藥物代謝動(dòng)力學(xué)培訓(xùn).

1、12DefinitionDefinition藥物體內(nèi)處置藥物體內(nèi)處置(Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代謝代謝 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion)3藥物顆粒藥物顆粒藥物制劑藥物制劑崩解或釋放崩解或釋放胃腸道胃腸道肝肝溶解溶解膽膽汁汁糞便糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。生物效應(yīng)生物效應(yīng)排泄排泄中央室中央室 （血液）（血液） 游離型游離型 蛋白結(jié)合型蛋白結(jié)合型重吸收重吸收代謝代謝 （滅活，活化）（滅活，活化）（尿、膽汁等）（尿

2、、膽汁等）（腎小管、（腎小管、肝腸循環(huán)）肝腸循環(huán)）分布分布外周室（組織）外周室（組織）組織儲(chǔ)存組織儲(chǔ)存體外體外作用部位作用部位代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物吸收吸收4第 一 節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第三章5一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)l主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)l易化擴(kuò)散61簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：特點(diǎn)： l順濃度差，不耗能。順濃度差，不耗能。l轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比l無飽和性無飽和性l無競爭性抑制效應(yīng)無競爭性抑制效應(yīng)l轉(zhuǎn)運(yùn)速

3、度與藥物解離度轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)有關(guān)非離解型藥物的多少取決于藥物的非離解型藥物的多少取決于藥物的pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解離離型型即即pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH離9例：某弱酸性藥物例：某弱酸性藥物 pKa=5.4分子型分子型 離子型離子型 藥物總量藥物總量 （分子型（分子型+離子型）離子型）10 弱酸性藥物在酸性體液中，解離度弱酸性藥物在酸性體液中，解離度小，非解離型藥物多，脂溶性高小，非解離型藥物多，脂溶

4、性高,在脂在脂質(zhì)層中濃度高質(zhì)層中濃度高,故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)慢。弱堿性藥物則相反。故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)慢。弱堿性藥物則相反。11某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？問問 題題12 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的脂溶擴(kuò)散跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的脂溶擴(kuò)散，但是絕，但是絕大多數(shù)藥物都有一定的解離度的，大多數(shù)藥物都有一定的解離度的，解離度大了，就不易溶解離度大了，就不易溶解在脂質(zhì)膜中進(jìn)而通過解在脂質(zhì)膜中進(jìn)而通過，形成所謂的離子障。而藥物的，形成所謂的離子障。而藥

5、物的PKA和所在環(huán)境的和所在環(huán)境的PH將最終影響藥物的解離度。苯巴比妥將最終影響藥物的解離度。苯巴比妥是酸性藥物，在是酸性藥物，在PH偏低的一側(cè)解離度小，容易通過脂質(zhì)膜偏低的一側(cè)解離度小，容易通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)；相反，在轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)；相反，在PH較高的一側(cè)，由于解離度大，較高的一側(cè)，由于解離度大，不容易通過。苯巴比妥通過尿液排出，所以可以通過堿化不容易通過。苯巴比妥通過尿液排出，所以可以通過堿化血液和尿液來增加排泄以解毒。急性中毒解救原則為：清血液和尿液來增加排泄以解毒。急性中毒解救原則為：清除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫，以及堿除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫，以及

6、堿化血液尿液?；耗蛞?。13n腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道膜孔道48（=10 10m ），），僅水、僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量分子量100者即不能通過者即不能通過2. 濾過濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，借助兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓被水帶到低借助兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓被水帶到低壓側(cè)的擴(kuò)散過程壓側(cè)的擴(kuò)散過程143主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如，如 5-氟脲嘧啶、甲

7、基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：特點(diǎn)： 逆濃度梯度，耗能逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性）特異性（選擇性） 飽和性飽和性 競爭性競爭性154易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特異性載體需特異性載體如：如：葡萄糖 紅細(xì)胞 甲氨喋呤 白細(xì)胞順濃度梯度，不耗能順濃度梯度，不耗能通透酶通透酶165膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis)利用膜的流動(dòng)性可將某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)胞飲(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.17簡單擴(kuò)散濾 過載體轉(zhuǎn)運(yùn)l主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)l易化擴(kuò)散18區(qū)別區(qū)別濃度差濃

8、度差 能量能量 載體載體 飽和性飽和性 競爭性競爭性簡單擴(kuò)散異化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)順 不需要 不需要 無 無順 不需要 需要 有 有逆 需要 需要 有 有19 第 二 節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第三章201吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位l 停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大l 毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富主要在小腸21經(jīng)消化道給藥吸收途徑示意圖經(jīng)消化道給藥吸收途徑示意圖 口腔粘膜 胃粘膜 門靜脈 腸粘膜 直腸粘膜膽管肝腸循環(huán)門靜脈肝血液循

