精細降糖安全達標

1、河南省人民醫(yī)院內分泌科李全忠內容內容 正常的血糖波動正常的血糖波動 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細降糖，安全達標正常的血糖波動每日血糖圖三日血糖疊加圖餐前1h及餐后3h圖蘋果圖餐后血糖升高的影響因素 營養(yǎng)因素進餐量和成分零食 (調味品, 飲料等) 胃腸道功能胃排空腸道內消化小腸的吸收 激素胰島素的早期相分泌胰島素敏感性GLP1和其他腸道激素胰高糖素餐后血糖升高的影響因素正常人血糖升幅的產生與消除正常人血糖升幅的產生與消除4.555.566.570 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Me

2、llitus. In press.內容內容 正常的血糖波動 糖尿病的高血糖糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細降糖，安全達標正常人和糖尿病患者的血糖升幅正常人和糖尿病患者的血糖升幅05101520正常人正常人2型糖尿病型糖尿病Glucose (mg/dl)Glucose (mg/dl)12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 p.m.12:00 p.m.050100150200250300400Type I Diabetic - SensorType I Diabetic - SensorType I Diabetic - BloodType I Diab

3、etic - BloodType I Diabetic - Finger StickType I Diabetic - Finger StickNon-Diabetic - BloodNon-Diabetic - BloodDinnerLunchLunchBreakfastBreakfastLunchLunchDinnerBreakfastBreakfastBedtimeBedtime 導致高血糖的病理生理機制 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗 肝糖輸出增加 (HGP)2型糖尿病的自然病程：型糖尿病的自然病程：細胞功能進行性衰竭細胞功能進行性衰竭肥胖肥胖IFG糖尿病糖尿病未控制的高血糖

4、未控制的高血糖5010015020025030035050100150200250血糖血糖(mg/dL)相對功能相對功能 (%)105051015202530糖尿病病程糖尿病病程餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素水平胰島素水平 細胞衰竭細胞衰竭Graph adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.IFG = impaired fasting glucosebeta-cell function in the UKPDSYears since diagnosisBeta-

5、cell function (%)100806040200121086420246Holman RR et al. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21S2. Diabetes 1995;44:1249-58診斷前診斷前10-15年年around 10 years50-60% 以后以后4-5%/年年再再25%Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am時時 間間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照者健康

6、對照者(n=14)胰胰島島素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應2型糖尿病患者靜注葡萄糖后的血漿胰島素應答Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病型糖尿病健康對照健康對照IRIU/ml6040200-601005分鐘分鐘精氨酸精氨酸 2.5g葡萄糖葡萄糖 20g-601005導致高血糖的病理生理機制 胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗胰島素抵抗 肝糖輸出增加 (HGP)胰島素抵抗：葡萄糖攝取減少與高血糖胰島素抵抗：葡萄糖攝取減少與高血糖0100200300400NIGT270*對照2型糖尿病葡萄糖

7、攝取葡萄糖攝取(mL/m2/min)FPG (mg/dL)*Represents glucose toxicity.Reaven GM et al. Diabetologia. 1989;32:52-55.胰島素抵抗的概念n基本概念n超過正常量的胰島素始能夠在其效應器官產生正常的生理效應。n現代概念n胰島素使周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力下降。胰島素抵抗的部位n器官水平n肝臟胰島素抵抗：是空腹胰島素抵抗的主要成因，其表現為肝糖輸出（HGP）增加，尤其當FPG7.8mmol/L時，增高的胰島素不能抑制HGP。n外周胰島素抵抗:在吸收后狀態(tài)，由胰島素介導的骨骼肌對葡萄糖的攝取減少。而胰島素介導的肝

8、對葡萄糖的攝取不是吸收后狀態(tài)的主要因素。胰島素抵抗的部位n受體水平n受體前：結構異常的胰島素，胰島素抗體。n受體：受體數目減少或/和親和力下降，受體結構異常。n受體后：IRS異常，IRS絲氨酸、酪氨酸殘基磷酸化障礙，GLUT異常，胞內葡萄糖氧化磷酸化障礙。導致高血糖的病理生理機制 胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗 肝糖輸出增加肝糖輸出增加 (HGP)2 22 2型糖尿病中的肝糖產生增多型糖尿病中的肝糖產生增多肝糖產生增多肝糖產生增多FPG(mg/ dL)4.050肝糖產生肝糖產生(mL/kg/min) 對照對照對照對照 2 2 2 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病3.53.02.52.01.51

