生物化療法治療惡性黑色素瘤的臨床療效(1)

1、生物化療法治療惡性黑色素瘤的臨床療效研究吳昊（浙江省腫瘤醫(yī)院骨軟科，浙江杭州，310022）Clinical Research of Bio-chemotherapy of Treatment for Malignant Melanoma Wu Hao(Zhejiang cancer hospital,Hangzhou,Zhejiang,310022)摘要：目的 探討生物化療法治療惡性黑色素瘤的臨床療效，并與單純的生物治療和化學(xué)治療進行比較。方法 選取60例2010年1月至2012年1月至浙江省腫瘤醫(yī)院就診的、期惡性黑色素瘤患者，隨機數(shù)字分組法分為化學(xué)治療組、生物治療組和生物化療組,每組各20

2、例?；瘜W(xué)治療組給予順鉑、達卡巴嗪和福莫司汀治療，生物治療組給予干擾素、白介素-2和樹突狀細胞治療；生物化療組給予上述兩者聯(lián)合續(xù)貫治療。對三組患者進行為期15年的隨訪，觀察治療的臨床療效及毒副作用。結(jié)果 近期療效方面，化學(xué)治療組總有效率為，生物治療組總有效率為，生物化療組總有效率為，前兩組與生物化療組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；遠期療效方面，化學(xué)治療組中位生存時間（MST）為14個月，兩年存活率15%；生物治療組MST為28個月，兩年存活率40%；生物化療組MST為36個月，兩年存活率50%；化學(xué)組與另兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；生物組與生物化學(xué)組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P

3、0.05）。毒副作用方面生物化療組的毒副作用明顯高于另外兩組，經(jīng)對癥處理后均取得好轉(zhuǎn)，患者可耐受。結(jié)論 生物化療法在治療惡性黑色素瘤療效確切，可顯著延長患者生存時間，安全可靠，值得臨床應(yīng)用和推廣。關(guān)鍵詞：惡性黑色素瘤；生物化療；化學(xué)療法；生物療法Abstract:Objective To investigate the clinical effect of biochemotherapy for malignant melanoma(MM),compared with chemotherapy and biotherapy.Methods 30 patients with malignant

4、melanoma( and stage)were randomly divided into three groups,each group received chemotherapy(cisplatin、dacarbazine and foremustine)、biotherapy(interferon alfa、interleukin-2 and dendritic cell vaccine) and biochemotherapy(chemotherapy plus biotherapy)and each group 10 patients.The time of following u

5、p was 15 years.Observe clinical effect and toxic and side effect of each therapy.Results Short term effect,total effective rate was for chemotherapy, for biotherapy,and for biochemotherapy.Theres statistics discrepancy between bio-chemotherapy with other two groups(P0.05)；Long term effect,the median

6、 survival time(MST) of chemotherapy was 14 months with a two-year survival rate of 15%,biotherapy was 28 months with a two-year survival rate of 40%,and bio-chemotherapy was 36 months with a two-year survival rate of 36%.Theres statistics discrepancy between chemotherapy with other two groups(P0.05)

7、.Theres no statistics between biotheray and biochemotherapy(P0.05).The toxic and side effect of biochemotherapy was higher than other two groups obviously.But patients got better from symptomatic treatment and tolerable.Conclusion Biotherapy was effective、safe and can prolong patients survival time.