9、環(huán)22代謝代謝代謝糞糞作用部位作用部位檢測部位檢測部位腸壁腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位門靜脈門靜脈首過消除首過消除(First pass eliminaiton)23(2) 靜脈注射給藥靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管直接將藥物注入血管(3) 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)2425(4) 呼吸道吸入給藥呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速

10、入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（肺泡表面積大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛細(xì)血管面積肺毛細(xì)血管面積80 m2 )(5) 經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。26影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素n藥物理化性質(zhì):水溶性,脂溶性,pHn首過效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）：硝酸甘油 阿司匹林n吸收環(huán)境:胃排空時(shí)間,腸蠕動(dòng)快慢,內(nèi)容物等n藥物劑型或制劑:片劑膠囊散劑混懸劑水溶劑272. 分布分布 (Distribution)藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代

11、謝、排泄等部位儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位28 結(jié)合型藥物：分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，為暫時(shí)儲(chǔ)存形式藥物 游離型藥物：分子量小，易轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生藥理活性。研究意義：從血漿蛋白結(jié)合率了解藥物在體內(nèi)分布情況，指導(dǎo)臨床用藥。DP DP血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding)（藥物之間相互作用）29組織通透性(生理屏障)n血腦屏障(blood-brain barrier):血漿與腦脊液間的屏障n胎盤屏障(placental barrier):胎盤絨毛與子宮間的屏障n血眼屏障(blood-eye barrier):血液與房水,晶狀體,玻璃體間的屏障30血腦屏障血腦屏障 (Blood

12、-brain barrier, BBB)n在腦細(xì)胞血管上連續(xù)覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞膜，從而阻止了各種物質(zhì)由血入腦，以保護(hù)腦組織，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。n 大分子、脂溶度低、DP不能通過n 也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)n 可變：炎癥時(shí)，通透性31藥物若用來治療腦部疾?。X缺血，腦栓塞），如何促進(jìn)藥物進(jìn)入BBB，達(dá)到靶部位？32 思路n由內(nèi)皮細(xì)胞緊密覆蓋，則可使用脂溶性藥物，另外體積小的藥物可以通過BBB，納米級(jí)藥物。n對藥物進(jìn)行表面修飾。一方面抑制腦部外排系統(tǒng)的作用；另外可以打開內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，從而使藥物進(jìn)入腦部 eg:包衣33代謝生物轉(zhuǎn)化藥理活性改變滅活活化活性轉(zhuǎn)化為無活性無活性轉(zhuǎn)化為活性3. 代謝（

13、代謝（Metabolism）：）：部位：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。華法林貝諾酯 34 I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物步驟：步驟：分兩步反應(yīng)分兩步反應(yīng)35代代 謝謝I期期II期期藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性 活性活性 或或 結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合藥物藥物親脂親脂 親水親水 排泄36l 混合功能

14、氧化酶系 此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450,與CO結(jié)合后吸收主峰在450nm處而得名.藥物氧化代謝藥物氧化代謝 (Oxidation)藥物代謝主要酶系37l 藥酶誘導(dǎo)藥酶誘導(dǎo) (Induction)：使肝藥酶合成加速使肝藥酶合成加速活性增強(qiáng)。如：苯巴比妥、利福平活性增強(qiáng)。如：苯巴比妥、利福平藥物對酶系活性的影響藥物對酶系活性的影響38l 藥酶抑制藥酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、異煙肼等氯霉素、異煙肼等血漿濃度服藥日期苯妥英氯霉素39 4. 排泄排泄 (Excretion)： 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。 腎臟（主要）腎臟（主要） 膽汁（肝

15、腸循環(huán)）膽汁（肝腸循環(huán)） 皮膚皮膚 唾液唾液 乳汁等乳汁等途徑途徑40因藥物在體內(nèi)的消除(代謝和排泄)決定著藥物作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間,故肝腎功能可影響藥物消除及藥物作用,用藥時(shí)應(yīng)注意病人的肝腎功能情況。41練習(xí)：以下情況分別屬于哪一個(gè)過程n抗酸藥（如氫氧化鋁）與四環(huán)素同服，可形成難溶性配合物，影響療效。n阿司匹林血漿蛋白結(jié)合率高，與抗凝藥（華法林）合用，導(dǎo)致出血。n連續(xù)使用苯巴比妥，產(chǎn)生耐藥性。n丙磺舒抑制腎臟功能，青霉素與之同服濃度升高，毒性可能增加42第 三 節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念第三章43(一) 血藥濃度-時(shí)間曲線0 01010202030304040505060607070808090

