第8章核苷酸代謝

1、1生生 物物 化化 學(xué)學(xué)Biochemistry主講教師：王衛(wèi)平主講教師：王衛(wèi)平Tel: 82805735E-mail: 2第第 八章八章核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝Metabolism of Nucleotides 3核苷酸是核酸的基本組成單位核苷酸是核酸的基本組成單位核苷酸核苷酸O戊糖戊糖POOOHOHOCH2OHOHNNNH2O磷酸磷酸戊糖戊糖堿基堿基4l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式：體內(nèi)能量的利用形式：ATP, GTPATP, GTPl活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體: SAM: SAMl組成輔酶組成輔酶:NAD+, FADl作為信號(hào)分子作為信號(hào)分子: cA

2、MP一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能5二、體內(nèi)核苷酸來(lái)源二、體內(nèi)核苷酸來(lái)源自身合成（主要途徑）自身合成（主要途徑）食物（次要）食物（次要） 核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。 一般情況下無(wú)需補(bǔ)充核苷酸。一般情況下無(wú)需補(bǔ)充核苷酸。6 一般情況下無(wú)需補(bǔ)充核苷酸。一般情況下無(wú)需補(bǔ)充核苷酸。 例外：例外：乳清酸尿癥：乳清酸尿癥：病因：病因：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏。乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏。 乳清酸不能轉(zhuǎn)為尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。乳清酸不能轉(zhuǎn)為尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。表現(xiàn)：表現(xiàn)：尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。尿中排

3、出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。 治療：治療：補(bǔ)充尿嘧啶核苷，每日補(bǔ)充尿嘧啶核苷，每日1-1.51-1.5克?？恕?單核苷酸、寡核苷酸單核苷酸、寡核苷酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脫氧核糖核酸酶）胰核酸酶（核糖核酸酶，脫氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）腸胰核苷酸酶腸胰核苷酸酶（磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶）磷酸磷酸 核苷核苷 堿基堿基 戊糖（或磷酸戊糖）戊糖（或磷酸戊糖） 核苷酶核苷酶（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 胃酸胃酸小腸小腸（腸吸收，絕大部分又分解）（腸吸收，絕大部分又分解）絕大部分排出體外絕大部分排出體外8核苷酸代謝核苷酸代謝核苷酸的合成代謝核苷

4、酸的合成代謝: : 從頭合成從頭合成、補(bǔ)救合成、補(bǔ)救合成 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 核苷酸的核苷酸的抗代謝物抗代謝物及臨床應(yīng)用及臨床應(yīng)用核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝 嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解代謝 嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸的分解代謝9第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸10嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP11一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑掌握：途徑的名稱，部位，原料，關(guān)鍵酶，掌握：途徑的名稱，部位，原料，關(guān)

5、鍵酶， 抗代謝藥物?？勾x藥物。12嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（de novo）1.定義定義13 肝肝( (細(xì)胞液）細(xì)胞液）是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。2.合成部位合成部位

6、143 3 合成原料合成原料 天冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、甘氨酸、一碳單位、 COCO2 2、磷酸核糖。、磷酸核糖。1 12 23 34 45 56 67 78 89 9甘氨酸中間站甘氨酸中間站兩側(cè)掛一碳兩側(cè)掛一碳天上冒氣天上冒氣地上長(zhǎng)谷氨地上長(zhǎng)谷氨左上伸出天冬氨左上伸出天冬氨154.4.從頭合成過(guò)程從頭合成過(guò)程（ 1 1 ） IMPIMP（次黃嘌呤核苷酸）的合成（次黃嘌呤核苷酸）的合成（ 2 2 ） AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成（ 3 3 ） ATPATP和和GTPGTP的生成的生成“先甜后苦先甜后苦”16R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAM

7、PPRPP合成酶合成酶PRPP（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸NNNHN123456789共計(jì)共計(jì)11步反應(yīng)步反應(yīng)17（ 2 ）AMP和和GMP的生成的生成腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸合成酶合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶IMPIMP脫氫酶脫氫酶GMPGMP合成酶合成酶18AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶AD

8、PATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶鳥苷激酶ADPATP激酶激酶（ 3 ）ATP和和GTP的生成的生成195. 5. 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)（1） 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上分子上逐步加原逐步加原子合成的。子合成的。（2）合成需要消耗大量的能量。）合成需要消耗大量的能量。IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。AMP或或GMP的合成又的合成又需需1個(gè)個(gè)ATP20 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱為簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱為

9、補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（salvage）1.1.定義定義21腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（ APRT) )次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶2.2.參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶22腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成過(guò)程合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPAD

10、PAMP234.4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓腦、骨髓等只能進(jìn)行等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。補(bǔ)救合成。l自毀容貌征（自毀容貌征（Lesch-NyhanLesch-Nyhan): HGPRT): HGPRT缺乏缺乏24（三）（三） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤、氨基酸或或葉酸葉酸等的類似物。等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6-