8、Its worth widely spreading.Key Words:Malignant Melanoma;Biotherapy;Chemotherapy;Biochemotherapy惡性黑色素瘤是一種惡性程度高、預(yù)后差、容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。其發(fā)病率不高，約占所有惡性腫瘤的1%3%1，但其增長率快，每年正以%35%的速度增長2，且5年生存率低于10%3，故引起了廣泛重視。目前化療藥物治療惡性黑色素瘤，有效率可達20%30%，但持續(xù)時間較短4。對單一化療藥物而言，聯(lián)合用藥往往能取得更佳療效。但由于化療會對機體免疫系統(tǒng)造成傷害，且惡性黑色素瘤對化療不敏感，故其療效尚未令人滿意。惡性黑色素瘤有

9、較高的免疫原性5，因此用免疫方法對惡性黑色素瘤的治療有一定優(yōu)勢。生物治療方法多從提高機體“正氣”入手，在臨床取得了滿意的療效。有報道稱，將化療和生物療法聯(lián)合應(yīng)用，能進一步提高臨床療效。故本文將2010年1月至2012年1月我院收治的60名惡性黑色素瘤患者分別進行化療、生物療法、生物化療的治療，比較三組的療效。1 資料方法1.1 一般資料選取2010年1月至2012年1月期間至我院就診的、期惡性黑色素瘤患者共72例，完整隨訪的60例。60例患者按隨機數(shù)字生成法分成三組，分別給予化療、生物治療和生物化療。其中男性患者33例，女性患者27例，年齡2372（47.1±12.7）歲，病理及臨床

10、分期，根據(jù)美國癌癥協(xié)會的TNM分期均為期或期，免疫組化HMB45均為陽性，Karnofsky評分均60分，血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍內(nèi)。腫瘤原發(fā)灶以頭頸部、四肢及軀干部多見，為36例，占60%；腫瘤原發(fā)灶在消化呼吸系統(tǒng)的，為18例，占30%；腫瘤原發(fā)灶其它部位6例，占10%。30名患者入組前部分有生物治療史，但均無正規(guī)系統(tǒng)的化療或生物治療。三組患者在年齡、性別、Kamofsky評分、內(nèi)臟侵潤數(shù)目、TNM分級等一般資料的比較上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），具有可比性（見表1）。Tab 1 Basic information of 60 malignant melanoma patients（

11、n=20）CharacteristicschemotherapybiotherapybiochemotherapyPGendermale1211100.817female8910Age(yr)45.9±13.148±12.947.4±12.80.866KPS（60）801514130.78880567Prior treatment with interferon7890.812AJCC stage6780.592141312Site of stage diseaseSofe tissue8790.812Lung±soft tissue91090.935i

12、nvolvedorgans1109110.81928750.592Liver metastases6770.928Brain metastases5860.5831.2 治療方法化學(xué)治療組予順鉑（PDD）、達卡巴嗪（DTIC）和福莫司?。‵TM）治療，根據(jù)毒性反應(yīng)隨時調(diào)整劑量，順鉑30mg/,第14天；達卡巴嗪200mg/,第14天；福莫司汀100mg/,第1,8天；他莫昔芬20mg/,化療前第17天,21天為1個周期,共治療6個周期。生物治療組給予干擾素（INF）、白介素-2（IL-2）和樹突狀細胞（DC）治療，INF300600，皮下注射；IL-2 200400萬，靜滴，以上兩藥隔日交替使

13、用，治療48w。樹突狀細胞（DC）（25）×106細胞，每隔2w靜滴輸注1次，共6次。生物化療組給予上述兩者聯(lián)合續(xù)貫治療，每次化療后續(xù)貫生物治療方案。1.3 隨訪三組患者預(yù)計生存時間在3個月以上者，即進行隨訪，每3個月一次，以門診或電話聯(lián)系為主，60例完成隨訪，12例失訪。隨訪率83.3%。1.4 觀察指標(biāo)（1） 近期療效：根據(jù)1997年WHO標(biāo)準(zhǔn)分完全緩解（CR）部分緩解（PR）、無變化（NC）、惡化（PD），總有效率為CR+PR。（2）遠期療效：計算中位生存時間（MST）及兩年存活率。（3）毒副作用：按WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0度（無）、度（輕度）、度（中度）、度（高度）、

