗(yàn)（二）專屬鑒別試驗(yàn) 某種具體藥物具有的專屬性反應(yīng)某種具體藥物具有的專屬性反應(yīng) 如：如： 維生素維生素B B1 1，中國藥典（，中國藥典（20002000年版）年版）將其專屬性反應(yīng)將其專屬性反應(yīng)硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。（三）藥典常用的鑒別方法（三）藥典常用的鑒別方法 1 1、化學(xué)法、化學(xué)法 包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法光法、生成氣體法、衍生物制備法及特異焰色法。及特異焰色法。 優(yōu)點(diǎn)：操作簡便、快速、實(shí)驗(yàn)成優(yōu)

22、點(diǎn)：操作簡便、快速、實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣本低，應(yīng)用廣 缺點(diǎn)：專屬性差缺點(diǎn)：專屬性差例例 生成氣體法：生成氣體法： 尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊試紙?jiān)囍捎杉t色變?yōu)樗{(lán)色。試紙?jiān)囍?，可由紅色變?yōu)樗{(lán)色。 呈色反應(yīng)：呈色反應(yīng)： 三氯化鐵呈色反應(yīng)三氯化鐵呈色反應(yīng) 異羥肟酸鐵反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)2 2、理化常數(shù)測定法、理化常數(shù)測定法3 3、色譜分析法、色譜分析法 TLC、HPLC、GC、PC4 4、光譜分析法、光譜分析法 UV、IR5 5、生物檢定法、生物檢定法UV法法 利用紫外光譜對藥物進(jìn)行鑒別，常利用紫外

23、光譜對藥物進(jìn)行鑒別，常用方法有五種用方法有五種 (2) IR法法 ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法 USP采用對照品法采用對照品法 JP兩種方法都用兩種方法都用 BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法 IR法只能用于原料藥的鑒別法只能用于原料藥的鑒別(3)TLC(3)TLC法法一般采用對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法一般采用對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法 （4 4）、生物檢定法）、生物檢定法: : 用于抗生素和生化藥物用于抗生素和生化藥物(五五) 鑒別方法鑒別方法要求要求 （一）（一） 鑒別法選取原則鑒別法選取原則 專屬性專屬性 靈敏性靈敏性 選用藥典法選用藥典法 化學(xué)法儀器法相結(jié)合化學(xué)法儀

24、器法相結(jié)合 便于推廣便于推廣 （二）鑒別方法效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 精密度、專屬性、檢測限精密度、專屬性、檢測限 定量限、定量限、 線性范圍、耐用性線性范圍、耐用性四、四、檢查檢查 有效性有效性 以臨床療效評價以臨床療效評價 均一性均一性 溶出度、裝量差異、溶出度、裝量差異、 含量均勻度、生物利度等含量均勻度、生物利度等 純度要求純度要求 雜質(zhì)檢查、主藥的含量測定雜質(zhì)檢查、主藥的含量測定 安全性安全性 異常毒性、降壓物質(zhì)、異常毒性、降壓物質(zhì)、 熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、 無菌等無菌等v 確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則： 1 1、要檢查危害健康的雜質(zhì)、要檢查危害健

25、康的雜質(zhì) 如：重金屬、砷鹽如：重金屬、砷鹽 2 2、針對性、針對性 3 3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì)、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì) 如：甲苯咪唑（如：甲苯咪唑（A A，B B，C C晶型）晶型） 4 4、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。v 檢查方法評價的效能指標(biāo)檢查方法評價的效能指標(biāo) 定量定量 限度限度 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 精密度精密度 專屬性專屬性 檢測限檢測限 定量限定量限 線性線性 范圍范圍 耐用性耐用性五、五、含量測定含量測定（一）常用的測定方法及其特點(diǎn)（一）常用的測定方法及其特點(diǎn) 1、重量分析法、重量分析法 原料原料 2、容量分析法、容量分析法 原料原料 3、

26、光譜法、光譜法 制劑制劑 UV法法 熒光法熒光法 AAS法法 4、色譜法、色譜法 原料、制劑原料、制劑 HPLC GC TLC 5、其他方法、其他方法（二）選擇方法的基本原則（二）選擇方法的基本原則 1 1、化學(xué)原料藥首選容量分析法、化學(xué)原料藥首選容量分析法 2 2、制劑首選色譜法、制劑首選色譜法 3 3、酶類藥物首選酶法、酶類藥物首選酶法 4 4、抗生素：首選、抗生素：首選HPLCHPLC法及微生物法法及微生物法 5 5、放射性藥品：首選放射性測定法、放射性藥品：首選放射性測定法 6 6、生理活性強(qiáng)的藥品：首選生物檢定法、生理活性強(qiáng)的藥品：首選生物檢定法 上述方法均不合適時，可選計(jì)算分光光度

27、法上述方法均不合適時，可選計(jì)算分光光度法 一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照測一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照測定。定。（三）含量限度的制定（三）含量限度的制定 1、根據(jù)不同的劑型、根據(jù)不同的劑型 例例VB1- 原料：原料： 用于口服用于口服 98.5% 用于注射用于注射 99.0%制劑：制劑： 片劑片劑 標(biāo)示量標(biāo)示量 90.0%-110.0 注射劑注射劑 標(biāo)示量標(biāo)示量 93.0%-107.0 2、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平 對于中藥提取物，藥品的純度要由提取分對于中藥提取物，藥品的純度要由提取分 離水平而定離水平而定. 積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提積雪草

28、中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0% 鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0105.0%3、根據(jù)主藥含量的多少、根據(jù)主藥含量的多少 主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些 主藥含量較大：主藥含量較大： 95.0% 105.0% 主藥含量居中：主藥含量居中： 93.0% 107.0% 主藥含量

29、?。褐魉幒啃。?90.0% 110.0%4、根據(jù)所選方法、根據(jù)所選方法 容量分析法容量分析法 99.0101.0% UV法法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃燒法氧瓶燃燒法 93.0107.0%(五五) 含量測定方法評價的效能指標(biāo)含量測定方法評價的效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 精密度精密度 專屬性專屬性 檢測限檢測限 定量限定量限 線性線性 范圍范圍 耐用性耐用性1、容量分析法、容量分析法 準(zhǔn)確度：準(zhǔn)確度：以回收率表示以回收率表示. 回收率一般回收率一般99.7%100.3%（n=5） 精密度：精密度： RSD 0.2% 2、紫外分光光度法、紫外分光光度法 精密度：精密

30、度：RSD 1% 準(zhǔn)確度：準(zhǔn)確度：制劑按處方比例配置的輔料中加入高、制劑按處方比例配置的輔料中加入高、中、低不同濃度的對照品中、低不同濃度的對照品,回收率在回收率在98102%（ n=9）. 線性關(guān)系：線性關(guān)系：對照品系列溶液對照品系列溶液 A為為0.20.7， A=ax+b(r0.999),b應(yīng)接近零應(yīng)接近零. 靈敏度：靈敏度：以本法實(shí)際的最低檢測濃度表示以本法實(shí)際的最低檢測濃度表示.3、 高效液相色譜法高效液相色譜法 精密度精密度：RSD 2% 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度：回收率在：回收率在98 102%范圍范圍 線性范圍線性范圍：A=ax+b(r0.999) 專屬性專屬性：考察除主藥之外的輔料、有關(guān)物

31、質(zhì)、降：考察除主藥之外的輔料、有關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物的干擾解產(chǎn)物的干擾. 靈敏度靈敏度：以：以S/N=3時檢測限表示時檢測限表示一、一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目逐條說明按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目逐條說明 （一）概況（一）概況 臨床用途臨床用途 投產(chǎn)歷史投產(chǎn)歷史 工藝改革和重大科研成果、工藝改革和重大科研成果、 國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）國外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）（二）生產(chǎn)工藝（二）生產(chǎn)工藝 若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出 并指明廠家并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由 按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明 檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對

32、比（四）與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比 對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評價對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評價 二、二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi)與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對修訂部分的內(nèi) 容加以說明容加以說明 修訂依據(jù)、修訂前后測定結(jié)果比較修訂依據(jù)、修訂前后測定結(jié)果比較 對未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由對未修訂的內(nèi)容說明不修訂的理由三、三、屬于新的檢查方法，特別是含量測屬于新的檢查方法，特別是含量測 定方法要有專題研究報告定方法要有專題研究報告四、四、新增原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明新增原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明（一）概況（一）概況 本品的藥理作用、臨床用途、我國投產(chǎn)歷史、目前國內(nèi)外生產(chǎn)本品的藥理作用、臨床用途、我國投產(chǎn)歷史、目前國內(nèi)外生產(chǎn)

33、及質(zhì)量控制的情況。國外藥典收載情況及工藝改革和重大科研成及質(zhì)量控制的情況。國外藥典收載情況及工藝改革和重大科研成果果（二）生產(chǎn)工藝（二）生產(chǎn)工藝用化學(xué)反應(yīng)式表示合成路線；或用工藝流程表示生產(chǎn)工藝，說明成用化學(xué)反應(yīng)式表示合成路線；或用工藝流程表示生產(chǎn)工藝，說明成品精制方法及可能引入的雜質(zhì)。品精制方法及可能引入的雜質(zhì)。（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由 按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明，對所采用的方法要根據(jù)現(xiàn)有資料說明按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明，對所采用的方法要根據(jù)現(xiàn)有資料說明其原理其原理（四）與原標(biāo)準(zhǔn)及國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比（四）與原標(biāo)準(zhǔn)及國外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比 對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評價對本標(biāo)準(zhǔn)的

34、水平進(jìn)行評價 （五）列出起草單位和復(fù)核單位對本標(biāo)準(zhǔn)的意見（五）列出起草單位和復(fù)核單位對本標(biāo)準(zhǔn)的意見（六）列出主要參考文獻(xiàn)（六）列出主要參考文獻(xiàn)五、五、新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 1、處方：來源，附加劑的品名與用量，及與、處方：來源，附加劑的品名與用量，及與各種處方的分析對比各種處方的分析對比 2、制法：制備工藝路線及分析、制法：制備工藝路線及分析 3、標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由：除與新增原料藥、標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由：除與新增原料藥要求相同外，應(yīng)提供穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論要求相同外，應(yīng)提供穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論六、六、闡明曾經(jīng)作過的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與結(jié)論闡明曾經(jīng)作過的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與結(jié)論 不成

35、熟的、尚待完善的不成熟的、尚待完善的 失敗的失敗的 暫未收載或不能收載于正文的暫未收載或不能收載于正文的七、七、起草單位和復(fù)核單位意見起草單位和復(fù)核單位意見八、八、參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)重酒石酸去甲腎上腺素注射液重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明 一、一、概況概況 （一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)（一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu), 易氧化變質(zhì)，配注射液時，常加入抗易氧化變質(zhì)，配注射液時，常加入抗 氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。HOHOCHCH2NH2OHCH(OH)COOHCH(OH)COOH（二）研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在（二）研究結(jié)果

36、表明：去甲腎上腺素在 亞硫酸根的存在下，會形成無生亞硫酸根的存在下，會形成無生 理活性、無光學(xué)活性的去甲腎上理活性、無光學(xué)活性的去甲腎上 腺素磺酸，且磺酸化合物的含量腺素磺酸，且磺酸化合物的含量 隨貯藏期的延長而增高。隨貯藏期的延長而增高。HOHOCHCH2NH2SO3HH2O（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消 旋化反應(yīng)而降低活性。旋化反應(yīng)而降低活性。 pH值值，焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉：消旋化：消旋化 pH值值，焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉：磺酸化：磺酸化 通通CO2和和N2：氧化和消旋作用：氧化和消旋作用二、二、生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 兒茶酚在兒茶酚在POCl3存在下與

37、氯乙酸縮存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng)應(yīng) 生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆再用酒石酸拆 分得本品。分得本品。 本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）應(yīng)為標(biāo)示量）應(yīng)為標(biāo)示量的的90.0115.0%。

38、 本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。三、三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 120加熱加熱3分鐘或分鐘或8090與硫酸與硫酸共熱共熱2h則引起消旋化；則引起消旋化； 酸性下加熱至酸性下加熱至50或在或在pH6時遇高時遇高鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加堿后則生成有熒光的堿后則生成有熒光的3,5,6-三羥基異吲哚。三羥基異吲哚。性狀性狀 本品為無色或幾乎無色的澄明液本品為無色或幾乎無色的澄明液 體；遇光和空氣易變質(zhì)。體；遇光和空氣易變質(zhì)。鑒別鑒別 （1）取本品）取本品1ml，加三氯化鐵試液，加三氯化鐵試液1滴，滴， 即顯翠綠色。即顯翠綠色。 腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)，腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)， 而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液，加碘試液1ml，放置，放置5分鐘，加硫分鐘，加硫代硫酸鈉試液代硫酸鈉試液2ml，溶液為無色或僅顯，溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）