乙肝——慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療

1、慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療慢性乙型肝炎的有限療程與持續(xù)治療停藥后的持續(xù)應(yīng)答停藥后的持續(xù)應(yīng)答Chevaliez S, et al. J Hepatol 2013;58:67683EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:16785Lau GK, et al. N Engl J Med 2005;352:268295Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:120617HBsAgHBsAg清除清除降低肝硬化和肝細胞癌的風險; 改善生存持久免疫控制持久免疫控制治療期間治療期間*HBeAg陽

2、性患者-停藥后6個月的 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性患者-停藥后1年HBV DNA 2000 IU/mL HBsAg 下降HBV DNA 的抑制20122012 EASL EASL 指南指南Ideal endpoint: sustained off-therapy HBsAg clearance with/without seroconversionSatisfactory endpoint: sustained off-therapy virological and biochemical responseNext most desirable endpoint: maintaine

3、d virological remission* *Undetectable HBV DNA by a sensitive PCR assayHBeAg = hepatitis B e antigen; HBsAg = hepatitis B s antigen HBV = hepatitis B virus; HCC = hepatocellular carcinoma聚乙二醇干聚乙二醇干擾擾素素alfa-2aalfa-2a停藥后可持久應(yīng)答(免疫控制)=低病毒血癥 ALT復(fù)常免疫控制;后續(xù)不需抗病毒藥物核苷核苷類類似物似物治療期間持續(xù)應(yīng)答(病毒抑制)= 低病毒血癥 ALT復(fù)常無法達到免疫控制

4、;需持續(xù)使用抗病毒藥物不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點ALT = alanine aminotransferaseNA = nucleos(t)ide analoguePeg-IFN = peginterferon不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點不同類型抗病毒藥物的優(yōu)缺點核苷類藥物聚乙二醇干擾素alfa-2a持久持久應(yīng)應(yīng)答答 ( (免疫控制免疫控制) )持持續(xù)應(yīng)續(xù)應(yīng)答答HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換HBV DNA 300 copies/mLHBV DNA 0.7 MEq/mL and ALT 1.25 x ULN at week 48 ETVETVLAMLAM在核苷類藥物治療48周后，達

5、到方案中應(yīng)答反應(yīng)的HBeAg-陰性患者6個月后的復(fù)發(fā)*率96%96%復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)95%95%復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素alfa-2aalfa-2a聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的聯(lián)合其他藥物治療慢乙肝的理論依據(jù)理論依據(jù)提高病毒學反應(yīng) 實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換和HBsAg清除 有限療程下獲得持久免疫控制 改善疾病的長期進展Reduce the duration of therapy縮短療程的治療Combination or sequential therapy聯(lián)合或續(xù)貫治療Switch therapy轉(zhuǎn)換治療 隨機對照研究 來自15個研究中心（歐洲和亞洲）的184例代償期慢乙肝患者入組，患者經(jīng)ET

6、V（0.5 mg/天）治療48周, 或ETV治療24周, 之后聯(lián)合聯(lián)合Peg-IFN alfa-2a治療24周 48周評估應(yīng)答反應(yīng) (HBeAg消失合并HBV DNA 200 IU/mL) 有應(yīng)答患者再經(jīng)24周的強化聯(lián)合治療至結(jié)束，并隨訪至96周。ARESARES研究：研究：Peg-IFNPeg-IFN聯(lián)合聯(lián)合ETVETV治療治療Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012隨訪24周有應(yīng)答患者的強化聯(lián)合治療隨訪24周有應(yīng)答患者的強化聯(lián)合治療Peg-IFN alfa-2aPeg-IFN alfa-2aETV ETV ETV ETV ETV ETV ETV ETV Arm A(n

7、=88)Arm B(n=96)2407296Time (weeks)48 與ETV單藥組相比，Peg-IFN alfa-2a聯(lián)合ETV治療組在48周時HBeAg與HBsAg的顯著下降A(chǔ)RESARES研究研究: : 治療治療4848周時周時Peg-IFN Peg-IFN alfa-2aalfa-2a聯(lián)合聯(lián)合ETVETV治療治療的的HBsAgHBsAg和和HBeAgHBeAg的下降幅度的下降幅度18802468101214161820HBeAg lossPatients (%)1.990.841.560.32HBeAgHBsAgLog IU/mLp=0.07p=0.01p0.001Sonnevel

8、d MJ, et al. AASLD 2012Peg-IFN alfa-2a + ETVETV00.511.522.5Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:96104QD = once daily4LAM LAM 100 mg QD 100 mg QD Peg-IFN 1.0 g/kg/weekPeg-IFN 1.0 g/kg/weekPlaceboPlacebo02852Peg-IFN 1.0 g/kg/weekPeg-IFN 1.0 g/kg/weekFollow-upFollow-upArm AArm BTime (weeks)未經(jīng)治療

9、HBeAg陽性CHB患者(n=63) 隨機, 安慰劑對照研究 觀察Peg-IFN與LAM續(xù)貫治療24周，隨訪24周的療效 主要研究終點: HBeAg消失, HBe抗體陽性以及HBV-DNA低于檢測下限核苷類核苷類藥物治療的藥物治療的基線低水平的基線低水平的HBV DNAHBV DNA對聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治對聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果的影響療效果的影響 52周時，與Peg-IFN單藥組相比，LAM與Peg-IFN續(xù)貫治療使更多的患者獲得病毒學反應(yīng) 兩組的聯(lián)合應(yīng)答（主要研究終點）率無統(tǒng)計學差異第第2828周和第周和第5252周的周的HBeAgHBeAg清除與清除與HBVHBV DNADNA水平水平Sari

