EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC治療全程化管理學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1EGFR突變陽(yáng)性的晚期突變陽(yáng)性的晚期NSCLC治療全程化治療全程化管理管理第一頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第1頁(yè)/共35頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。 35.5 1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi

2、T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者第2頁(yè)/共35頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。*中國(guó)未批準(zhǔn)1970198019902000中位

3、生存(月) 6 2 - 4BSC鉑類單藥化療雙藥聯(lián)合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長(zhǎng)春瑞濱1994泰索帝一線2003吉非替尼2003一線二線三線未批準(zhǔn)順鉑*1978 8 - 102011貝伐單抗*200612+?？颂婺?011吉非替尼一線 201024+2013阿法替尼2013克唑替尼2012第3頁(yè)/共35頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Gridelli, et al. Lung Cancer 2011l提高EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的OS，不能單靠一線治療l提高EGFRM+患者OS，需要后續(xù)一系列方案的管理

4、，即全程化管理隨著近年來晚期NSCLC治療的飛速發(fā)展， 患者中位生存時(shí)間越來越長(zhǎng)，同時(shí)可以進(jìn)行的治療方案越來越多。 第4頁(yè)/共35頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位

5、OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS1.00.80.60.40.20.00510152025303540時(shí)間 (月)OSvsvsp=0.0001p=0.057Log-rankp0.0001僅化療 (n=21)*僅EGFR TKI (n=33)#EGFR TKI聯(lián)合化療 (n=94)&11.720.630.4OPTIMAL研究OS第5頁(yè)/共35頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。突變陽(yáng)性患者的全程管理，是以TKI為基礎(chǔ)的多種治療方案的結(jié)合死亡死亡一線TKI二線化療一線化療維持 TKIAB理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展三線TKI四線化療二線化療三線TKI

6、進(jìn)展Gridelli, et al. Lung Cancer 2011第6頁(yè)/共35頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第7頁(yè)/共35頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第8頁(yè)/共35頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第9頁(yè)/共35頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)

7、月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)TKI治療是突變患者不容錯(cuò)過的選擇WJTOG3405研究對(duì)于EGFR敏感突變患者，患者在治療過程中使用過TKI，對(duì)于生存有顯著影響。第10頁(yè)/共35頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFR TKI一線 EGFR TKIABCD理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展快速進(jìn)展(3線)一線化療快速進(jìn)展第11頁(yè)/共35頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。2A2B2C

8、wildwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantWang, et al, J.Clin.Oncol.2012第12頁(yè)/共35頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分?？陀^緩解率 (%)26%一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究第13頁(yè)/共35頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。肺癌相關(guān)癥狀改善率 (%)P0.0014

9、0%n=131n=128 吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.第14頁(yè)/共35頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。研究N (EGFR m+)EGFR突變類型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs

10、 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et a

11、l NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013第15頁(yè)/共35頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第16頁(yè)/共35頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第17頁(yè)/共35頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。（脫發(fā)、感染、焦慮、抑郁等）（脫發(fā)、感染、焦慮、抑郁等）第1

12、8頁(yè)/共35頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。延長(zhǎng)總生存期延緩疾病進(jìn)展時(shí)間提高生活質(zhì)量改善疾病相關(guān)癥狀減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)簡(jiǎn)化給藥方法差好生活質(zhì)量短長(zhǎng)生存時(shí)間第19頁(yè)/共35頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亞量表)身體狀況功能狀況情感狀況 (EWB)我感覺悲傷對(duì)于處理我的疾病的方式，我感到很驕傲 在與我的疾病斗爭(zhēng)方面，我失去希望我感到緊張我擔(dān)心會(huì)死去我擔(dān)心我的狀況會(huì)變得越來越差社會(huì)狀況 (SWB)我感覺離我的朋友很遠(yuǎn)我感覺離我的家人很近我從家人處得到

13、支持我從我的朋友和鄰居處得到支持關(guān)于我的疾病的家庭溝通很差我感覺離我的伙伴(或主要支持我的人)很近至惡化時(shí)間 - FACT-L - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時(shí)間： 吉非替尼: 15.6月；卡鉑+紫杉醇: 3.0月FACT-L (癌癥治療功能評(píng)估肺)處危險(xiǎn)131784112410患者12845103100自隨機(jī)時(shí)間 (月)惡化率1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇 (n=128)中位 G, 15.6 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 44個(gè)事件 (33.6%)中位 C/P, 3.0 月 (95% CI, 1.5-5.

14、3) C/P, 74個(gè)事件 (57.8%)第20頁(yè)/共35頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。LCS (肺癌亞量表) 我一直呼吸困難 我的體重正在減輕 我的意識(shí)清醒 我一直在咳嗽 我感覺胸悶 我的食欲良好 我的呼吸自如中位至惡化時(shí)間 吉非替尼: 11.3個(gè)月 卡鉑+紫杉醇: 2.9個(gè)月至惡化時(shí)間 - LCS - (EGFR m+患者)臨床相關(guān)惡化的定義是LCS的評(píng)分自基線降低2分，并保持 21天至惡化時(shí)間的定義是自隨機(jī)至首次出現(xiàn)“惡化”的隨訪時(shí)間處危險(xiǎn)131764112520患者1284171000惡化率自隨機(jī)時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼

15、 (n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)中位 G, 11.3 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 47個(gè)事件 (35.9%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 2.1-6.9) C/P, 70個(gè)事件 (54.7%)Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.第21頁(yè)/共35頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。LCS (肺癌亞量表)身體狀況 (PWB)我缺乏活力我有惡心由于我的身體狀況，我無法滿足我家人的需求我受到治療附發(fā)硬的困擾我有疼痛我感到很不舒服我不得不臥床休息功能狀況 (FWB)我可以工

16、作 (包括在家工作)我的工作(包括在家工作)安排很滿我能享受生活我能接受我患的疾病我睡得不錯(cuò)我很享受通常我樂于做的事情 我對(duì)現(xiàn)在的生活質(zhì)量表示滿意至惡化時(shí)間 - TOI - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時(shí)間： 吉非替尼: 16.6月；卡鉑+紫杉醇: 2.9月TOI (研究結(jié)果指數(shù))處危險(xiǎn)131844413510患者12847113100惡化率自隨機(jī)時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)中位 G, 16.6 月 (95% CI, 11.1-NC) G, 41個(gè)事件 (31.3%)中位 C/P, 2.9 月 (

17、95% CI, 1.5-7.0) C/P, 72個(gè)事件 (56.3%)Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.第22頁(yè)/共35頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第23頁(yè)/共35頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。第24頁(yè)/共35頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療重新生長(zhǎng)化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge第25頁(yè)/共35頁(yè)第二十

18、六頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組短期3M (n=66)長(zhǎng)期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出現(xiàn)PD時(shí) PFS9個(gè)月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)0.001 既往評(píng)估病灶進(jìn)展23 (35%)42 (62%)0.002PD后：后續(xù)治療44 (67%)31 (46%)0.01第26頁(yè)/共35頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Asami K, et al. Lung Cancer 2

19、013; 79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9個(gè)月0.270.80.5-1.2既往評(píng)估病灶進(jìn)展0.020.60.39-0.92易瑞沙長(zhǎng)期治療組0.0010.40.25-0.61第27頁(yè)/共35頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460 男1.00 女0.75ECOG PS 0-11.001.50-6.680.026 2-43.16腦轉(zhuǎn)移0.44-1.990.849 是1.00 無0.93OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.

20、390.562 191.00 L858R1.22持續(xù)TKI0.21-0.830.013 否1.00 是0.42初始TKI0.33-1.370.272 一線1.00 二線0.67Cox回歸模型顯示進(jìn)展后是否持續(xù)EGFR-TKI治療與OS顯著相關(guān)Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.EGFR-TKI一、二線治療EGFR突變患者進(jìn)展后 (N=64)持續(xù)EGFR-TKI治療 (n=39)換為化療 (n=25)基線特征均衡良好，除持續(xù)EGFR-TKI組中位年齡顯著大于換為化療組 (69歲 vs. 58歲；P=0.008)第28頁(yè)/共35頁(yè)第二

21、十九頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時(shí)間 (月)EGFR-TKI (n=39)化療 (n=25)OS第29頁(yè)/共35頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。1008060402000200400600800100012001400時(shí)間 (天)吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)再次TKI治療：OS入組標(biāo)準(zhǔn)：在2010年10月

22、前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況 (PS) 0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長(zhǎng)期SD (6個(gè)月以上)沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評(píng)估治療策略對(duì)總生存 (OS)的影響Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.第30頁(yè)/共35頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。20100-103040506046 (-37 121)0 (參照)吉非替尼化療化療(n=34)吉非替尼化療吉非替尼(n=32)中位時(shí)間 (天)46天Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.第31頁(yè)/共35頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期六：八點(diǎn) 五十分。Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.單變量分析多變量分析點(diǎn)估計(jì)值95%CIP值點(diǎn)估計(jì)值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV