TCMBA 016-2022 自體脂肪基質(zhì)血管組分制備質(zhì)量管理規(guī)范

1、 ICS 11.120.20CCS C00T/CMBA標(biāo)團(tuán)體準(zhǔn)T/CMBA 0162022自體脂肪基質(zhì)血管組分制備質(zhì)量管理規(guī)范Code of manufacturing quality management for autologous adiposeStromal Vascular Fraction (SVF)2022-3-1發(fā)布2022-3-1實施 T/CMBA 0162022目 次前言 . III引言 . V1范圍 . 12術(shù)語和定義 . 13基本要求 . 14脂肪組織的采集 . 25脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)與接收. 26脂肪 SVF的制備. 27脂肪SVF的質(zhì)量控制與放行. 38脂肪SVF的凍存

2、、運(yùn)輸與復(fù)蘇. 39記錄與追溯. 3參考文獻(xiàn) . 5I T/CMBA 0162022前 言本文件按照GB/T 1.1-2020標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定起草。本標(biāo)準(zhǔn)為首次發(fā)布。III T/CMBA 0162022引 言2013年國際脂肪治療與科學(xué)聯(lián)合會(IFATS)和國際細(xì)胞治療學(xué)會(ISCT)發(fā)表聯(lián)合聲明，提出將人體脂肪組織中蘊(yùn)含的，具有再生醫(yī)學(xué)巨大應(yīng)用價值的功能細(xì)胞群定義為脂肪基質(zhì)血管組分，并針對自體脂肪基質(zhì)血管組分的制備，制訂了行業(yè)規(guī)范指南。隨著脂肪基質(zhì)血管組分技術(shù)在我國的臨床推廣，脂肪基質(zhì)血管組分的質(zhì)量日益受到行業(yè)關(guān)注，迫切需要制訂脂肪基質(zhì)血管組分制備質(zhì)量

3、管理規(guī)范。參照國內(nèi)外已發(fā)布的行業(yè)規(guī)范指南，制訂自體脂肪基質(zhì)血管組分制備質(zhì)量管理規(guī)范團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，有助于從源頭保證脂肪基質(zhì)血管組分技術(shù)臨床應(yīng)用的規(guī)范性和安全性，也使行業(yè)監(jiān)管和評估有標(biāo)準(zhǔn)可依，更為廣大生物醫(yī)藥從業(yè)人員和臨床醫(yī)務(wù)工作者提供可共同遵照執(zhí)行的技術(shù)規(guī)范和質(zhì)量控制要求，進(jìn)而推進(jìn)脂肪基質(zhì)血管組分技術(shù)在組織修復(fù)與重建中的臨床應(yīng)用。V T/CMBA 0162022自體脂肪基質(zhì)血管組分制備質(zhì)量管理規(guī)范1范圍本規(guī)范給出了脂肪組織采集、轉(zhuǎn)運(yùn)與接收，脂肪基質(zhì)血管組分制備、質(zhì)量控制與放行、凍存、運(yùn)輸與復(fù)蘇全過程的質(zhì)量管理要求，旨在確保制備的脂肪基質(zhì)血管組分符合預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本規(guī)范適用于采用酶消化法工藝制備

4、自體脂肪基質(zhì)血管組分，不適用于機(jī)械法制備工藝。2術(shù)語和定義2.1脂肪組織 adipose tissue由脂肪細(xì)胞聚集，并被薄層疏松結(jié)締組織分隔成小葉，廣泛分布于人體皮下及內(nèi)臟器官周圍。2.2基質(zhì)血管組分stromal vascular fraction, SVF脂肪組織經(jīng)酶消化及過濾離心獲得的具有干細(xì)胞活性的異質(zhì)細(xì)胞群，包括脂肪干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。2.3膠原酶collagenase化學(xué)名為膠原蛋白水解酶，能在生理pH和溫度條件下，特異性地水解天然膠原蛋白的三維螺旋結(jié)構(gòu)，而不損傷其他蛋白質(zhì)及組織。2.4潔凈區(qū)clean zone空氣懸浮粒子