11、 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等25次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)26PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRAIMPAMP/GMP=鳥嘌呤鳥嘌呤/次黃嘌呤次黃嘌呤6-MP6-MP6-MP6-6-巰基嘌呤對(duì)嘌呤核苷酸的從頭合成途巰基嘌呤對(duì)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑和補(bǔ)救合成途徑的抑制徑和補(bǔ)救合成途徑的抑制HGPRTHGPRT27甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）抑制嘌呤核苷）抑制嘌呤核苷酸的從頭合成途徑酸的從頭合成途徑做為做為葉酸葉

12、酸的類似物，競(jìng)爭(zhēng)抑制四氫葉酸的生的類似物，競(jìng)爭(zhēng)抑制四氫葉酸的生成，抑制一碳單位參與的嘌呤從頭合成途徑。成，抑制一碳單位參與的嘌呤從頭合成途徑。28氮雜絲氨酸抑制嘌呤核苷酸的從氮雜絲氨酸抑制嘌呤核苷酸的從頭合成途徑頭合成途徑氮雜絲氨酸為氮雜絲氨酸為谷氨酰胺谷氨酰胺的類似物，抑制嘌呤的類似物，抑制嘌呤從頭合成中谷氨酰胺參與的反應(yīng)從頭合成中谷氨酰胺參與的反應(yīng)29二、嘧啶核苷酸的合成代謝二、嘧啶核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 30嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)31（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用嘧啶核苷酸的從頭合成

13、是指利用磷酸核磷酸核糖、氨基酸、糖、氨基酸、一碳單位一碳單位及二氧化碳及二氧化碳等簡(jiǎn)單物等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。核苷酸的途徑。 1.1.定義定義322. 2. 部位：部位： 胞液（主要肝）胞液（主要肝）3. 3. 原料：原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、COCO2 2關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶33CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體肝細(xì)胞線粒體氨氨N-N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺無(wú)無(wú)分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成胞液胞液（所有細(xì)

14、胞）（所有細(xì)胞）氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I、 II的區(qū)別的區(qū)別344.4.嘧啶合成的元素來(lái)源嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸355.5.合成過(guò)程合成過(guò)程（ 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷酸合氨基甲酰磷酸合成酶成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸“先苦后甜先苦后甜”UMPPRPP乳清酸乳清酸36（ 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷

15、氨酸ADP+PiUMPUDPUTPCTP37（三）（三） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成尿嘧啶尿嘧啶 + + PRPPUMP + UMP + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP38（ 四）脫氧核糖核苷酸的生成四）脫氧核糖核苷酸的生成ADPGDPUDPCDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶dADP(dGDP, dUDP, dCDP)特點(diǎn)：在核苷二磷酸水平上進(jìn)行特點(diǎn)：在核苷二磷酸水平上進(jìn)行39TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2

16、dUMPdTMPUDPdUDPdUTPdUMPdADP(dGDP, dCDP)dATP(dGTP, dCTP)激酶激酶dTDPdTTPdCMPNH340( (六）嘧啶核苷酸的抗代謝物六）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物抑制胸苷酸合酶嘧啶類似物抑制胸苷酸合酶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)415-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)FdUMP抑制抑制DNADNA合成合成FUTP參入?yún)⑷隦NARNA破壞破壞RNARNA的結(jié)構(gòu)和功的結(jié)構(gòu)和功能能胸苷酸合酶胸苷酸合酶dUMPdTMP42改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物CDPdCDP正常核苷酸正常核苷酸抑制抑制DNA DNA 合成合成43UMP

17、UTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5FU嘧啶核苷的抗代謝物嘧啶核苷的抗代謝物44第二節(jié)第二節(jié)核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝45一、嘌呤核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖46嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPAMPGMPGMPH H（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）G GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶47痛風(fēng)痛風(fēng)血尿酸血尿酸 8mg/dl 8mg/dl結(jié)晶結(jié)晶 沉積組織沉積組織痛風(fēng)痛風(fēng)48痛風(fēng)

18、痛風(fēng)HGPRT活性部分活性部分缺失缺失嘌呤核苷酸補(bǔ)嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成下降救合成下降嘌呤堿嘌呤堿堆積堆積PRPP增加增加尿酸鹽晶體沉積尿酸鹽晶體沉積痛風(fēng)形成機(jī)制痛風(fēng)形成機(jī)制增強(qiáng)從頭合成途徑增強(qiáng)從頭合成途徑血尿酸增高血尿酸增高49鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇痛風(fēng)的治療痛風(fēng)的治療PRPP別嘌呤核苷酸別嘌呤核苷酸抑制嘌呤核苷抑制嘌呤核苷酸的從頭合成酸的從頭合成50二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶51胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖異生糖異生52 復(fù)習(xí)題復(fù)習(xí)題1. 1.體內(nèi)嘌呤堿合成的原料有哪些？體內(nèi)嘌呤堿合成的原料有哪些？2. 2. 體內(nèi)嘧啶堿合成的原料有哪些？體內(nèi)嘧啶堿合成的原料有哪些？3. 3.脫氧核苷酸一般是在哪一級(jí)水平上進(jìn)行的？脫氧核苷酸一般是在哪一級(jí)水平上進(jìn)行的？ 4. 4. 嘌呤環(huán)體內(nèi)分解的主要產(chǎn)物有哪些？嘌呤環(huán)體