氨基糖苷類抗生素2008

1、第第42章章氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 Chapter42 The Aminoglycosidesaminoglycosidesp鏈霉素鏈霉素 streptomycinp妥布霉素妥布霉素 tobramycinp卡那霉素kanamycinp大觀霉素spectinomycinp新霉素 neomycinp慶大霉素慶大霉素gentamicinp小諾霉素micronomicinp阿司米星 astromicinp西索米星 sisomicin天然來(lái)源天然來(lái)源Selman A. Waksmanaminoglycosides半合成品半合成品l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地貝卡星地貝卡星 dibek

2、acinl阿貝卡星阿貝卡星 arbekacin 半合成品半合成品l奈替米星奈替米星 netilmicinl依替米星依替米星 etilmicinl異帕米星異帕米星 isepamicinOR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOHR5OHNHR4R6R1NHR2OOStructure of aminoglycosidesIIIIIICommon Properties of Aminoglycosides氨基糖苷類的共性抗菌作用及機(jī)制抗菌作用及機(jī)制細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性體內(nèi)過程體內(nèi)過程臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng)aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類抗菌

3、作用 抗菌譜抗菌譜(antibacterial spectrum)： 對(duì)對(duì)需氧需氧G-桿菌桿菌作用強(qiáng)大作用強(qiáng)大 大部分對(duì)大部分對(duì)銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌有效有效 除外除外 鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類抗菌作用 抗菌譜抗菌譜(antibacterial spectrum)： 對(duì)對(duì)G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一定抗菌作用 少數(shù)對(duì)少數(shù)對(duì)結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌有抗菌作用有抗菌作用 鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類抗菌

4、作用 抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)：屬靜止期殺菌藥屬靜止期殺菌藥對(duì)需氧菌有效，對(duì)需氧菌有效， 對(duì)厭氧菌無(wú)效對(duì)厭氧菌無(wú)效（厭氧菌天然耐藥）（厭氧菌天然耐藥）G- cellenvelope氧依賴性氧依賴性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)系統(tǒng)aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類抗菌作用 抗菌特點(diǎn)：抗菌特點(diǎn)：有濃度依賴性有濃度依賴性有初次接觸效應(yīng)有初次接觸效應(yīng)（first exposure effect, FEE）aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類抗菌作用 抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)：有明顯的抗菌后效應(yīng)有明顯的抗菌后效應(yīng)（postantiba

5、cterial effect, PAE）在在堿性堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制u抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成u干擾細(xì)菌胞漿膜通透性干擾細(xì)菌胞漿膜通透性aminoglycosidesTarget :核糖體核糖體30亞基亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成AP肽鏈延伸階段肽鏈延伸階段起始階段起始階段終止階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)位酶肽鏈延伸階段肽鏈延伸階段起始階段起始階段終止階段終

6、止階段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制u抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 起始階段起始階段：抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成 肽鏈延伸階段肽鏈延伸階段：造成RNA密碼錯(cuò)譯，合成無(wú)功能的蛋白質(zhì) 終止階段終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制aminoglycosides與核糖體與核糖體30S30S亞基亞基結(jié)合結(jié)合干擾干擾細(xì)菌蛋白合成細(xì)菌蛋白合成的全過程的全過程aminoglycosidesNEW REPORT

7、Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690細(xì)菌核糖體細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體真核細(xì)胞核糖體aminoglycosdesantib

8、acterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制u干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用G- cellenvelopeaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制u干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性離子吸附作用離子吸附作用插入異常膜蛋白插入異常膜蛋白aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制p抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程p干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性aminoglycosidesresist

9、ance氨基糖苷類耐藥性n耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：鈍化酶鈍化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙?；竘Adenylase,AD 腺苷化酶lPhosphorylase, P 磷酸化酶aminoglycosidesresistance氨基糖苷類耐藥性n耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：鈍化酶鈍化酶 不完全交叉耐藥完全交叉耐藥膜對(duì)藥物通透性降低膜對(duì)藥物通透性降低G- cellenvelopeaminoglycosidesresistance氨基糖苷類耐藥性n耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：鈍化酶鈍化酶 膜對(duì)藥物通透性降低膜對(duì)藥物通透性降低靶位改變靶位改變 aminoglycosidesresis

10、tance氨基糖苷類耐藥性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosidespha

11、rmacokinetics氨基糖苷類體內(nèi)過程吸收吸收absorption：l口服用于腸道術(shù)前消毒或腸道感染l注射用于全身感染/非腸道感染aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷類體內(nèi)過程分布分布distribution： 主要分布在細(xì)胞外液 不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 不易進(jìn)入腦脊液不易進(jìn)入腦脊液 易透過胎盤屏障 腎臟和內(nèi)耳淋巴液中濃度高aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷類體內(nèi)過程消除消除elimination：以原形從腎臟排出，尿中藥物濃度高堿性尿中作用增強(qiáng)堿性尿中作用增強(qiáng)腎功能不良時(shí)慎用aminoglycosidescli

12、nical uses氨基糖苷類臨床應(yīng)用u需氧需氧-桿菌引起的全身感染桿菌引起的全身感染u銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染u+球菌感染球菌感染u結(jié)核桿菌感染結(jié)核桿菌感染aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)四大毒性四大毒性aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)耳毒性耳毒性 ototoxicity腎毒性腎毒性 nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻滯神經(jīng)肌肉接頭阻滯 neuromuscular blockade過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) allergyaminoglycosidesadverse reactions氨

13、基糖苷類不良反應(yīng)pototoxicity： 第八對(duì)腦神經(jīng)的損害第八對(duì)腦神經(jīng)的損害前庭功能損害前庭功能損害發(fā)生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicinaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pototoxicity： 第八對(duì)腦神經(jīng)的損害第八對(duì)腦神經(jīng)的損害耳蝸功能受損耳蝸功能受損：耳鳴、聽力減退、永久性耳聾。其發(fā)生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin stre

14、ptomycinaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pototoxicity： 可能機(jī)制可能機(jī)制耳蝸內(nèi)淋巴液中藥物濃度過高g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性引起耳毒性的閾濃度的閾濃度單次給藥單次給藥一日三一日三次給藥次給藥aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)p

15、ototoxicity： 可能機(jī)制可能機(jī)制耳蝸內(nèi)淋巴液中藥物濃度過高毛細(xì)胞損傷線粒體基因突變Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139線粒體線粒體12S rRNA12S rRNAaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pProphylaxis of ototoxicity： 嚴(yán)格控制適應(yīng)證，兒童，老人，孕婦更應(yīng)慎重 用藥期間注意發(fā)現(xiàn)早期毒性，及早停藥 有條件時(shí)監(jiān)測(cè)聽力 避免與其他的耳毒性藥合用（呋塞米，依他尼酸、萬(wàn)古霉素類、順鉑等） 避免合用鎮(zhèn)靜催眠藥aminoglycosidesadverse reactions

16、氨基糖苷類不良反應(yīng)pnephrotoxicity：表現(xiàn)：蛋白尿，管型尿、血尿、腎功能不良發(fā)生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin機(jī)制： 損傷腎近曲小管上皮細(xì)胞aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pnephrotoxicity：預(yù)防：長(zhǎng)期應(yīng)用要定期檢查腎功能腎功能不良的患者慎用或禁用避免與其他腎毒性藥物合用 萬(wàn)古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、第一代頭孢菌素類等aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)p

17、neuromuscular blockade：與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān)與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān)l多在胸、腹腔給藥時(shí)產(chǎn)生多在胸、腹腔給藥時(shí)產(chǎn)生l大量、快速靜脈滴注時(shí)易引起大量、快速靜脈滴注時(shí)易引起l發(fā)生率：neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pneuromuscular blockade：l發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制aminoglycosidesaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反

18、應(yīng)pneuromuscular blockade：l治療措施治療措施 鈣劑、新斯的明鈣劑、新斯的明Guinea Pig 豚豚 鼠鼠aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)pallergy：以以鏈霉素鏈霉素過敏反應(yīng)最明顯過敏反應(yīng)最明顯過敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素G高，但休克高，但休克死亡率高于青霉素死亡率高于青霉素皮試準(zhǔn)確性不如青霉素皮試準(zhǔn)確性不如青霉素治療：治療：腎上腺素腎上腺素+鈣劑鈣劑aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷類不良反應(yīng)p耳毒性耳毒性 ototoxicityp腎毒性腎毒性 nephrotoxicityp神經(jīng)肌肉接頭阻