14、度（威脅患者生命）。1.5 統(tǒng)計學(xué)處理全部數(shù)據(jù)均在SPSS22.0軟件上處理，其中計量資料用±S表示，用單因素的方差分析；計數(shù)資料用卡方檢驗。用Kaplan-Meier法計算生產(chǎn)率，用log-rank檢驗進行組間生產(chǎn)率比較。以P0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 近期療效76例惡性黑色素瘤患者中，完成治療方案的有60例。其中化學(xué)治療組CR 2例，PR 2例，總有效率為40%；生物治療組CR 1例，PR 4例，總有效率為25%；生物化療組CR 4例，PR 9例，總有效率為66.5%.生物化療組總有效率最高，與其它兩組相比，P均為0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.01）；生物

15、治療組總有效率最低，與化學(xué)治療組相比，P=0.024，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。見表2。Tab.2 Comparison of short term effects of three groups(n=20)GroupCRPRNCPDRR(CR+PR)%Chemotherapy26668(40%)Biotherapy141145(25%)Biochemotherapy495213(66.5%)2.2 遠期療效化學(xué)治療組中位生存時間（MST）為14個月，3例患者生存時間超過兩年，兩年存活率為15%；生物治療組MST為28個月，8例患者生存時間超過兩年，兩年存活率為40%；生物化療組MST為

16、36個月，10例患者生存超過兩年，兩年存活率為50%；化學(xué)治療組與另兩組相比,P均為0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。生物治療組與化學(xué)生物治療組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。見表3。Tab 3 Media survival time and two-year survival time of three groups(n=20)GroupMSTNo.of two-year survival patientsTwo-year survival rate(%)Chemotherapy14315Biotherapy28840Biochemotherapy361050Fig.1 Ka

17、plan-Meier estimates of overall survival of three groupsLog-rank test,x2=28.621,P=0.0000.05.2.3 毒副作用根據(jù)WHO化療藥物反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對三組影響進一步治療的度以上的毒副作用進行統(tǒng)計比較，結(jié)果顯示造血功能障礙是治療的主要毒副作用。三組均出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)毒性，其中化學(xué)治療組中性粒細胞下降率為生物化療組中性粒細胞下降發(fā)生率為15%，血小板下降發(fā)生率為15%，貧血發(fā)生率為10%；生物治療組分別為5%，0%，0%，生物化學(xué)治療組分別為20%、25%、10%。三組患者非血液學(xué)毒性較輕，主要為發(fā)熱和消化不良。不良

18、反應(yīng)經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響治療進程。Tab 4 Toxic and side effects(grade) of three groups(n=20)Side effectsChemotherapyBiotherapyBiochemotherapyNeutropenia（2×109/L）3（15%）1（5%）4（20%）Thrombocytopenia(50g/L)3（15%）05（25%）Anemia(80g/L)2（10%）02（10%）Nausea/Vomiting000Alopecia000Fever000Diarrhea000Constipation000Hepatic

19、dysfunction(Bilirubin100mol/L)000Renal dysfunction(Creatinine530mol/L)000Neural toxicity000Deep vein thrombosis0003 討論目前臨床對惡性黑色素瘤的治療，早期用手術(shù)切除，可取得較滿意的療效；中晚期放化療治療，放療對局部病灶有一定殺滅作用，但若為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，其作用常常局限；化療常用達卡巴嗪或與其他藥物聯(lián)用，因其破壞人體免疫系統(tǒng)，且存在一定毒副作用，臨床總有效率和生存率都尚未令人滿意5。免疫治療基于黑色素瘤是一種免疫源性惡性腫瘤，通過激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)，增加局部的抗腫瘤免疫力殺傷腫瘤細胞

20、。近幾年出現(xiàn)的靶向治療、與惡黑發(fā)生及病變相關(guān)的基因治療、聯(lián)合治療包括生物化學(xué)治療等也為疾病的治療提供了新思路6?；煹暮侠泶钆鋵δ[瘤細胞在生長、繁殖過程中的各時期均有一定作用，化療藥物主要對腫瘤細胞生長、繁殖的各個階段發(fā)揮抑制作用。本研究化學(xué)治療所采用的藥物達卡巴嗪是一種非經(jīng)典的烷化劑，是內(nèi)科治療晚期惡性黑色素瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它是肝微粒體代謝產(chǎn)物，具有直接的細胞毒作用，主要作用于G2期，抑制嘌呤、RNA和蛋白質(zhì)的合成，從而達到抗腫瘤的目的。關(guān)于達卡巴嗪單藥的研究，有效率均在10%25%左右，達卡巴嗪與其他單藥或聯(lián)合化療方案對比的研究，未顯示明顯優(yōu)于達卡巴嗪單藥的療效，并且，達卡巴嗪的耐受性較好

21、，最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，且常為輕微的7。福莫司汀脂溶性好，易于穿透細胞和血腦屏障，可用于治療和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤，是NCCN推薦作為轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的一線用藥8。福莫司汀在黑色素瘤中的客觀緩解率為12%47%，中位緩解時間為1826周，耐受性較好，主要不良反應(yīng)為白細胞和血小板減少及胃腸道反應(yīng)。Gonzalez等人9的研究顯示ORR為17%，OS為6.5月，表明福莫司汀可臨床獲益。順鉑用于單獨治療惡黑有效率在15%左右。Cella等10用順鉑預(yù)處理小鼠B16黑色素瘤，發(fā)現(xiàn)能夠增加CD3+T淋巴細胞在腫瘤及腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)的聚集。另順鉑與福莫司汀均為細胞周期非特異性藥物11。本研究的

22、化學(xué)治療組，經(jīng)上述三種藥物聯(lián)合組成，近期療效達40%，但遠期療效方面，中位生存時間為14個月，兩年存活率僅為15%，是三組中兩年存活率最低的，與另兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。化療是通過殺滅腫瘤細胞而使腫瘤停止生長，但在同時，也不可避免的殺死了很多機體正常組織，這也是導(dǎo)致化療組患者生存時間短的原因之一。經(jīng)化療后，一部分患者出現(xiàn)中性粒細胞數(shù)、血小板和血紅蛋白含量的下降，血液學(xué)毒性增加，可能與福莫司汀的毒副作用有關(guān)。許多免疫的研究表明，免疫藥物的使用能使能使機體內(nèi)的腫瘤發(fā)生自行消退，另一方面這些藥物通過改善機體免疫系統(tǒng)，還有延長患者生命的作用12。常見的生物治療藥物有干擾素(IFN)、

23、白介素-2（IL-2）和樹突狀細胞（DC）等。干擾素有、和三種，其抗癌作用稍有不同，但都可概況為增強免疫、抗增殖、分化誘導(dǎo)、抑制生長和逆轉(zhuǎn)等。白介素-2（IL-2）能使體內(nèi)淋巴細胞聚集腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)，刺激機體產(chǎn)生強大的免疫反應(yīng)，直接或間接起到抗腫瘤作用。樹突狀細胞（DC）是迄今發(fā)現(xiàn)的功能最強的專職抗原遞呈細胞，并能誘發(fā)腫瘤宿主對特異性抗原的免疫應(yīng)答，促進免疫效應(yīng)細胞的增殖和活化，從而來消除腫瘤和凋亡率。熊氏等人13采用TRAIL聯(lián)合IFN-處理惡性黑色素瘤細胞A375，觀察A375細胞的增殖率，結(jié)果顯示與IFN-聯(lián)合處理的A375細胞內(nèi)TRAIL受體表達增高，腫瘤細胞抑制率、凋亡率高于單獨處理組；

24、白氏等人14采用外科治療聯(lián)合生物免疫法對6例肛管直腸惡性黑色素瘤進行治療，注射IL-2液和DC-DIC細胞輸注，結(jié)果隨訪1224個月，6例均存活，除了1例患者術(shù)后第4個月發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其余5例均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；王氏等人15對抗原負載的DC-CIK與抗原負載的DC對B16惡性黑色素瘤荷瘤鼠的治療作用對比分析后認(rèn)為抗原負載的DC-CIK和DC有明顯的抗腫瘤作用。本研究中生物治療組的近期療效是三組中最小的，僅為25%，與另兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；遠期療效方面，生物治療組中位生存時間28個月，兩年生存率為40%，與生物化療組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。生物治療促使機體產(chǎn)生更多的免

25、疫細胞來對對抗腫瘤，故也是患者生存時間延長的原因。且生物治療組患者出現(xiàn)的血液毒性反應(yīng)是最少的，僅1例患者出現(xiàn)的中性粒細胞數(shù)目下降。腫瘤生物化療是近年來新出現(xiàn)的治療腫瘤的方法，其根據(jù)腫瘤的臨床分期和患者身體狀況，將化學(xué)藥物和生物治療作用跌加，有明顯提高治愈率和延長生存時間的作用16，并能將不良反應(yīng)持平。脫氏17在其研究中將樹突細胞（DC）與殺傷細胞（CIK）共同培養(yǎng)的DC-CIK細胞結(jié)合化療對原發(fā)性肝惡性淋巴瘤進行治療，協(xié)同分析證實肝淋巴瘤自體DC-CIK細胞和化療具有相加作用,在療效比較上，DC-CIK聯(lián)合化療的抑癌效率84.3%優(yōu)于僅DC-CIK療法的60.6%；張氏等人18用自體細胞因子誘

26、導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，結(jié)果顯示CIK細胞聯(lián)合化療可延長中位PFS和OS，且不良反應(yīng)較少；葉氏等人19用抑瘤素M（OSM）聯(lián)合達卡巴嗪（DTIC）抑制小鼠黑色素瘤細胞B16的增殖，與單純的OSM和DTIC比較，結(jié)果無論是對黑色素瘤B16細胞的增殖抑制率、誘導(dǎo)黑色素瘤B16細胞凋亡率還是細胞核破碎率上，OSM聯(lián)合DTIC都明顯優(yōu)于單一的OSM或DTIC。本研究中生物化療組不論在近期療效上，還是在遠期療效方面，都療效都明顯優(yōu)于其它兩種方法。生物化療組近期療效66.5%，與其它兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；遠期療效上中位生存時間36個月，兩年生存率50%，與化學(xué)

27、治療組的15%相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），因其兩年生存率也是高于生物治療組的，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生物化療組出現(xiàn)的血液毒副作用是三組中最高的，但經(jīng)過一般處理后患者均可以耐受，與其它文獻報道同20。綜上所述，聯(lián)合療法的生物化療法在治療惡性黑色素瘤不僅療效明顯，還能顯著延長患者生存時間，安全可靠，值得臨床推廣和普及。隨著科技的發(fā)展進步，新的化療藥物與免疫藥物都會出現(xiàn)，相信化療和生物治療惡性黑色素瘤的有效率也將進一步提高。新的藥物的出現(xiàn)，也可能帶來新的聯(lián)合治療的方式，如分子靶向藥物治療的發(fā)展，也會出現(xiàn)化療、生物化療與分子靶向藥物治療聯(lián)合應(yīng)用的方法21?；虬邢蛑委煹难芯繛槿祟惸軌驈氐字?/p>

28、愈惡性黑色素瘤帶來了新的曙光。相信在不久的將來，人類一定能戰(zhàn)勝惡性黑色素瘤。參考文獻：1Yang Hua,Zhen Qin.Immunotherapy for melanoma:current status and perspectivesJ.Modern Oncology,2011,19(11):2341-2345.楊華，鄭勤.惡性黑色素瘤的免疫治療現(xiàn)狀與進展J.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011,19 （11）：2341-2345.2CSCO黑色素瘤專家委員會.中國黑色素診治指南2011版J.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（2）：159-170.3Jefrey Weber.Progression of

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