10、n SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:9610429.629.614.814.844.441.75038.90102030405060UndetectableHBV DNAHBeAg lossUndetectableHBV DNAHBeAg lossPatients (%)Week 28Week 52p=0.298p=0.43p=0.028p=0.05Peg-IFNLAM + Peg-IFN 隨機、多中心、開放性研究 目的：評估恩替卡韋治療實現(xiàn)持續(xù)HBV DNA抑制的患者，換用Peg-IFN alfa-2a是否能實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換或HBsAg清

11、除 主要終點: 治療末（48周）HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 次要終點: 48周HBsAg清除OSSTOSST研究：長期研究：長期恩替卡韋治療的恩替卡韋治療的HBeAgHBeAg陽性患者換陽性患者換用用Peg-IFN Peg-IFN alfa-2aalfa-2a實現(xiàn)實現(xiàn)HBeAgHBeAg血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換/ /HBsAgHBsAg清除清除PEIU = validated with in-house reference standards obtained from Paul Ehrlich Institute Ning Q, et al. AASLD 2012用用 Peg-IFN-2a 180 g

12、/Peg-IFN-2a 180 g/周，周，4848周周(n=100)(n=100)ETV 0.5 mg ETV 0.5 mg QDQD，4848周周 (n=100 (n=100) )ETV 0.5 mg QD for 936 months (n=200) HBV DNA 1000 copies/mL HBeAg 100 PEIU/mLArm AArm BFollow-up80Time (weeks)48ETV 0.5 mg ETV 0.5 mg QDQD8 8周周 治療48周，與ETV單藥組相比，Peg-IFN alfa-2a續(xù)貫治療的病毒學與血清學反應(yīng)率更高治療治療4848周，周，Peg-

13、IFNPeg-IFN-2-2a a應(yīng)答率應(yīng)答率: : ITTITT人群人群*Fisher Exact test, other p values are using Chi-Squared TestUpdated data from time of abstract submissionITT = intention-to-treat80100040HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換HBsAg血清學轉(zhuǎn)換15.5HBV DNA 1000 copies/mLHBsAg轉(zhuǎn)陰6.09.304.10ETV (n=100)Peg-IFN alfa-2a (n=97)p=0.0314p0.0001p=0.0014*p=0

14、.0569*6090.063.962/9762/9790/10090/10015/9715/976/1006/1009/979/974/974/9748周應(yīng)答率(%)20Ning Q, et al. AASLD 2012Peg-IFN-2a治療組治療過程中治療組治療過程中HBsAg和和HBeAg的降的降幅幅明顯高于明顯高于ETV治療組治療組*48周時p值0.10.10.300.20.2p=0.0014*0812243648周HBsAg定量水平均值 (log10 IU/mL1.02.53.5Peg-IFN alfa-2a HBsAg下降Peg-IFN alfa-2a HBeAg下降ETV HBs

15、Ag下降ETV HBeAg下降1.53.00.52.00p=0.0107*HBeAg定量水平均值 (log10 IU/mL)患者例數(shù)Peg-IFN alfa-2a939394918885ETV959797979492Ning Q, et al. AASLD 2012基線時基線時HBsAgHBsAg 1,500 1,500 IU/mL IU/mL 是是Peg-IFN-2aPeg-IFN-2a治療治療4848周時周時HBeAgHBeAg血清學轉(zhuǎn)換和血清學轉(zhuǎn)換和HBsAgHBsAg清除清除 的強預(yù)測因素的強預(yù)測因素37.516.725.016.76.913.004.46050403020100HBe

16、AgHBeAg血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換HBsAgHBsAg清除清除* *HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg-陽性HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg-陽性基線HBeAg狀態(tài)*兩例HBsAg消失的患者因基線數(shù)據(jù)缺失而被排除在這一分析中 患者在48周的數(shù)據(jù)可用預(yù)測48周時HBsAg消失應(yīng)用ROC分析最優(yōu)cut-off值確定為HBsAg1500 IU/mLResponse rates at week 48 (%)基線HBsAg水平1500 IU/mL1500 IU/mL6/166/16 2/292/292/122/12 3/233/234/164/162/122/12 1/231/23p=0.0167p=NSp=0.0122

17、p=NSNing Q, et al. AASLD 2012 1年的隨訪發(fā)現(xiàn), 由ETV轉(zhuǎn)換為Peg-IFN alfa-2a治療的患者有著持續(xù)的病毒學與血清學反應(yīng) 治療結(jié)束時獲得HBsAg清除的患者，在隨訪1年以后，有85.7% 的患者仍維持應(yīng)答OSSTOSST隨訪隨訪1 1年的研究結(jié)果年的研究結(jié)果: :療效與持久應(yīng)答分析療效與持久應(yīng)答分析72.649.053.371.053.367.717.729.038.701020304050607080治療結(jié)束治療后6個月治療后1年病例 (%)11/11/626244/44/626218/18/626233/33/626224/24/626242/42/626245/45/626225/25/515132/32/6060Han M, et al. AASLD 2013HBV DNA 1000 copies/mLHBeAg 轉(zhuǎn)陰HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換72.763.660.001020304050607080病例(%)7/117/1133/4433/4427/4527