5、濃度受控的限定空間。它的建造和使用應(yīng)減少空間內(nèi)誘入、產(chǎn)生及滯留粒子?？臻g內(nèi)其他有關(guān)參數(shù)，如溫度、濕度、壓力等按要求進(jìn)行控制。2.5細(xì)胞活率cell viability細(xì)胞群中活細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)量的百分比。2.6細(xì)胞表型cell phenotype細(xì)胞特定基因型在一定環(huán)境條件下在細(xì)胞表面表達(dá)存在的分子，可通過檢測分化抗原(cluster ofdifferentiation, CD)鑒定。3基本要求3.1開展自體脂肪基質(zhì)血管組分制備的機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)脂肪基質(zhì)血管組分的特性及其制備工藝建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系。1 T/CMBA 01620223.2應(yīng)建立與脂肪 SVF制備相關(guān)的書面質(zhì)量管理文件，包括質(zhì)量手冊、

6、工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和管理制度等。3.3應(yīng)有專人負(fù)責(zé)脂肪 SVF的質(zhì)量管理。脂肪 SVF質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)所有與本規(guī)范相關(guān)的文件。3.4應(yīng)配備專業(yè)的、符合健康要求的脂肪 SVF制備操作人員和質(zhì)量檢測人員，相關(guān)人員應(yīng)具備生物學(xué)或醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)歷背景，并接受過 SVF相關(guān)操作技能的培訓(xùn)。3.5應(yīng)具備滿足脂肪 SVF制備需要的空間、設(shè)施和設(shè)備，設(shè)置具有獨(dú)立空間的功能區(qū)，包括制備操作區(qū)、質(zhì)量檢驗區(qū)、醫(yī)療廢物存放區(qū)和其他輔助區(qū)等。功能區(qū)設(shè)計布局合理，應(yīng)嚴(yán)格控制微生物、各種微粒和熱原的污染風(fēng)險。3.6制備脂肪 SVF所用儀器設(shè)備應(yīng)定期校驗、維護(hù)，以確保其正常運(yùn)行；涉及

7、脂肪 SVF低溫儲存后轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，應(yīng)配備專用設(shè)備并定期校驗，或委托具備資質(zhì)的第三方完成轉(zhuǎn)運(yùn)程序。4脂肪組織的采集4.1脂肪組織采集工作應(yīng)在取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證的機(jī)構(gòu)中實施。采集人員應(yīng)有外科專業(yè)醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書，并經(jīng)過相應(yīng)的吸脂專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。4.2應(yīng)建立脂肪組織采集標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并制訂脂肪組織采集應(yīng)急預(yù)案。采集過程應(yīng)在層流手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行，避免污染及交叉感染的發(fā)生。4.3采集前應(yīng)對健康狀況進(jìn)行相應(yīng)檢查，包括但不限于生命體征、血常規(guī)、凝血功能、血糖、肝腎功能、傳染病篩查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋）等，由臨床醫(yī)生進(jìn)行評估。4.4采集前應(yīng)簽署知情同意書。4.5采集的脂肪組織應(yīng)按操作程序轉(zhuǎn)移至標(biāo)準(zhǔn)配置的無菌容器

8、內(nèi)，并檢查確認(rèn)采集量是否符合要求，容器標(biāo)簽信息應(yīng)雙人復(fù)核。5脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)與接收5.1應(yīng)制訂脂肪組織的接收標(biāo)準(zhǔn)，以及轉(zhuǎn)運(yùn)和接收標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并設(shè)置脂肪組織接收工作區(qū)，執(zhí)行登記、初檢、核對、暫存及交接等程序。5.2接收脂肪組織時應(yīng)填寫接收記錄，內(nèi)容包括但不限于：運(yùn)輸裝置內(nèi)溫度及接收日期和時間、脂肪組織存放容器完整密封性、標(biāo)簽信息、脂肪組織采集量、附帶文件清單等。5.3脂肪組織有異?；蛱厥馇闆r時，接收人員應(yīng)填寫記錄并及時通知質(zhì)量負(fù)責(zé)人。如脂肪組織不符合接收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以書面通知的方式告知相關(guān)的機(jī)構(gòu)和人員。6脂肪SVF的制備6.1脂肪 SVF的制備應(yīng)按照經(jīng)過驗證的標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。脂肪 SVF制備的操作

9、程序包括但不限于：消化用酶的配制，脂肪組織的洗滌和消化，脂肪 SVF的分離、收集和包裝等。6.2脂肪 SVF制備前，應(yīng)確認(rèn)脂肪組織樣本符合接收標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)制備中使用的物料符合要求，并做相應(yīng)記錄。6.3任何無菌操作步驟應(yīng)在潔凈度不低于 C級背景下的局部 A級環(huán)境進(jìn)行，如采用無菌隔離器，可在潔凈度不低于 D級背景的環(huán)境進(jìn)行。6.4脂肪 SVF制備過程中應(yīng)盡量采用已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于人體的或符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原材料。如消化用酶，應(yīng)使用符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的膠原酶溶液制備，應(yīng)對物料供應(yīng)商進(jìn)行能力和信用審核。2 T/CMBA 01620226.5脂肪 SVF制備前和操作后，應(yīng)對操作間進(jìn)行清場。同一操作間不應(yīng)同時開展兩個及

10、以上批次的脂肪 SVF制備，以免發(fā)生混淆和交叉污染。6.6應(yīng)建立脂肪 SVF批號編制規(guī)程，每批脂肪 SVF均應(yīng)編制唯一的編碼；脂肪 SVF分裝封口后應(yīng)及時貼簽。7脂肪SVF的質(zhì)量控制與放行應(yīng)建立脂肪 SVF制備的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，對采集的脂肪組織、使用的物7.1料和制備的脂肪 SVF開展質(zhì)量檢測，實行有效的質(zhì)量控制。7.2應(yīng)建立脂肪 SVF的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測項目應(yīng)至少包括：無菌檢測、支原體檢測、內(nèi)毒素檢測、總有核細(xì)胞數(shù)量、總有核細(xì)胞活率等。此外，宜根據(jù)脂肪 SVF的用途和作用機(jī)制等，增加與功效相關(guān)的檢測項目如細(xì)胞表型、分泌因子等。7.3質(zhì)量檢測的方法應(yīng)盡量采用現(xiàn)行中國藥典規(guī)定的方

11、法，如中國藥典沒有規(guī)定，應(yīng)對檢測方法進(jìn)行驗證，確保檢測方法穩(wěn)定可靠。7.4應(yīng)具備脂肪 SVF質(zhì)量檢測能力，如需委托第三方開展部分檢測項目的檢測，第三方應(yīng)有開展相應(yīng)檢測項目服務(wù)的資質(zhì)，其檢測結(jié)果應(yīng)經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核。7.5應(yīng)建立脂肪 SVF的放行標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)履行對相關(guān)資料進(jìn)行審核的職責(zé)，審核內(nèi)容包括但不限于：脂肪 SVF制備記錄、標(biāo)識的準(zhǔn)確性和完整度、質(zhì)量檢測報告等，審核合格由質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽署后方可批準(zhǔn)放行。7.6如脂肪 SVF制備后需立即臨床使用，可采用經(jīng)過驗證的快速檢測方法進(jìn)行質(zhì)量檢測后放行，同時進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測方法檢驗。應(yīng)建立快速檢測方法檢驗合格但標(biāo)準(zhǔn)檢測方法檢驗不合格案

12、例的應(yīng)對措施。8脂肪SVF的凍存、運(yùn)輸與復(fù)蘇8.1開展脂肪 SVF凍存的機(jī)構(gòu)應(yīng)具備獨(dú)立的存儲空間和相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備，脂肪 SVF的凍存程序和溫度應(yīng)經(jīng)過驗證。8.2應(yīng)建立脂肪 SVF貯存管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作程序，以防止脂肪 SVF的混雜、混淆、變質(zhì)、污染及任何對脂肪 SVF效用與完整性的不良影響。8.3應(yīng)建立脂肪 SVF貯存相關(guān)警報系統(tǒng)和應(yīng)急預(yù)案，以保證出現(xiàn)緊急情況時，如斷電、缺氮或氮?dú)庑孤┑?，可以及時采取措施保證脂肪 SVF和人員安全。8.48.5應(yīng)建立凍存后脂肪 SVF復(fù)蘇的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，復(fù)蘇方法及使用時限應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)建立脂肪 SVF運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括脂肪 SVF轉(zhuǎn)運(yùn)記錄。脂肪 SVF運(yùn)輸

13、條件應(yīng)經(jīng)過驗證，應(yīng)對運(yùn)輸路線進(jìn)行規(guī)劃，盡量縮短運(yùn)輸時間。應(yīng)建立發(fā)生緊急或意外情況時的運(yùn)輸應(yīng)急預(yù)案，確保脂肪 SVF在規(guī)定的時間內(nèi)到達(dá)使用場所。8.6如脂肪 SVF在本機(jī)構(gòu)制備并在本機(jī)構(gòu)使用，應(yīng)有保證脂肪 SVF在機(jī)構(gòu)內(nèi)交接過程中不被污染的措施和交接記錄。8.7如委托第三方運(yùn)輸，應(yīng)評估承運(yùn)人的資質(zhì)。承運(yùn)人應(yīng)接受機(jī)構(gòu)相應(yīng)的培訓(xùn)，確保其可按照脂肪SVF運(yùn)輸要求完成運(yùn)輸。9記錄與追溯9.1所有與脂肪 SVF制備及其相關(guān)的質(zhì)量管理活動均應(yīng)有記錄，包括管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作程序、制備記錄、質(zhì)量檢測記錄、設(shè)施設(shè)備維護(hù)記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄、人員檔案和培訓(xùn)記錄等。9.2應(yīng)建立完整的脂肪 SVF制備過程記錄系統(tǒng)，包括但

14、不限于：采集記錄、制備記錄、質(zhì)量檢測記錄等與質(zhì)量有關(guān)的記錄，并至少保存至該份脂肪 SVF被使用后的三年。3 T/CMBA 01620229.39.4記錄內(nèi)容應(yīng)雙人復(fù)核，同時應(yīng)采取措施，保證個人隱私信息不被泄露。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作程序、管理制度等重要文件應(yīng)由機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，包括記錄版本、批準(zhǔn)日期、批準(zhǔn)人等信息，并長期保存。9.5應(yīng)定期對記錄保管情況進(jìn)行檢查，所有記錄宜有電子備份。9.6應(yīng)建立標(biāo)識標(biāo)簽系統(tǒng)，確保每批脂肪 SVF均能通過其編碼追溯至個體信息以及制備過程的全部記錄。9.7脂肪 SVF制備后應(yīng)儲存留樣，并建立留樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序，根據(jù)留樣的用途確定留樣的儲存條件、儲存量、儲存時間及銷毀程

15、序，留樣應(yīng)有記錄。4 T/CMBA 0162022參考文獻(xiàn)1國家藥典委員會.中華人民共和國藥典. 2020年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2020.2中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療廢物管理條例(2011修訂). 2011-01-08.3國家食品藥品監(jiān)管總局YBB 0014-2002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則. 2002-07-11.4國家食品藥品監(jiān)管總局.細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行). 2017-12-22.5中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會皮膚軟組織修復(fù)與重建技術(shù)分會.脂肪組織來源的干細(xì)胞提取、制備及儲存質(zhì)量管理專家共識.解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 43(10):811-815.

16、6中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會.細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范.中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2017, 12(6):484-495.7中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會.干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范.中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2016, 11(6): 481-490.8中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會.免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范.中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2016, 11(5): 385-393.9中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會,國家食品藥品監(jiān)管總局.干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行). 2015-07-31.10中國整形美容協(xié)會. T/CAPA 001-2019脂肪注射移植. 2019-12-29.11 Lockhart RA,

17、 Aronowitz JA, Dos-Anjos Vilaboa S. Use of freshly isolated human adipose stromal cells for clinical applications. Aesthet Surg J, 2017, 37(suppl_3):S4-S8.12 Bourin P, Bunnell BA, Casteilla L, et al. Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose

18、 tissue-derived stromal/stem cells: a joint statement of the International Federation for Adipose Therapeutics and Science (IFATS) and the International Society for Cellular Therapy (ISCT). Cytotherapy, 2013, 15(6):641-648.13 Aronowitz JA, Lockhart RA, Hakakian CS. Mechanical versus enzymatic isolation of stromal vascular fraction cells from adipose tissue. Springerplus, 2015, 4:713.14 Gentile P, Calabrese C, De Angelis B, et al. Impact of the different preparation methodsto obtain human adipose-derived stromal vascular fraction cells (AD-SVFs) and hum