9、00150200250300DeFronzo RA Diabetes. 1998;37:667 -687.r=0.847p 0.001 吸收的葡萄糖出現與內源性葡萄糖生成吸收的葡萄糖出現與內源性葡萄糖生成Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:15491557.吸收的葡萄糖吸收的葡萄糖(mol/min/kg)內源性葡萄糖內源性葡萄糖 (mol/min/kg)6101418-226101418內容內容 正常的血糖波動 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細降糖，安全達標傳統(tǒng)降糖方案不足 HbA1c 不達標 低血糖發(fā)生頻率高 Treatment

10、 failure in UKPDS%1020304050 25129 47 50 34 3728244434133 年年6 年年 9 年年 diet insulin SU MetHbA1c 7%者的比例者的比例 Turner RC 等等, JAMA 28(21); 2005-2012: 1999 NHANES III (19881994) NHANES 19992000Mean age (years) 61.3 (0.63) 59.0 (0.98)Mean BMI (kg/m2) 30.4 (0.24) 32.3 (0.82)Mean duration since diagnosis 9.3

11、(0.43) 11.9 (1.02)of diabetes (years)Mean HbA1c (%) 7.7 (0.11) 7.9 (0.17)HbA1c levels 7% 44.5% 35.8% Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes206789101112131400403060505Risk of severe hypoglycaemia as a function of HbA1c levelsHbA1c (%)Hypoglycaemia rate per

12、100 patient-yearsO Intensive groupAdapted from DCCT Research Group. 1996Why we could not bring the HbA1c to the normal levelHbA1C=8%HbA1C=7% Intensive treatment and hypoglycemiahypohypoControl level INSULIN低血糖的危害輕度低血糖交感神經興奮，Smogyi現象頭暈乏力、恐懼感，懼怕胰島素嚴重低血糖不同程度的中樞神經功能障礙，嚴重者死亡夜間低血糖加重黎明現象老年人夜間卒死Insulin is a

13、 remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains-E. P. Joslin 1923Insulin is a double edge sward , with one edge blunt and other one Sharp胰島素是一把雙刃劍 能

14、掌握胰島素治療的是聰明人而不是笨蛋，無論是醫(yī)生還是患者。人人都知道糖尿病人長期生存需動腦子，而成功地使用胰島素更需要動腦子。內容內容 正常的血糖波動 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細降糖，安全達標對策：精細降糖，安全達標精細降糖，安全達標 減少血糖波動 HbA1c達標 減少低血糖人胰島素應用的局限性人胰島素應用的局限性吸收較慢吸收較慢作用時間長作用時間長 注射時間不方便注射時間不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危險增加低血糖危險增加 普通胰島素治療的不足普通胰島素治療的不足 達峰時間慢達峰時間慢9090分鐘達峰，較難與血糖達峰同步分鐘達峰，較難與血糖達峰同步 由于起峰慢，為控制餐后由

15、于起峰慢，為控制餐后2 2小時血糖，往往用劑小時血糖，往往用劑 量偏大。量偏大。 餐后餐后2 2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖成下餐前低血糖 長期加餐體重長期加餐體重 ; ;不加餐不加餐 進餐固定，生活局限性大進餐固定，生活局限性大, ,低血糖發(fā)生較多低血糖發(fā)生較多 藥物吸收半衰期長藥物吸收半衰期長 藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度需時長（約藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度需時長（約3-43-4天）天） 胰島素調整周期長。胰島素調整周期長。 預混胰島素類似物預混胰島素類似物-諾和銳諾和銳3030含含30%30%門冬胰島素，門冬胰島素，70%70%精蛋白結合的結晶門冬胰

16、島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素作為人胰島素作為人胰島素3030R的升級產品，保持減少注射次數的的升級產品，保持減少注射次數的優(yōu)點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險優(yōu)點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險適合于大多數適合于大多數2 2型糖尿病患者型糖尿病患者雙相胰島素的概念雙相胰島素的概念-人胰島素人胰島素3030R生理胰島素曲線生理胰島素曲線可溶人胰島素可溶人胰島素人胰島素人胰島素3030R-生理性胰島素分泌曲線生理性胰島素分泌曲線: :基礎胰島素分泌基礎胰島素分泌餐時相關的峰值餐時相關的峰值-可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值-人胰島素人胰島素30R3

17、0R不能滿足正常胰島素的需要不能滿足正常胰島素的需要 -中效胰島素可以提供基礎的胰島素中效胰島素可以提供基礎的胰島素NPH門冬胰島素吸收迅速，控制餐門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素提供基礎胰島素水平提供基礎胰島素水平諾和銳諾和銳30-30-更接近生理性胰島素分泌模式更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素諾和銳諾和銳3030諾和銳諾和銳3030藥代動力學藥代動力學Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 20

18、00;56:399403*p 0.0001n = 24全天時間全天時間(小時小時)血漿胰島素血漿胰島素 (mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:002:005:008:00*人胰島素人胰島素3030R諾和銳諾和銳3030諾和銳諾和銳3030藥效學藥效學Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)128642010時間時間 ( (分分) )024048072096012001400諾和銳諾和銳 3030人胰島素人胰島素3030Rn = 24, 劑量