16、901001001234567891011最低中毒濃峰濃度達(dá)峰時(shí)間持續(xù)期殘留期潛伏期最低有效濃度安全范圍時(shí)間血藥濃度(mg/L)非血管途徑給藥藥非血管途徑給藥藥- -時(shí)曲線圖時(shí)曲線圖吸收分布過程代謝排泄過程44(二) 給藥途徑與藥-時(shí)曲線45(三) 生物利用度（fraction of bioavailability, F）n指藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。n評價(jià)藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。n用藥物的藥時(shí)曲線下面積表示（AUC）反映藥物體內(nèi)的總量。hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰濃度（峰濃度（CmaxCm

17、ax） 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（TmaxTmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間, ,多為多為2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲線下面積曲線下面積單位：單位：ngng h/mLh/mL 反映藥物體內(nèi)總量反映藥物體內(nèi)總量Area under curve47三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛48l l 相對生物利用度相對生物利用度：不同制劑不同制劑AUC比較比較 F = (AUC受試制劑受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%F = 100% AUC血管外血管外AUC靜注靜注l l 絕對

18、生物利用度絕對生物利用度：評價(jià)生物利用度評價(jià)生物利用度49小結(jié)小結(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收過程以及影響因素（理化性質(zhì)）藥物的吸收過程以及影響因素（理化性質(zhì)）藥物的分布過程以及影響因素（血漿蛋白結(jié)合率、體藥物的分布過程以及影響因素（血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)屏障）內(nèi)屏障）藥物代謝的分類、步驟藥物代謝的分類、步驟藥物對肝臟酶系活性的影響藥物對肝臟酶系活性的影響藥物的排泄藥物的排泄藥時(shí)曲線、給藥途徑、生物利用度藥時(shí)曲線、給藥途徑、生物利用度501、藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：、藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：a、由載體進(jìn)行，消耗能量 b、由載體進(jìn)行

19、，不消耗能量c、不消耗能量，無競爭性抑制 d、消耗能量，無選擇性e、無選擇性，有競爭性抑制512、阿司匹林的、阿司匹林的pka是是3.5，它在，它在pH為為7.5 腸液中，按解離情況計(jì)，可吸收約：腸液中，按解離情況計(jì)，可吸收約： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%523、某堿性藥物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，則此藥在尿中：a、解離度增高，重吸收減少，排泄加快b、解離度增高，重吸收增多，排泄減慢c、解離度降低，重吸收減少，排泄加快 d、解離度降低，重吸收增多，排泄減慢e、排泄速度并不改變534、在酸性尿液中弱酸性藥物：、在酸性尿液中弱酸性藥物：a、解離多，再

20、吸收多，排泄慢 b、解離少，再吸收多，排泄慢c、解離多，再吸收多，排泄快 d、解離多，再吸收少，排泄快e、以上都不對545、吸收是指藥物進(jìn)入：、吸收是指藥物進(jìn)入：a、胃腸道過程 b、靶器官過程 c、血液循環(huán)過程d、細(xì)胞內(nèi)過程 e、細(xì)胞外液過程55n1 什么是什么是pKa值？值？n2 生物利用度的含義？絕對生物利用度生物利用度的含義？絕對生物利用度和相對生物利用度的計(jì)算公式和用途？和相對生物利用度的計(jì)算公式和用途？什么是首關(guān)消除？有何意義？什么是首關(guān)消除？有何意義？56第二章第二章 小小 結(jié)結(jié)1 1、藥物體內(nèi)處置過程：藥物體內(nèi)處置過程：吸收、分布、代謝、排泄。吸收、分布、代謝、排泄。2 2、藥物通過細(xì)胞膜的方式：藥物通過細(xì)胞膜的方式：易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲胞飲膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吐胞吐57第二章第二章 小小 結(jié)結(jié)3 3、簡單擴(kuò)散、簡單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 ( (pKa) pKa) 有關(guān)。有關(guān)。4 4、弱酸性藥物在酸性體液弱酸性藥物在酸性體液中，解離度小，非解離中，解離度小，非解離型藥物多，脂溶性高型藥物多，脂溶性高, ,在脂質(zhì)層中濃度高在脂質(zhì)層中濃度高, ,故跨故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿性體液中在堿性體液中，