GIST診治現(xiàn)狀學習教案

1、會計學1GIST診治現(xiàn)狀診治現(xiàn)狀第一頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第1頁/共52頁第二頁，編輯于星期六：十一點 五十分。胃腸間質瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一組來自胃腸間質組織的惡性腫瘤, 與消化道上皮性腫瘤相比, 間質腫瘤占比例很少, 但在消化道間葉性腫瘤中, GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅動，鏡下為梭形細胞或類上皮細胞，并且大部分（90-95）表達KIT受體酪氨酸激酶（CD117） 全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人第2頁/共52頁第三頁，編輯于星期

2、六：十一點 五十分。第3頁/共52頁第四頁，編輯于星期六：十一點 五十分。其他（腸系膜，腹膜后） 8%食管 2%結/直腸 5%小腸 25%胃 65%第4頁/共52頁第五頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第5頁/共52頁第六頁，編輯于星期六：十一點 五十分。中度高度風險原發(fā)GIST的大體病理學特征腫 瘤胃粘膜Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.第6頁/共52頁第七頁，編輯于星期六：十一點 五十分。Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.第7頁/共52頁

3、第八頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第8頁/共52頁第九頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第9頁/共52頁第十頁，編輯于星期六：十一點 五十分。GIST的發(fā)病機制 原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號轉導通路，促使細胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。 C-kit原癌基因和血小板源性生長因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關鍵因素，并且是對伊馬替尼臨床治療反應的最佳預測指標第10頁/共52頁第十一頁，編輯于星期六：十一點 五十分。1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:

4、1213-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.第11頁/共52頁第十二頁，編輯于星期六：十一點 五十分。 組織學上構成GIST細胞主要有兩種形態(tài)，梭形細胞和上皮樣細胞。 GIST最具特征性的免疫標志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達產物,其陽性率可達98%100%，其次還有CD34等。第12頁/共52頁第十三頁，編輯于星期六：十一點 五十分。GIST的診斷標準腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(網膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細胞特征。CD117(). 以上三項均符合者可確診。 第1

5、3頁/共52頁第十四頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第14頁/共52頁第十五頁，編輯于星期六：十一點 五十分。危險度分級腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/ 50HPF原發(fā)腫瘤部位極低 5胃5.1-10.05胃高任意任意腫瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.05非胃第15頁/共52頁第十六頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第16頁/共52頁第十七頁，編輯于星期六：十一點 五十分。單純手術治療靶向藥物治療綜合治療個體化治療第17頁/共52頁第十八頁，編輯于星期六：十一點 五十分。GIST的治療策略手術放化療？ 放化療分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療第18頁/共

6、52頁第十九頁，編輯于星期六：十一點 五十分。外科切除被認為是治療GIST的最主要手段, 適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因為腫瘤起源于間質, 所以轉移方式與肉瘤相似, 以局部浸潤和血行轉移為主, 血行轉移多見于肝和肺, 而淋巴轉移不常見,除非確實有證據(jù)表明確有淋巴結轉移,否則沒有必要進行常規(guī)淋巴結清掃。第19頁/共52頁第二十頁，編輯于星期六：十一點 五十分。首次完整切除腫瘤是提高療效的關鍵, 完整與否直接與預后相關。 “完整”的概念, 一般認為至少應距腫瘤邊緣2cm以上, 單純剜出或局部切除是不夠的, 如有周圍組織及臟器受累應一并切除, 5 年生存率可達65.2%。GIST的外科治

7、療第20頁/共52頁第二十一頁，編輯于星期六：十一點 五十分。GIST的治療策略手術？放、化療分子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.第21頁/共52頁第二十二頁，編輯于星期六：十一點 五十分。惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結局手術切除是關鍵，但復發(fā)轉移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.支持治療不能控制病情進展。第22頁/共52頁第二十三頁，編輯于星期六：十一點 五十分。GIST的治療策略手術？放化療？分子靶向治療GIST治療第23頁/共52頁第二十四頁，編輯于星期六：十一點 五十分。

8、分子靶向，人類突破第24頁/共52頁第二十五頁，編輯于星期六：十一點 五十分。伊馬替尼(Imatinib)結構：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細胞生 長，導致細胞凋亡或/和細胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有 PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達治 療血藥濃度。 第25頁/共52頁第二十六頁，編輯于星期六：十一點 五十分。PPP PATP表達表達伊馬替尼激酶區(qū)Savage and Antman. N Engl J

9、 Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.KIT激酶的ATP結合 口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和 信號通路被抑制伴隨著信號抑制，增殖 和存活被阻斷1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.第26頁/共52頁第二十七頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第27頁/共52頁第二十八頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第28頁/共52頁第二十九頁，編輯于星期六

10、：十一點 五十分。ACOSOG，美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465475.2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104. 第29頁/共52頁第三十頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第30頁/共52頁第三十一頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第

11、31頁/共52頁第三十二頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第32頁/共52頁第三十三頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第33頁/共52頁第三十四頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第34頁/共52頁第三十五頁，編輯于星期六：十一點 五十分。原發(fā)疾病復發(fā)疾病未轉移手術？手術后伊馬替尼（輔助）轉移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進展手術？Sunitinib或手術或其他療法臨床試驗：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412 臨床試驗： NilotinibAdapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781

12、-1788第35頁/共52頁第三十六頁，編輯于星期六：十一點 五十分。Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59第36頁/共52頁第三十七頁，編輯于星期六：十一點 五十分。Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation

13、of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol.2002;33:478483.第37頁/共52頁第三十八頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第38頁/共52頁第三十九頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第39頁/共52頁第四十頁，編輯于星期六：十一點 五十分。DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001

14、;234:540 547; discussion 547548.Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59.第40頁/共52頁第四十一頁，編輯于星期六：十一點 五十分。DFS,disease-free survival 無病生存1. DeMatteo RP et al. Hum

15、 Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 第41頁/共52頁第四十二頁，編輯于星期六：十一點 五十分。84%的患者臨床獲益的患者臨床獲益中位生存時間中位生存時間57個月個月SD患者與患者與OR患者的生存相似患者的生

16、存相似Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632 伊馬替尼治療晚期GIST伊馬替尼是轉移復發(fā)GIST的一線治療第42頁/共52頁第四十三頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第43頁/共52頁第四十四頁，編輯于星期六：十一點 五十分。Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38第44頁/共52頁第四十五頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第45頁/共52頁第四十六頁，編輯于星期六：十一點 五十分。僅建議系統(tǒng)治療下局限性進展的病例以及局限進展期患者經過術前IM治療降期后的病例適用手術第46頁/共52頁第四十七頁，編輯于星期六：十一點 五十分。第47頁/共52頁第四十八頁，編輯于星期六：十