低血糖對2型糖尿病患者的影響

1、1低血糖及其對低血糖及其對2型糖尿病患者的影響型糖尿病患者的影響解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內分泌科內分泌科 尹士男尹士男2內容內容 低血糖的定義及其癥狀低血糖的定義及其癥狀 2型糖尿病患者中低血糖的發(fā)病率型糖尿病患者中低血糖的發(fā)病率 低血糖是低血糖是2型糖尿病患者通過充分的血糖控制后型糖尿病患者通過充分的血糖控制后達到陽性結果的障礙達到陽性結果的障礙 基于腸促胰島激素的治療方法為充分控制血糖并基于腸促胰島激素的治療方法為充分控制血糖并降低低血糖風險提供新選擇降低低血糖風險提供新選擇3美國糖尿病學會對低血糖的定義美國糖尿病學會對低血糖的定義 低血糖有如下癥狀特征 血糖水平低

2、 神經低血糖癥狀和/或神經癥狀(Neuroglycopenic and/or neurogenic symptoms) 攝入碳水化合物后癥狀緩解 所有具有潛在危害的異常低血糖都稱之為低血糖癥 對于使用促胰島素分泌劑或胰島素治療的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)為低血糖American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.4低血糖的癥狀低血糖的癥狀自主神經癥狀自主神經癥狀1,2神經低血糖癥狀神經低血糖癥狀1,2 腎上腺素能癥狀心悸震顫焦慮/覺醒 類膽堿樣癥狀出汗饑餓感感覺異常 認知障礙 行為改變 精

3、神運動異常 抽搐 昏迷1型和型和2型糖尿病控制不佳，型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的嚴格控制以及老齡是影型糖尿病血糖的嚴格控制以及老齡是影響血糖閾值的因素響血糖閾值的因素2,31. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348.5低血糖癥狀與血糖關系低血糖癥狀與血糖關系血糖 mmol/L2.52.8認知障礙精神運動異常交感神

4、經興奮癥狀3.0胰高糖素，腎上腺素，生長激素，皮質醇等升糖激素升高3.63.91. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.66低血糖的發(fā)病率低血糖的發(fā)病率 1993-2005年間因低血糖急診年間因低血糖急診a的總人數達的總人數達5百萬百萬1 25%的患者入院的患者入院 72%的患者第一診斷為低血糖的患者第一診斷為低血糖 其中大約其中大約44%的病例發(fā)生于的病例發(fā)生于65歲以上的老人歲以上的老人 老年患者不容易出現(xiàn)癥狀性低血糖老年患者不容易出現(xiàn)癥狀性低

5、血糖2a患者為1、2型糖尿病. ICD-9 診斷編碼: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸誘導的低血糖), 775.0 (糖尿病母親出生嬰兒低血糖), and 775.6 (新生兒低血糖). ICD-9 編碼 250.8 還包括(有其他特定表現(xiàn)的糖尿病) , 但除以下聯(lián)合診斷編碼以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8.1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;

6、31:511513.2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.71型和型和2型糖尿病的低血糖發(fā)病率與病程相關型糖尿病的低血糖發(fā)病率與病程相關1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. NIDDK 2007. Available

7、at /dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于2型糖尿病患者占所有診斷為成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中發(fā)生的絕對數比1型糖尿病患者更多。至少發(fā)生1次嚴重低血糖的比例10.00.81.0磺脲類治療5 年胰島素治療15 年胰島素治療2型糖尿病1型糖尿病82型糖尿病患者低血糖癥狀的發(fā)病率型糖尿病患者低血糖癥狀的發(fā)病率1. Reproduced with permission o

8、f Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45.3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 20

9、08;10(suppl 1):2532.自發(fā)報告發(fā)生自發(fā)報告發(fā)生低血糖事件的患者低血糖事件的患者, %2型糖尿病的患者自發(fā)報告低血糖的發(fā)生率任何胰島素任何胰島素(n=133)僅用口服制劑僅用口服制劑(n=176)所有患者所有患者(N=309)0102030405060最近最近1月內低血糖癥狀的發(fā)生率月內低血糖癥狀的發(fā)生率1 50%29%38%9無癥狀性低血糖可能被漏報無癥狀性低血糖可能被漏報 在連續(xù)血糖監(jiān)控（CGM）的糖尿病人中，超過50%出現(xiàn)過無癥狀性低血糖 1 其他研究者也有類似發(fā)現(xiàn)2,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Ch

10、ico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例, %2型糖尿病患者55.755.762.562

11、.546.646.6發(fā)生1次未識別的低血糖事件的患者, %n=70n=70n=40n=40n=30n=3010嚴重低血糖的影響嚴重低血糖的影響血糖水平血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常風險1低血糖神經癥狀進展2延長心臟復極化 QTc 和 QTd 猝死 認知受損 行為異常 抽搐 昏迷 腦死亡11嚴重并持續(xù)的低血糖增加死亡

12、率嚴重并持續(xù)的低血糖增加死亡率 葡萄糖為大腦的代謝功能所必需1 由于大腦自己不能合成葡萄糖，腦組織需要依靠糖循環(huán)提供能量1 當動脈中葡萄糖水平下降, 血液到大腦的葡萄糖傳輸將變慢，從而使腦組織的代謝受限，甚至腦死亡1 低血糖導致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不僅限于1型糖尿病4 致命的磺酰脲類相關性低血糖也有報道.51. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skri

13、varhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305.4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.12嚴重的低血糖可能導致嚴重的低血糖可能導致2型糖尿病患者型糖尿病患者QT間期延長間期延長P=NSP=0.0003NS=無顯著差異.13名聯(lián)用胰島素和格列本脲的2型糖尿病患者參與低血糖鉗夾試驗; 有8名參加了正常血糖試驗. 目的是為了在至少60分鐘的試驗中得到穩(wěn)定的低血糖2.5 and 3.0 mmo

14、l/L (45 and 54 mg/dL).Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.正常血糖鉗夾(n=8)低血糖鉗夾格列本脲停藥后2周(n=13) 低血糖鉗夾后QT間期顯著延長 增加心律失常風險0360370380390400410420430440450平均QT間期, ms基線 (t=0)鉗夾后 (t=150 min)13CGMS 以及 Holter 監(jiān)測異?？偘l(fā)生胸痛/絞痛的發(fā)作ECG發(fā)生異常低血糖5410a6a有癥狀2610a4a無癥狀282血糖正常無快速變化N/A00高血糖5910血糖快速變化(100 mg/dL/

15、h)509a2aP 2天(4030) (256) (56) (24)有低血糖的天數 0天 1天 2天 2天(2402)(137) (31) ( 12)第一年死亡分數相對于期望住院時間的改變(天)152型糖尿病低血糖的特點型糖尿病低血糖的特點 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關1 嚴重低血糖容易引起臨床重視，但輕到中度低血糖可能是無癥狀的并且可能會被漏報2,3 即使是無癥狀的低血糖也對患者有危害4 老年患者比年輕患者發(fā)生低血糖相關事件的幾率更高51. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1

16、58. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2

17、):135141.16162型糖尿病低血糖的危險因素型糖尿病低血糖的危險因素 危險因素 使用促胰島素分泌劑和胰島素治療 節(jié)食或不規(guī)律飲食 高齡 糖尿病患病時間 對低血糖的感知受損1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307.3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.17糖尿病患者嚴重低血糖事件糖尿病患者嚴重低血糖事件隨隨HbA1c水平降低增高水平降低增高DCCT Res

18、earch Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977986.0204060801001205.05.56.06.57.07.5 8.08.59.09.5 10.0 10.5HbA1c, %嚴重低血糖發(fā)生率,每100患者-年 糖尿病強化治療的主要障礙針對1型糖尿病患者的研究182型糖尿病患者低血糖事件型糖尿病患者低血糖事件隨隨HbA1c水平下降增高水平下降增高010203040年度比率, %04567891011近期 HbA1c, %Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al.

19、J Diabetes Complications. 2006;20:395401; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.19低血糖可能是低血糖可能是2型糖尿病患者型糖尿病患者血糖控制的障礙血糖控制的障礙 對低血糖的恐懼是血糖控制的額外障礙 一項針對2型糖尿病患者的研究表明，對低血糖的恐懼感會隨著發(fā)生低血糖事件的程度由輕到重而增加Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.20低血糖可能抵消低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖型糖尿病患者控制血糖獲得的受益獲得的受益

20、 10251例2型糖尿病患者中的隨機、多中心臨床試驗 該臨床試驗研究強化血糖控制、對升高的HDL-膽固醇和降低的甘油三酯進行治療以及強化血壓控制對主要心血管事件的影響 研究第1年，強化治療組和標準治療組糖化血紅蛋白穩(wěn)定的中位水平分別為6.4%和7.5%。但是發(fā)現(xiàn)強化治療組的死亡率更高，導致平均隨訪3.5年后中止強化治療Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 研究：控制糖尿病中心血管風險行動 (ACCORD)21ACCORD:低血糖低血糖研究第1年，強化治療組和標準治療組糖化血紅蛋白穩(wěn)定的中位水平分別為6.4%和7.5%。但是發(fā)現(xiàn)強化治療組的死亡率更高，

21、導致平均隨訪3.5年后中止強化治療（強化治療組和標準治療組的死亡率分別為5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治療對血糖控制的影響：治療對血糖控制的影響ACCORD：治療對全因死亡率的影響：治療對全因死亡率的影響HbA1c(%)時間(年)時間(年)強化治療強化治療標準治療標準治療發(fā)生事件的患者(%)22ACCORD: 低血糖低血糖 強化治療和標準治療的年發(fā)生率分別為 3.3% 和1.1% 每日測定血糖，每次隨訪專門問卷，但沒有系統(tǒng)記錄或分析血糖水平23VADT：低血糖是心血管事件的危險因素：低血糖是心血管事件的危險因素Risk ratioP valueRRP值對心血管有益對心血管有

22、害EASD2008年會 24VADT研究中，嚴重低血糖是全因死亡、心血管死亡及心血管事件的危險因素ADA2009年公布年公布HRP全因死亡6.3700.0001心血管死亡3.7260.0117心血管事件1.8800.0425HbA1c控制目標：6.5% or 7.0% ?HbA1c控制目標6.5%AACE/ ACE2009IDF2005CDS2007NICE20097.0%ADA2010IDF2010CDS2010加拿大200826血糖控制策略血糖控制策略美國糖尿病協(xié)會ADA(2008) 達標就是盡可能使HbA1c接近正常值而無明顯低血糖發(fā)生1. ADA. Diabetes Care. 200

23、8;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.4. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6) 541 27美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會AACE/ACE(20

24、10)： 2型糖尿病藥物選擇時要首先考慮低血糖風險和程度最小化Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 559血糖控制策略血糖控制策略28口服降糖藥的主要作用部位分類口服降糖藥的主要作用部位分類141. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483.2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE.

25、 JAMA. 2002;287(3):360372.4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.血糖水平血糖水平二甲雙胍TZDSUDPP4抑制劑GLP-1葡萄糖依賴性-葡萄糖苷酶抑制劑29與二甲雙胍或噻唑烷二酮類相比與二甲雙胍或噻唑烷二酮類相比服用磺酰脲服用磺酰脲(格列本脲格列本脲)的患者低血糖事件發(fā)生率更多的患者低血糖事件發(fā)生率更多ADOPT=糖尿病終點進展試驗; TZD=噻唑烷二酮類.aP0.01 治療組與羅格列酮組之間比較1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272

26、443.2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.ADOPT (新發(fā)糖尿病的患者新發(fā)糖尿病的患者)1TZD(羅格列酮羅格列酮)二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類 (格列本脲格列本脲)9.838.7a11.6患者自發(fā)報告的低血糖事件患者自發(fā)報告的低血糖事件, %其他研究也表明，與使用二甲雙胍或者其他研究也表明，與使用二甲雙胍或者TZD治療相比，使用磺酰脲類的治療相比，使用磺酰脲類的2型型糖尿病患者發(fā)生的低血糖事件更多糖尿病患者發(fā)生的低血糖事件更多2302型糖尿病患者中型糖尿病患者中GLP-1的作用依賴于葡萄糖的作用依賴于葡萄糖Nauck

27、 MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*P .05安慰劑GLP-1分鐘胰島素胰高血糖素空腹血糖250150525020010050403020100mU/L20151006012018024015.012.510.07.55.020015010050Infusion*mmol/Lmg/dLpmol/Lpmol/L當血糖達到正常值時當血糖達到正常值時效應減弱效應減弱n = 10 DPP-4抑制劑的作用機制抑制劑的作用機制 腸促胰島素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進餐可使其水平增加通過抑制通過抑制DPP-4DPP-4增加活性腸促胰島素的濃度，從而增

28、加并延長該類激素的作用時間增加活性腸促胰島素的濃度，從而增加并延長該類激素的作用時間活性腸促胰島激素活性腸促胰島激素GLP-1GLP-1和和 GIP GIP釋放釋放 空腹或餐后血糖攝入食物攝入食物 胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝臟葡萄糖生成腸道腸道DPP-4 酶酶無活性無活性GLP-1X西格列汀西格列汀(DPP-4 (DPP-4 抑制劑抑制劑) ) 胰島素胰島素(GLP-1 (GLP-1 和和 GIP)GIP)葡萄糖葡萄糖依賴性依賴性葡萄糖葡萄糖依賴性依賴性胰腺無活性無活性GIP 細胞細胞 細胞細胞外周組織葡萄糖攝取3132單獨服用二甲雙胍血糖控制不佳的單獨服用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加型糖尿病患者加服格列吡嗪和西格列汀的安全性和有效性比較服格列吡嗪和西格列汀的安全性和有效性比較 隨機、雙盲、非劣性臨床試驗 1172 例患者隨機給予加用西格列汀100mg，qd.