分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療

1、3推薦級別建議涵義A強(qiáng)力推薦循證證據(jù)肯定，能夠改善健康的結(jié)局，利大于弊B推薦循證證據(jù)良好，能夠改善健康的結(jié)局，利大于弊C推薦基于專家意見D反對基于專家意見E反對循證證據(jù)良好，不能改善健康結(jié)局或?qū)τ诮】到Y(jié)局，弊大于利F強(qiáng)力反對循證醫(yī)學(xué)肯定，不能改善健康結(jié)局或?qū)τ诮】到Y(jié)局，弊大于利I不推薦也不反對推薦或反對的循證證據(jù)不足，缺乏或結(jié)果矛盾，利弊無法評判推薦級別推薦條款BDTC患者術(shù)后應(yīng)及時給予TSH抑制治療。ADTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。ATSH抑制治療的L-T4劑量需根據(jù)TSH 抑制目標(biāo)調(diào)整，存在個體差異。BL-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。L-T4應(yīng)當(dāng)清晨空腹頓服

2、。AL-T4劑量調(diào)整期間，每4周左右測定血清TSH。主要內(nèi)容主要內(nèi)容2012年中國衛(wèi)生部統(tǒng)計報告甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第3位2011年北京：甲狀腺癌患病率9年間增長了225.2%2010年上海：甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第5位美國1989 年2009年甲狀腺癌發(fā)病率增長4.99倍2010年韓國癌癥統(tǒng)計報告：甲狀腺癌上升至癌癥首位1. Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.2. 2011年度北京市衛(wèi)生與人群健康狀況報告3. 2010年度上海市惡性腫瘤報告4. 2010年韓國國民癌癥統(tǒng)計報告5. Davies L, et al.

3、JAMA, 2006, 295: 2164-2167.乳頭狀癌，88%濾泡狀癌，9% 分化不良癌，3%（髓樣癌和未分化癌）6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均隨訪16.6年，共有359例患者復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為23.5%。23.5%17.8%7.5%051015202530總復(fù)發(fā)率局部復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)百分比（%）6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，

4、初治后40年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內(nèi)。TSH中位值對甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險比（中位值對甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險比（HR） 對1986年2000年登記的366名患者連續(xù)隨訪，采用COX生存分析對測得4個以上TSH值的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析單個協(xié)變量單因素分析單個協(xié)變量單因素分析 顯著變量逐步分析顯著變量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.07.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95） 降低DTC復(fù)發(fā)率 改善DTC患

5、者生存率 提高患者生存質(zhì)量影響DTC預(yù)后TSH抑制治療 抑制TSH水平正常低限或低限以下檢測不到 抑制DTC細(xì)胞生長避免復(fù)發(fā)降低死亡率8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌腫（-）DTC患者術(shù)后應(yīng)及時給予TSH抑制治療。主要內(nèi)容6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463. 數(shù)據(jù)來自Mazzaferri EL等的綜述，對等的綜述，對1501名名DTC患者初始治療后，平均隨訪患者初始治療后，平均隨訪1

6、6.7年。年。 對隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，獲得不同治療隊列的癌癥復(fù)發(fā)率。獲得不同治療隊列的癌癥復(fù)發(fā)率。9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.隨訪時間（年）生存率 1987年2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究 TSH抑制治療隊列（n=1548）和其他隊列（n=1388）P0.00010.01.02.05.010.0Mazzaferri, 1994Pujol, 1996Cooper, 1998Crile, 1971Young, 1980Wanebo, 1981Cady, 1983Rossi,

7、1988Sanders, 1995Esik, 1997所有研究結(jié)合: RR=0.73；P0.05風(fēng)險比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01臨床轉(zhuǎn)歸疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ, et al. Ann Med. 2002; 34: 554-564.TSH控制目標(biāo)時間（月）時間（月）無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率（累計（累計%）1970年年1993年期間對年期間對141名甲狀腺切除術(shù)后行名甲狀腺切除術(shù)后行TSH抑制治療的抑制治療的DTC患者進(jìn)行患者進(jìn)行隨隨訪訪，平均平均隨訪時間隨訪時

8、間95個個月月。TSH抑制藥物：抑制藥物：L-T4；平均劑量；平均劑量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.P=0.01TSH控制目標(biāo)II期患者隨訪時間(年)生存率9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平期患者的生存率P0.0001TSH控制目標(biāo)隨訪時間(年)生存率19872001年美國和加拿大的11個研究

9、中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平、期患者的生存率9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.P0.0001u TSH抑制治療使DTC術(shù)后復(fù)發(fā)率降幅高達(dá)18% 。u TSH抑制治療顯著提高DTC患者總體生存率。u TSH抑制治療使DTC患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險總體下降27%。u TSH 0.1mU/L顯著延長無復(fù)發(fā)生存時間。主要內(nèi)容初始期治療隨訪期治療手術(shù)1年2年3年n年治療時機(jī)治療目標(biāo)藥物選擇給藥劑量DTC患者術(shù)后應(yīng)及時給予TSH抑制治療。12. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;

10、19(10): 1053-1059.隨訪時間（年）生存率P0.0001 基于DTC患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險度和TSH抑制治療的副作用風(fēng)險，設(shè)立DTC患者術(shù)后TSH抑制治療的個體化目標(biāo)。低危組符合以下全部條件者 無局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除 腫瘤沒有侵犯周圍組織 腫瘤不是侵襲型組織學(xué)亞型，并且沒有血管侵犯 如果該患者清甲后行WBS，甲狀腺床外沒有碘攝取中危組符合以下任一條件者 初次手術(shù)后病理檢查可在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤有甲狀腺周圍軟組織侵犯 有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或清甲后行WBS發(fā)現(xiàn)有異常放射性攝取 腫瘤為侵襲型的組織學(xué)亞型，或有血管侵犯高危組符合以下任一條件者 肉眼可見腫瘤侵犯周圍組織或器官

11、腫瘤未能完整切除，術(shù)中有殘留 伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 全甲狀腺切除后，血清Tg水平仍較高 有甲狀腺癌家族史低危組符合下述所有情況：（1）中青年（2）無癥狀者（3）無心血管疾?。?）無心律失常（5）無腎上腺素能受體激動的癥狀或體征（6）無心血管疾病危險因素（7）無合并疾病（8）絕經(jīng)前婦女（9）骨密度正常（10）無OP的危險因素中危組符合下述任一情況：（1）中年（2）高血壓（3）有腎上腺素能受體激動的癥狀或體征（4）吸煙（5）存在心血管疾病危險因素或糖尿?。?）圍絕經(jīng)期婦女（7）骨量減少（8）存在OP的危險因素高危組符合下述任一情況：（1）臨床心臟病（2）老年（3）絕經(jīng)后婦女（4）伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險高

12、中危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險高中危復(fù)發(fā)風(fēng)險高中危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險低危復(fù)發(fā)風(fēng)險低危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險高中危復(fù)發(fā)風(fēng)險低危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險低危TSH控制目標(biāo)II期患者9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平期患者的生存率隨訪時間(年)生存率P0.0001TSH控制目標(biāo)9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.隨訪時間(年)生存率P0.0

13、00119872001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平、期患者的生存率TSH控制目標(biāo)1970年年1993年期間對年期間對141名甲狀腺切除術(shù)后行名甲狀腺切除術(shù)后行TSH抑制治療的抑制治療的DTC患者進(jìn)行患者進(jìn)行隨訪隨訪，平均平均隨訪時間隨訪時間95個個月月。TSH抑制藥物：抑制藥物：L-T4；平均劑量；平均劑量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.時間（月）時間（月）無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率（累計（累計%）P=0.01

14、 高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH 0.10.5 mU/L1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.13.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803. 高中危：TSH0.1mU/L 低危： TSH0.1mU/Lp 復(fù)發(fā)風(fēng)險高中危者，不論TSH抑制治療的風(fēng)險高低，TSH控制目標(biāo)始終0.1mU/L，需定期評價心血管和骨骼系統(tǒng)情況p 復(fù)發(fā)風(fēng)險低危者，根據(jù)TSH抑制治療副作用風(fēng)險分層，個體化抑制TSH目標(biāo)。雙風(fēng)險分層DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險

15、高中危低危TSH抑制治療副作用風(fēng)險高中危0.1mU/L0.51.0mU/L低危0.1mU/L0.10.5mU/L DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O人體自身激素人體自身激素分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)(T4)L-T4分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)14.Piantanida E, et al. Current Cancer Therapy Reviews, 2009, 5, 296-302.L-T4口服制劑與內(nèi)源性T4結(jié)構(gòu)幾乎完全一致干甲狀腺片甲狀腺激素和T3/T4比例不穩(wěn)定，會導(dǎo)致TSH 波動雙風(fēng)險分層TSH抑制目標(biāo)L-T4目標(biāo)

16、劑量 TSH抑制治療的L-T4劑量需根據(jù)TSH抑制目標(biāo)調(diào)整，存在個體差異。*甲狀腺已完全清除者 L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異，L-T4應(yīng)當(dāng)清晨空腹頓服?；颊咂鹗紕┝磕贻p患者g/kg/d*50歲以上患者無冠心病及其傾向者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*起始劑量TSH檢測劑量調(diào)整目標(biāo)劑量 L-T4劑量調(diào)整期間，每4周左右測定血清TSH。起始劑量4周8周未達(dá)標(biāo)調(diào)整劑量TSH達(dá)標(biāo)1年內(nèi)TSH2年內(nèi)5年內(nèi)1次/2-3個月1次/3-6個月1次/6-12個月藥物或食物間隔時間維生素、補(bǔ)品1小時含鐵、含鈣2小時豆類、奶類4小時消膽胺、降脂樹脂12小時

17、u 治療時機(jī)：DTC患者術(shù)后應(yīng)給予TSH抑制治療。u 治療目標(biāo)： DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險高中危者TSH0.1mU/L。 DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險低危者TSH 0.1 0.1mU/L。 應(yīng)將TSH抑制至最大可耐受程度。u 藥物選擇：DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。u 給藥劑量：L-T4劑量需根據(jù)TSH抑制目標(biāo)調(diào)整。L-T4劑量調(diào)整期間，每4周左右測定血清TSH。持續(xù)時間治療目標(biāo)6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內(nèi)。

18、DTC手術(shù)術(shù)后5年術(shù)后10年TSH抑制治療長期隨訪 TSH達(dá)標(biāo)情況 心血管系統(tǒng) 骨骼系統(tǒng)15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44. 1987年至1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時間4.5年。III、IV期乳頭狀癌患者生命表分析。P=0.03隨訪天數(shù)無疾病進(jìn)展率（%） 1987年至1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時間4.5年。、期乳頭狀癌患者生命表分析。隨訪天數(shù)無疾病進(jìn)展率（%）15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998,

19、 8(9):737-44. 單中心、公開、隨機(jī)對照試驗：將DTC患者分為A組TSH0.01U/ml（n=218）和B組TSH0.45.0U/ml（n=215），再根據(jù)AMES將每組患者分為高危組和低危組。 結(jié)果顯示：低危DTC患者TSH0.01U/ml時，無病生存率并未顯著升高。16.Sugitani I, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 45764583.首次術(shù)后時間（年）無病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）1.Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.1

20、3.Furio Pacini, et al. European Journal of Endocrinology, 2006,154:787803.危險分層高中危腫瘤持續(xù)存在TSH0.1mU/LTSH0.1mU/L無腫瘤TSH 0.10.5 mU/L TSH0.1mU/L低危TSH正常下限水平TSH正常下限水平p TSH抑制治療的副作用風(fēng)險為高中危者，應(yīng)將TSH抑制至接近達(dá)標(biāo)的最大可耐受程度p TSH抑制治療需持續(xù) 5 10年p 5 10年后無病生存，可僅進(jìn)行甲狀腺激素替代治療（生理劑量，TSH在正常范圍）雙風(fēng)險分層DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險高中危低危TSH抑制治療副作用風(fēng)險高中危0.10.5mU/L1.

21、02.0mU/L低危0.1mU/L0.52.0mU/Lu 術(shù)后TSH抑制治療應(yīng)持續(xù)510年。u 隨訪期，DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險高中?；颊邞?yīng)盡可能將TSH長期控制在0.1mU/L水平。u 隨訪期，DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險低?；颊逿SH控制在0.52.0mU/L。u 應(yīng)動態(tài)評估TSH抑制治療副作用風(fēng)險。主要內(nèi)容動態(tài)觀察 TSH達(dá)標(biāo)情況 患者危險分層及時 調(diào)整L-T4劑量監(jiān)控 TSH抑制治療副作用及時 預(yù)防和治療23開始治療達(dá)標(biāo)期1次/4周達(dá)標(biāo)后1年內(nèi)1次/23個月達(dá)標(biāo)后2年內(nèi)1次/36個月達(dá)標(biāo)后5年內(nèi)1次/612個月TSH長期抑制 骨骼系統(tǒng) 骨質(zhì)疏松癥 骨折血清鈣/磷 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物 24小時尿鈣/磷 BMD測定 對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測。 骨礦化狀態(tài) 絕經(jīng)后女性DTC者在TSH抑制治療期間應(yīng)接受OP初級預(yù)防；達(dá)到OP診斷標(biāo)準(zhǔn)者，啟動正規(guī)抗OP治療。OP初級預(yù)防 確保鈣攝入：1000mg/d 補(bǔ)充維生素D：400800U（1020g）/d抗OP治療 維生素D：8001200U（2030g）/d 聯(lián)合用藥：酌情選