19、劑量= 0.3 U/kg諾和銳諾和銳3030的藥代動力學與藥效學特點的藥代動力學與藥效學特點吸收快吸收快-較人胰島素較人胰島素3030R起效快起效快50%50%峰值高峰值高-較人胰島素較人胰島素3030R高高50%50%具有更快更強的降糖作用具有更快更強的降糖作用與人胰島素與人胰島素30R30R相比基礎胰島素作用時間相似相比基礎胰島素作用時間相似預混胰島素類似物諾和銳預混胰島素類似物諾和銳3030仍保持了門冬胰島素更快更強的特點仍保持了門冬胰島素更快更強的特點Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diab

20、etes Care 1997;10:16121614諾和銳諾和銳3030的特性的特性更好的模擬生理性胰島素分泌模式更好的模擬生理性胰島素分泌模式有效降低餐后血糖有效降低餐后血糖 (PPG) 和改善和改善HbA1c降低夜間及嚴重低血糖的風險降低夜間及嚴重低血糖的風險簡單方便簡單方便注射時間注射時間胰島素特充裝置胰島素特充裝置諾和銳諾和銳3030顯著降低餐后血糖的升幅顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳諾和銳 30 30人胰島素人胰島素3030R平均餐后血糖升幅平均餐后血糖升幅(mmol/l)Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399p

21、 0.02(n = 126)(n = 142)諾和銳諾和銳3030與與NPH: : 降低餐后血糖升幅降低餐后血糖升幅-0.69*-1.33*0.56-1.26*-2-1.5-1-0.500.51 不同組別餐后血糖升幅的差值不同組別餐后血糖升幅的差值 (mmol/l) 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 * p 0.005* p 0.0001傾向傾向NPH傾向傾向諾和銳諾和銳3030平均餐后血糖增幅平均餐后血糖增幅Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452The Christiansen study比較

22、諾和銳比較諾和銳3030與與NPH一天兩次注射一天兩次注射 對糖化血紅蛋白的影響對糖化血紅蛋白的影響諾和銳諾和銳3030較較NPH更好的改善更好的改善HbA1c諾和銳諾和銳3030( (n = 66) = 66)NPH( (n = = 6666) )糖化血紅蛋白改變糖化血紅蛋白改變 (%)(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p = 0.03Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452與與glargine胰島素相比諾和銳胰島素相比諾和銳3030組更多組更多患者患者HbA1c達標達標1

23、c INITIATE Raskin et alDiabetes, June 2004, vol 53, suppl. 2, p. A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C 7.0% (ADA goal) HbA1C 6.5% (ACE and IDF goal)HbAtarget治療治療2828周中患者達標率周中患者達標率 (%)(%)諾和銳諾和銳 30 (n = 100)30 (n = 100)Glargine (n = 109)(n = 109)p =0.0002p =0.0356降低夜間及嚴重低血糖的風險降低夜間及嚴重低血糖的風險嚴重低血糖發(fā)生率減少嚴重低

24、血糖發(fā)生率減少Boehm et al. Accepted by Eur J Int Med024681012第一年第一年第二年第二年研究年研究年至少發(fā)生一次嚴重低血糖患者的比例（至少發(fā)生一次嚴重低血糖患者的比例（% %）p = NSp = 0.04諾和銳諾和銳3030人胰島素人胰島素3030夜間低血糖發(fā)作夜間低血糖發(fā)作512（夜間低血糖發(fā)作例數）（夜間低血糖發(fā)作例數）諾和銳諾和銳3030進口注冊臨床試驗進口注冊臨床試驗,Data on file,Data on file胰島素治療期間血糖測定低于胰島素治療期間血糖測定低于3.53.5mmol/l 并不少并不少見見72% 72% 的參加者至少一次

25、測定的參加者至少一次測定的血糖的血糖 3.5 3.5 mmol/l4.63.48.50123456789白天白天 (06.00(06.00-24:00-24:00) )夜間夜間 ( (24:00-24:00-06.00)06.00)24-24-小時期間小時期間血糖測定值血糖測定值 3.5 mmol/l (%)McDougall A et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A275. 與人胰島素與人胰島素3030R R相比諾和銳相比諾和銳3030治療組夜間血糖低于治療組夜間血糖低于3.5mmol/l者明顯減少者明顯減少4.43.27.93.82.96.34.43.37.80 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9p = 0.067 = 0.067p = 0.02 = 0.02血糖測定值血糖測定值 3.5 mmol/l (%)2424小時期間小時期間白天白天 (06.00(06.00-24:00-24:00) )夜間夜間 ( (24:00-24: