第九章結(jié)晶制藥工程原理與設(shè)備

1、第九章第九章 結(jié)晶結(jié)晶 a：金剛石：金剛石b: 石墨石墨c: 六角金剛石六角金剛石d, e, f: 足球烯足球烯g, h: 石墨烯石墨烯一、概述一、概述 結(jié)晶：結(jié)晶：固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過(guò)程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效的提純、凈化與控制固出的過(guò)程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效的提純、凈化與控制固體特定物理形態(tài)的手段體特定物理形態(tài)的手段 晶漿晶漿：在結(jié)晶器中結(jié)晶出來(lái)的晶體和剩余的溶液：在結(jié)晶器中結(jié)晶出來(lái)的晶體和剩余的溶液(或熔液或熔液)所構(gòu)成的混懸物。所構(gòu)成的混懸物。母液母液：去除懸浮液中的晶體后剩下的溶液：去除懸浮液中的晶體后剩下的溶液(或

2、熔液或熔液)。 結(jié)晶過(guò)程中，含有雜質(zhì)的母液結(jié)晶過(guò)程中，含有雜質(zhì)的母液(或熔液或熔液)會(huì)以表面粘附和晶間包會(huì)以表面粘附和晶間包藏的方式夾帶在固體產(chǎn)品中。用適當(dāng)?shù)娜軇?duì)固體進(jìn)行洗滌藏的方式夾帶在固體產(chǎn)品中。用適當(dāng)?shù)娜軇?duì)固體進(jìn)行洗滌 。第一節(jié)第一節(jié) 基本概念基本概念 結(jié)晶過(guò)程的特點(diǎn)結(jié)晶過(guò)程的特點(diǎn) 1) 選擇性高，能從雜質(zhì)含量相當(dāng)多的溶液或多選擇性高，能從雜質(zhì)含量相當(dāng)多的溶液或多組分的熔融混合物中直接分離獲得高純或超純的組分的熔融混合物中直接分離獲得高純或超純的晶體制品。晶體制品。 2) 適用于難以分離的混合物系，采用結(jié)晶分離適用于難以分離的混合物系，采用結(jié)晶分離更為有效。如同分異構(gòu)體混合物、共沸物

3、系、熱更為有效。如同分異構(gòu)體混合物、共沸物系、熱敏性物系等。敏性物系等。 3) 能量消耗少，操作溫度低。能量消耗少，操作溫度低。4) 對(duì)設(shè)備材質(zhì)要求不高，三廢排放少，有利于環(huán)對(duì)設(shè)備材質(zhì)要求不高，三廢排放少，有利于環(huán)境保護(hù)。境保護(hù)。一、晶體一、晶體結(jié)構(gòu)與特性結(jié)構(gòu)與特性 結(jié)晶過(guò)程結(jié)晶過(guò)程：溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、沉淀結(jié)晶和升華結(jié)晶。：溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、沉淀結(jié)晶和升華結(jié)晶。晶體晶體: :內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(diǎn)元作三維有序規(guī)則排列的固態(tài)內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(diǎn)元作三維有序規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)。物質(zhì)。均勻性均勻性：晶體中每一宏觀質(zhì)點(diǎn)的物理性質(zhì)和化學(xué)組成以及：晶體中每一宏觀質(zhì)點(diǎn)的物理性質(zhì)和化學(xué)組成以及內(nèi)部晶格都相同的特性。

4、晶體的這個(gè)特性保證了工業(yè)生產(chǎn)中內(nèi)部晶格都相同的特性。晶體的這個(gè)特性保證了工業(yè)生產(chǎn)中晶體產(chǎn)品的高純度。晶體產(chǎn)品的高純度。 各向異性各向異性：晶體的幾何特性及物理效應(yīng)常隨方向的不同而：晶體的幾何特性及物理效應(yīng)常隨方向的不同而表現(xiàn)出數(shù)量上的差異的性質(zhì)。表現(xiàn)出數(shù)量上的差異的性質(zhì)。晶格晶格：構(gòu)成晶體的微觀質(zhì)點(diǎn)在晶體所占有的空間中按三：構(gòu)成晶體的微觀質(zhì)點(diǎn)在晶體所占有的空間中按三維空間點(diǎn)陣規(guī)律排列，各質(zhì)點(diǎn)間在力的作用下，使維空間點(diǎn)陣規(guī)律排列，各質(zhì)點(diǎn)間在力的作用下，使質(zhì)點(diǎn)得質(zhì)點(diǎn)得以維持在固定的平衡位置以維持在固定的平衡位置，彼此之間保持一定距離的結(jié)構(gòu)。，彼此之間保持一定距離的結(jié)構(gòu)。晶形晶形：晶體的宏觀外部形狀

5、，它受結(jié)晶條件或所處的物理：晶體的宏觀外部形狀，它受結(jié)晶條件或所處的物理環(huán)境的影響比較大，對(duì)于同一種物質(zhì)，即使基本晶系不變，環(huán)境的影響比較大，對(duì)于同一種物質(zhì)，即使基本晶系不變，晶形也可能不同，如六方晶體，它可以是短粗形、細(xì)長(zhǎng)形或晶形也可能不同，如六方晶體，它可以是短粗形、細(xì)長(zhǎng)形或帶有六角的薄片狀，甚至旱多棱針狀。帶有六角的薄片狀，甚至旱多棱針狀。七種晶系七種晶系晶體按其晶格結(jié)構(gòu)可分為七種晶系晶體按其晶格結(jié)構(gòu)可分為七種晶系 一、一、 溶解度溶解度溶解度溶解度：一定溫度下，溶質(zhì)在溶劑中的最大溶解能力。：一定溫度下，溶質(zhì)在溶劑中的最大溶解能力。溶解度的單位有：溶解度的單位有：kg溶質(zhì)溶質(zhì)/kg溶劑，

6、克溶劑，克/升溶液、摩爾升升溶液、摩爾升溶液、摩爾分?jǐn)?shù)等。溶液、摩爾分?jǐn)?shù)等。液固平衡液固平衡: 任何固體物質(zhì)與其溶液相接觸時(shí)，當(dāng)溶液尚任何固體物質(zhì)與其溶液相接觸時(shí)，當(dāng)溶液尚未飽和，則固體溶解；當(dāng)溶液恰好達(dá)到飽和，則固體溶解未飽和，則固體溶解；當(dāng)溶液恰好達(dá)到飽和，則固體溶解與析出的量相等，此時(shí)固體與其溶液已達(dá)到相平衡。因此，與析出的量相等，此時(shí)固體與其溶液已達(dá)到相平衡。因此，溶解度習(xí)慣上稱為飽和濃度或平衡濃度，其對(duì)應(yīng)的溶液稱溶解度習(xí)慣上稱為飽和濃度或平衡濃度，其對(duì)應(yīng)的溶液稱為飽和溶液。為飽和溶液。溶解度的影響因素溶解度的影響因素：溶質(zhì)及溶劑的性質(zhì)、溫度及壓強(qiáng)。：溶質(zhì)及溶劑的性質(zhì)、溫度及壓強(qiáng)。 溶

7、解度曲線溶解度曲線: :溶解度對(duì)溫度之間的關(guān)系曲線。溶解度對(duì)溫度之間的關(guān)系曲線。正溶解度特性正溶解度特性逆溶解度特性逆溶解度特性溶解度數(shù)據(jù)是結(jié)晶操作的重要依據(jù)，可以大體計(jì)算晶體產(chǎn)量。溶解度數(shù)據(jù)是結(jié)晶操作的重要依據(jù)，可以大體計(jì)算晶體產(chǎn)量。 飽和溶液飽和溶液：濃度恰好等于溶質(zhì)的溶解度，即達(dá)到固液相：濃度恰好等于溶質(zhì)的溶解度，即達(dá)到固液相平衡時(shí)的溶液。平衡時(shí)的溶液。過(guò)飽和溶液過(guò)飽和溶液：含有超過(guò)飽和量的溶質(zhì)的溶液。：含有超過(guò)飽和量的溶質(zhì)的溶液。 過(guò)飽和度過(guò)飽和度：同一溫度下，過(guò)飽和溶液與飽和溶液的濃度差同一溫度下，過(guò)飽和溶液與飽和溶液的濃度差。溶液的過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)程的推動(dòng)力。溶液的過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)

8、程的推動(dòng)力。 將飽和溶液緩慢降將至一定溫度后，就可以得到過(guò)飽和將飽和溶液緩慢降將至一定溫度后，就可以得到過(guò)飽和溶液。但超過(guò)一定限度后，澄清的過(guò)飽和溶液就會(huì)開(kāi)始自溶液。但超過(guò)一定限度后，澄清的過(guò)飽和溶液就會(huì)開(kāi)始自發(fā)析出晶核，該濃度界限所連成的曲線稱為發(fā)析出晶核，該濃度界限所連成的曲線稱為超溶解度曲線。超溶解度曲線。*CCC相對(duì)過(guò)飽和度相對(duì)過(guò)飽和度：過(guò)飽和度與對(duì)應(yīng)溫度下的飽和度之比。：過(guò)飽和度與對(duì)應(yīng)溫度下的飽和度之比。 *CSCC：過(guò)飽和溶液濃度：過(guò)飽和溶液濃度C*：飽和溶液濃度：飽和溶液濃度溶液的過(guò)飽和與介穩(wěn)區(qū)溶液的過(guò)飽和與介穩(wěn)區(qū)溶液的過(guò)飽和與超溶解度曲線溶液的過(guò)飽和與超溶解度曲線正溶解度特性的

9、溶正溶解度特性的溶解度曲線解度曲線 超溶解度曲線超溶解度曲線 結(jié)晶過(guò)程應(yīng)盡量控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，以得到平均粒度較大的結(jié)晶產(chǎn)結(jié)晶過(guò)程應(yīng)盡量控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，以得到平均粒度較大的結(jié)晶產(chǎn)品，避免產(chǎn)生過(guò)多晶核而影響最終產(chǎn)品的粒度。品，避免產(chǎn)生過(guò)多晶核而影響最終產(chǎn)品的粒度。 穩(wěn)定區(qū)不可能進(jìn)行結(jié)晶穩(wěn)定區(qū)不可能進(jìn)行結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)介穩(wěn)區(qū)不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生晶核。生晶核。 不穩(wěn)區(qū)不穩(wěn)區(qū)能自發(fā)產(chǎn)生晶能自發(fā)產(chǎn)生晶核核 。例：例：KNOKNO3 3在水中的溶解度，在水中的溶解度，2020時(shí)為時(shí)為0.304kg/kg0.304kg/kg， 100100時(shí)為時(shí)為2.470kg/kg2.470kg/kg。若將。若將10

10、00kg1000kg，100100的的KNOKNO3 3在水在水飽和溶液冷卻飽和溶液冷卻 降溫至降溫至2020，計(jì)算理論上可以析出的晶體，計(jì)算理論上可以析出的晶體質(zhì)量。質(zhì)量。一、結(jié)晶操作的性能指標(biāo)一、結(jié)晶操作的性能指標(biāo)晶體產(chǎn)品的純度晶體產(chǎn)品的純度: :結(jié)晶操作一般要求較高的純度，純度越高，結(jié)晶操作一般要求較高的純度，純度越高，產(chǎn)品附加值越大產(chǎn)品附加值越大。工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中，影響結(jié)晶純度的因素主要有。工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中，影響結(jié)晶純度的因素主要有母液、晶體粒度、晶簇、雜質(zhì)等。母液、晶體粒度、晶簇、雜質(zhì)等。 母液：母液：母液中含有較多的雜質(zhì)，處理不凈，易降低產(chǎn)品的純度，晶漿分離后，利用純?nèi)軇┻M(jìn)行洗滌，以除

11、去殘留于空隙間的母液及雜質(zhì)。 晶體粒度：晶體粒度：粒度大而均勻的晶粒母液夾帶量小，且易于過(guò)濾和洗滌。 晶簇：晶簇：晶簇容易包藏母液，因此操作時(shí)可適當(dāng)加以攪拌。 色素：色素：添加適量的活性炭，脫去溶液中的色素等雜質(zhì)。實(shí)際生產(chǎn)中，通常需要進(jìn)行重結(jié)晶。實(shí)際生產(chǎn)中，通常需要進(jìn)行重結(jié)晶。 第二節(jié)第二節(jié) 結(jié)晶操作與控制結(jié)晶操作與控制晶體的產(chǎn)量晶體的產(chǎn)量: :晶體的產(chǎn)量取決于溶液的初始濃度和結(jié)晶后母晶體的產(chǎn)量取決于溶液的初始濃度和結(jié)晶后母液的濃度，而后者由操作的終了溫度所決定。液的濃度，而后者由操作的終了溫度所決定。隨溫度變化敏感的物系結(jié)晶，操作溫度降低，溶解度減小，母隨溫度變化敏感的物系結(jié)晶，操作溫度降低

12、，溶解度減小，母液濃度降低，因此產(chǎn)量可以提高。然而，溫度降低，雜質(zhì)的溶解液濃度降低，因此產(chǎn)量可以提高。然而，溫度降低，雜質(zhì)的溶解度也隨之降低，雜質(zhì)的析出量也相應(yīng)增大，導(dǎo)致晶體純度的下降。度也隨之降低，雜質(zhì)的析出量也相應(yīng)增大，導(dǎo)致晶體純度的下降。此外，低溫也將引起母液稠度的增加，導(dǎo)致微細(xì)晶粒的大量涌此外，低溫也將引起母液稠度的增加，導(dǎo)致微細(xì)晶粒的大量涌現(xiàn)，易造成晶體粒度分布的不均?，F(xiàn)，易造成晶體粒度分布的不均。為提高產(chǎn)量，通常對(duì)結(jié)晶后的母液進(jìn)行回收再利用，即實(shí)現(xiàn)母為提高產(chǎn)量，通常對(duì)結(jié)晶后的母液進(jìn)行回收再利用，即實(shí)現(xiàn)母液的循環(huán)套用，可提高溶質(zhì)的析出量。液的循環(huán)套用，可提高溶質(zhì)的析出量。二、結(jié)晶過(guò)程

13、二、結(jié)晶過(guò)程晶核晶核: :過(guò)飽和溶液中新生成的微小晶體粒子，是晶體生長(zhǎng)過(guò)程過(guò)飽和溶液中新生成的微小晶體粒子，是晶體生長(zhǎng)過(guò)程的核心。的核心。晶核的大小粗估為數(shù)十納米至幾微米。晶核的大小粗估為數(shù)十納米至幾微米。 晶胚晶胚: :在晶核形成之初，快速運(yùn)動(dòng)的溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)相互碰撞結(jié)合成在晶核形成之初，快速運(yùn)動(dòng)的溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)相互碰撞結(jié)合成的線體單元，線體單元增大到一定限度后粒子。晶胚極不穩(wěn)定的線體單元，線體單元增大到一定限度后粒子。晶胚極不穩(wěn)定 。晶胚晶胚生長(zhǎng)到足夠大，能與溶液建立熱力學(xué)平衡時(shí)稱之為生長(zhǎng)到足夠大，能與溶液建立熱力學(xué)平衡時(shí)稱之為晶核。晶核。成核方式可分為初級(jí)成核和二次成核兩類。成核方式可分為初級(jí)成核和

14、二次成核兩類。 初級(jí)成核：初級(jí)成核：在沒(méi)有晶體存在的條件下自發(fā)產(chǎn)生晶核的過(guò)程。在沒(méi)有晶體存在的條件下自發(fā)產(chǎn)生晶核的過(guò)程。二次成核：二次成核：在已有晶體的條件下產(chǎn)生晶核的過(guò)程，在已有晶體的條件下產(chǎn)生晶核的過(guò)程，在工業(yè)結(jié)晶在工業(yè)結(jié)晶中，中，二次成核二次成核過(guò)程為晶核的過(guò)程為晶核的主要來(lái)源主要來(lái)源。 晶體生長(zhǎng)機(jī)理晶體生長(zhǎng)機(jī)理 在過(guò)飽和溶液中已有晶體形成（加入晶種）后，以過(guò)飽在過(guò)飽和溶液中已有晶體形成（加入晶種）后，以過(guò)飽和度為推動(dòng)力，溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)會(huì)繼續(xù)一層層地在晶體表面有序排和度為推動(dòng)力，溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)會(huì)繼續(xù)一層層地在晶體表面有序排列，晶體將長(zhǎng)大的過(guò)程。列，晶體將長(zhǎng)大的過(guò)程。晶體生長(zhǎng)過(guò)程有兩步晶體生長(zhǎng)過(guò)程有兩

15、步：1）第一步，待結(jié)晶溶質(zhì)由溶液主體向晶體表面的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散）第一步，待結(jié)晶溶質(zhì)由溶液主體向晶體表面的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過(guò)程；過(guò)程；2）第二步，溶質(zhì)由晶體表面嵌入晶面的表面反應(yīng)過(guò)程。）第二步，溶質(zhì)由晶體表面嵌入晶面的表面反應(yīng)過(guò)程。三、結(jié)晶方式三、結(jié)晶方式晶體從過(guò)飽和的溶液中析出的過(guò)程，同一物質(zhì)采用不同的結(jié)晶體從過(guò)飽和的溶液中析出的過(guò)程，同一物質(zhì)采用不同的結(jié)晶方式，可以獲得完全不同的晶形，并影響晶體的其它品質(zhì)。晶方式，可以獲得完全不同的晶形，并影響晶體的其它品質(zhì)。常用的結(jié)晶方式有：常用的結(jié)晶方式有：自然結(jié)晶自然結(jié)晶: 在沒(méi)有攪拌和外加晶種的條件下，過(guò)飽和溶液自在沒(méi)有攪拌和外加晶種的條件下，過(guò)飽和溶液自然生成晶

16、體的方式稱為自然結(jié)晶。然生成晶體的方式稱為自然結(jié)晶。 自然結(jié)晶獲得的晶體顆粒較大，表面積較小，不易潮解，自然結(jié)晶獲得的晶體顆粒較大，表面積較小，不易潮解，一般適用于熔點(diǎn)低、有潮解性的晶體產(chǎn)品。一般適用于熔點(diǎn)低、有潮解性的晶體產(chǎn)品。攪拌結(jié)晶攪拌結(jié)晶: 可以使晶體均勻、松散、不易潮解，適用于熔點(diǎn)可以使晶體均勻、松散、不易潮解，適用于熔點(diǎn)較高、潮解性較低的產(chǎn)品。較高、潮解性較低的產(chǎn)品。外加晶種結(jié)晶外加晶種結(jié)晶: 在物料的溶液中添加某種晶種使其結(jié)晶的過(guò)在物料的溶液中添加某種晶種使其結(jié)晶的過(guò)程，添加晶種需要注意選擇合適的溫度。程，添加晶種需要注意選擇合適的溫度。四、結(jié)晶操作方式四、結(jié)晶操作方式根據(jù)生產(chǎn)的

17、要求和特點(diǎn)，結(jié)晶操作分為連續(xù)、半連續(xù)和間歇根據(jù)生產(chǎn)的要求和特點(diǎn)，結(jié)晶操作分為連續(xù)、半連續(xù)和間歇式三種操作方式式三種操作方式。連續(xù)結(jié)晶操作連續(xù)結(jié)晶操作: 產(chǎn)量大、成本低、勞動(dòng)強(qiáng)度低、母液利用率產(chǎn)量大、成本低、勞動(dòng)強(qiáng)度低、母液利用率高；缺點(diǎn)：易結(jié)垢，晶體平均粒度小、操作波動(dòng)性大，控制要高；缺點(diǎn)：易結(jié)垢，晶體平均粒度小、操作波動(dòng)性大，控制要求高。適用于產(chǎn)量大，附加值較低的產(chǎn)品處理。求高。適用于產(chǎn)量大，附加值較低的產(chǎn)品處理。間歇結(jié)晶操作間歇結(jié)晶操作: 條件易控制、便于對(duì)設(shè)備的批間清洗，有效條件易控制、便于對(duì)設(shè)備的批間清洗，有效防止產(chǎn)品的批間污染。缺點(diǎn)：生產(chǎn)成本相對(duì)較高、生產(chǎn)重復(fù)性防止產(chǎn)品的批間污染。缺

18、點(diǎn)：生產(chǎn)成本相對(duì)較高、生產(chǎn)重復(fù)性較差。適合小批量、高純度、高附加值的精細(xì)藥物中間體的生較差。適合小批量、高純度、高附加值的精細(xì)藥物中間體的生產(chǎn)。產(chǎn)。半連續(xù)結(jié)晶半連續(xù)結(jié)晶: 為連續(xù)結(jié)晶和間歇結(jié)晶的組合，同時(shí)具有兩者為連續(xù)結(jié)晶和間歇結(jié)晶的組合，同時(shí)具有兩者的優(yōu)點(diǎn)。的優(yōu)點(diǎn)。一般料液處理量一般料液處理量100kg/h的結(jié)晶，多選用間歇結(jié)晶操作；對(duì)的結(jié)晶，多選用間歇結(jié)晶操作；對(duì)于處理量于處理量20m3/h，宜選用連續(xù)操作。，宜選用連續(xù)操作。五、結(jié)晶操作控制五、結(jié)晶操作控制 連續(xù)結(jié)晶的控制連續(xù)結(jié)晶的控制：一般采?。阂话悴扇　斑^(guò)飽和度控制過(guò)飽和度控制”和和“細(xì)晶消細(xì)晶消除除”措施。措施。 過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)程

19、嚴(yán)格控制的參數(shù)，其值一般維持在介過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)程嚴(yán)格控制的參數(shù)，其值一般維持在介穩(wěn)區(qū)范圍內(nèi)。可以提高晶體的粒度及其分布指標(biāo)。穩(wěn)區(qū)范圍內(nèi)?？梢蕴岣呔w的粒度及其分布指標(biāo)?！凹?xì)晶消除細(xì)晶消除”，通常在結(jié)晶裝置的內(nèi)部設(shè)置一澄清區(qū)，當(dāng)，通常在結(jié)晶裝置的內(nèi)部設(shè)置一澄清區(qū)，當(dāng)晶漿向上涌動(dòng)時(shí)，粒度較大的晶體可直接沉至容器的主體繼晶漿向上涌動(dòng)時(shí)，粒度較大的晶體可直接沉至容器的主體繼續(xù)生長(zhǎng)，而細(xì)晶隨晶漿一起由澄清區(qū)的上部溢出，重新溶解續(xù)生長(zhǎng)，而細(xì)晶隨晶漿一起由澄清區(qū)的上部溢出，重新溶解后再循環(huán)至容器主體結(jié)晶。后再循環(huán)至容器主體結(jié)晶。2.2.間歇結(jié)晶的控制間歇結(jié)晶的控制：一般采取添加晶種的措施來(lái)控制成核一般采取

20、添加晶種的措施來(lái)控制成核的速率?？上l(fā)式的初級(jí)成核，同時(shí)體系的二次成核也的速率?？上l(fā)式的初級(jí)成核，同時(shí)體系的二次成核也可得到有效抑制，從而可以獲得粒度相對(duì)較大而且分布均勻可得到有效抑制，從而可以獲得粒度相對(duì)較大而且分布均勻的晶體產(chǎn)品。的晶體產(chǎn)品。 另外，工業(yè)上還可以通過(guò)另外，工業(yè)上還可以通過(guò)重結(jié)晶重結(jié)晶的方法獲得粒度大而均勻的方法獲得粒度大而均勻的晶體產(chǎn)品。的晶體產(chǎn)品。 重結(jié)晶：重結(jié)晶：溶解溶解-過(guò)濾過(guò)濾-結(jié)晶結(jié)晶-分離分離結(jié)晶操作控制結(jié)晶操作控制1 1、過(guò)飽和度、過(guò)飽和度v溶液的過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)程的推動(dòng)力， 直接直接影響影響結(jié)晶速率和晶體質(zhì)量；v固體產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量（如純度純度）與其

21、外觀性狀（如晶形晶形、粒度粒度等）密切相關(guān)。一般，晶形整齊和色澤潔白的固體產(chǎn)品，具有較高純度。結(jié)晶是在過(guò)飽和溶液中生成新相的過(guò)程，涉及固液相平衡。對(duì)特定的目標(biāo)產(chǎn)物及物系，需通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定合適的結(jié)晶操作條件，滿足結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量要求，提高結(jié)晶生產(chǎn)能力，降低過(guò)程成本。結(jié)晶操作中的問(wèn)題。 提高過(guò)飽和度，可提高結(jié)晶速率和收率。溶液黏度增大，雜質(zhì)含量增加 ，可能會(huì)出現(xiàn)如下問(wèn)題：可能會(huì)出現(xiàn)如下問(wèn)題：成核速率過(guò)快 晶體細(xì)小；結(jié)晶生長(zhǎng)速率過(guò)快 在晶體表面產(chǎn)生液泡 結(jié)晶質(zhì)量；結(jié)晶器壁易產(chǎn)生晶垢 影響結(jié)晶操作；產(chǎn)品純度降低。 因此，過(guò)飽和度過(guò)飽和度與結(jié)晶速結(jié)晶速率、成核速率成核速率、晶體生晶體生長(zhǎng)速率長(zhǎng)速率及結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)

22、量結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量之間存在著一定的關(guān)系，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的質(zhì)量要求，確定最適宜的過(guò)飽和度。v必須根據(jù)產(chǎn)品在粒度大小、分布、晶形以及純度等方面的要求，選擇合適的結(jié)晶條件，并嚴(yán)格控制結(jié)晶過(guò)程。2溫度溫度 溫度的不同，生成的晶形和結(jié)晶水會(huì)發(fā)生改溫度的不同，生成的晶形和結(jié)晶水會(huì)發(fā)生改變，變，溫度一般控制在較小的溫度范圍內(nèi)溫度一般控制在較小的溫度范圍內(nèi)。冷卻結(jié)晶時(shí)，。冷卻結(jié)晶時(shí)，若降溫速度過(guò)快，溶液很快達(dá)到較高的過(guò)飽和度，生成若降溫速度過(guò)快，溶液很快達(dá)到較高的過(guò)飽和度，生成大量微小晶體，影響結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量。溫度最好控制在大量微小晶體，影響結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量。溫度最好控制在飽和溫度與過(guò)飽和溫度之間飽和溫度與過(guò)飽和溫

23、度之間。蒸發(fā)結(jié)晶時(shí)，蒸發(fā)速度過(guò)快，則溶液的過(guò)飽度較大，蒸發(fā)結(jié)晶時(shí)，蒸發(fā)速度過(guò)快，則溶液的過(guò)飽度較大，生成微小晶體，附著在結(jié)晶表面，影響結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量。生成微小晶體，附著在結(jié)晶表面，影響結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量。蒸發(fā)速度應(yīng)與結(jié)晶生長(zhǎng)速率相適應(yīng)，保持溶液的過(guò)飽和蒸發(fā)速度應(yīng)與結(jié)晶生長(zhǎng)速率相適應(yīng)，保持溶液的過(guò)飽和度一定。度一定。工業(yè)結(jié)晶操作常采用真空絕熱蒸發(fā)，不設(shè)外部工業(yè)結(jié)晶操作常采用真空絕熱蒸發(fā)，不設(shè)外部循環(huán)加熱裝置，蒸發(fā)室內(nèi)溫度較低，可防止過(guò)飽和度的循環(huán)加熱裝置，蒸發(fā)室內(nèi)溫度較低，可防止過(guò)飽和度的劇烈變化。劇烈變化。3攪拌與混合攪拌與混合增大攪拌速度可提高成核和生長(zhǎng)速率，增大攪拌速度可提高成核和生長(zhǎng)速率，攪

24、拌速度過(guò)快會(huì)造成晶體的剪切破碎，影攪拌速度過(guò)快會(huì)造成晶體的剪切破碎，影響結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量響結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量。為獲得較好的混合狀態(tài)，。為獲得較好的混合狀態(tài)，同時(shí)避免結(jié)晶的破碎，可采用氣提式混合同時(shí)避免結(jié)晶的破碎，可采用氣提式混合方式，或利用直徑或葉片較大的攪拌槳，方式，或利用直徑或葉片較大的攪拌槳，降低槳的轉(zhuǎn)速。降低槳的轉(zhuǎn)速。4溶劑與溶劑與pH值值結(jié)晶操作采用的溶劑和結(jié)晶操作采用的溶劑和pH值應(yīng)使目標(biāo)溶值應(yīng)使目標(biāo)溶質(zhì)的溶解度較低，以提高結(jié)晶的收率。溶質(zhì)的溶解度較低，以提高結(jié)晶的收率。溶劑和劑和pH值對(duì)晶形有影響。如普魯卡因青霉值對(duì)晶形有影響。如普魯卡因青霉素在水溶液中的結(jié)晶為方形晶體，在醋酸素在水溶液中

25、的結(jié)晶為方形晶體，在醋酸丁酯中的結(jié)晶為長(zhǎng)棒狀。在設(shè)計(jì)結(jié)晶操作丁酯中的結(jié)晶為長(zhǎng)棒狀。在設(shè)計(jì)結(jié)晶操作前需實(shí)驗(yàn)確定使結(jié)晶晶形較好的溶劑和前需實(shí)驗(yàn)確定使結(jié)晶晶形較好的溶劑和pH值。值。5.晶種晶種向處于介穩(wěn)區(qū)的過(guò)飽和溶液中添加顆粒向處于介穩(wěn)區(qū)的過(guò)飽和溶液中添加顆粒均勻的晶種。對(duì)于溶液粘度較高的物系，均勻的晶種。對(duì)于溶液粘度較高的物系，晶核很難產(chǎn)生，而在高過(guò)飽度下，一旦產(chǎn)晶核很難產(chǎn)生，而在高過(guò)飽度下，一旦產(chǎn)生晶核，就會(huì)同時(shí)出現(xiàn)大量晶核，容易發(fā)生晶核，就會(huì)同時(shí)出現(xiàn)大量晶核，容易發(fā)生聚晶現(xiàn)象，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。生聚晶現(xiàn)象，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。高粘度物系必須用在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)添加晶種高粘度物系必須用在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)添加晶種

26、的操作方法的操作方法。 較高的流速有利于過(guò)飽和度分布均勻，使較高的流速有利于過(guò)飽和度分布均勻，使結(jié)晶成核速率和生長(zhǎng)速率分布均勻；結(jié)晶成核速率和生長(zhǎng)速率分布均勻； 提高流速有利于提高熱交換效率，抑制晶提高流速有利于提高熱交換效率，抑制晶垢的產(chǎn)生；垢的產(chǎn)生； 流速過(guò)高會(huì)造成晶體的磨損破碎。流速過(guò)高會(huì)造成晶體的磨損破碎。6流速流速 提高提高晶漿濃度晶漿濃度,促進(jìn)溶液中溶質(zhì)分子間的相互促進(jìn)溶液中溶質(zhì)分子間的相互碰撞聚集，獲得碰撞聚集，獲得較高較高的結(jié)晶速率和結(jié)晶收率。的結(jié)晶速率和結(jié)晶收率。但相應(yīng)雜質(zhì)的濃度及溶液黏度也但相應(yīng)雜質(zhì)的濃度及溶液黏度也增大增大，懸浮液，懸浮液的流動(dòng)性的流動(dòng)性降低降低，不利于不

27、利于結(jié)晶析出；也可能造成結(jié)晶析出；也可能造成晶體細(xì)小晶體細(xì)小，使結(jié)晶產(chǎn)品純度較差，甚至形成無(wú)，使結(jié)晶產(chǎn)品純度較差，甚至形成無(wú)定形沉淀。定形沉淀。 因此，晶漿濃度應(yīng)在保證晶體質(zhì)量的前提下盡因此，晶漿濃度應(yīng)在保證晶體質(zhì)量的前提下盡可能取較大值?？赡苋≥^大值。 對(duì)于生物大分子，通常選擇對(duì)于生物大分子，通常選擇3%5%的晶漿濃度的晶漿濃度比較適宜；對(duì)于小分子物質(zhì)（如氨基酸類）則比較適宜；對(duì)于小分子物質(zhì)（如氨基酸類）則需要較高的晶漿濃度。需要較高的晶漿濃度。7晶漿濃度晶漿濃度8結(jié)晶系統(tǒng)的晶垢結(jié)晶系統(tǒng)的晶垢 結(jié)晶器壁及循環(huán)系統(tǒng)中產(chǎn)生晶垢，影響結(jié)晶過(guò)程效率。結(jié)晶器壁及循環(huán)系統(tǒng)中產(chǎn)生晶垢，影響結(jié)晶過(guò)程效率。防

28、止晶垢或除去晶垢方法防止晶垢或除去晶垢方法：1）壁內(nèi)表面采用有機(jī)涂料壁內(nèi)表面采用有機(jī)涂料，保持壁面光滑保持壁面光滑，防止在，防止在器壁上的二維成核現(xiàn)象的發(fā)生；器壁上的二維成核現(xiàn)象的發(fā)生；2）提高提高結(jié)晶系統(tǒng)中結(jié)晶系統(tǒng)中流體流速流體流速，使流速分布均勻，消，使流速分布均勻，消除低流速區(qū)；除低流速區(qū)；3）若外循環(huán)液體為過(guò)飽和溶液，使其中不含有晶種；）若外循環(huán)液體為過(guò)飽和溶液，使其中不含有晶種；4）采用夾套保溫方式防止壁面附近過(guò)飽和度過(guò)高；）采用夾套保溫方式防止壁面附近過(guò)飽和度過(guò)高；5）增設(shè)晶垢鏟除裝置，定期添加溶劑溶解產(chǎn)生的晶）增設(shè)晶垢鏟除裝置，定期添加溶劑溶解產(chǎn)生的晶垢；垢；6）蒸發(fā)室壁面極易產(chǎn)

29、生晶垢，可采用噴淋溶劑的方）蒸發(fā)室壁面極易產(chǎn)生晶垢，可采用噴淋溶劑的方式溶解晶垢。式溶解晶垢。9共存雜質(zhì)的影響共存雜質(zhì)的影響結(jié)晶的對(duì)象是多組分物系，要選擇性結(jié)結(jié)晶的對(duì)象是多組分物系，要選擇性結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物。晶目標(biāo)產(chǎn)物。如果如果共存雜質(zhì)的濃度較低，一般對(duì)目標(biāo)共存雜質(zhì)的濃度較低，一般對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶無(wú)明顯影響產(chǎn)物的結(jié)晶無(wú)明顯影響。但如果在結(jié)晶操。但如果在結(jié)晶操作中雜質(zhì)含量不斷升高作中雜質(zhì)含量不斷升高(如采用蒸發(fā)式結(jié)晶如采用蒸發(fā)式結(jié)晶操作時(shí)操作時(shí))，雜質(zhì)的積累會(huì)嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物雜質(zhì)的積累會(huì)嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)晶的純度結(jié)晶的純度。結(jié)晶操作中需要控制雜質(zhì)的含量，往往結(jié)晶操作中需要控制雜質(zhì)的含量，往往在結(jié)晶系

30、統(tǒng)中增設(shè)除雜設(shè)備在結(jié)晶系統(tǒng)中增設(shè)除雜設(shè)備。離子交換柱離子交換柱或廢液排放?；驈U液排放。 其他結(jié)晶方法其他結(jié)晶方法 其他的特殊結(jié)晶方法有升華結(jié)晶、沉淀其他的特殊結(jié)晶方法有升華結(jié)晶、沉淀結(jié)晶、噴射結(jié)晶、冰析結(jié)晶等。結(jié)晶、噴射結(jié)晶、冰析結(jié)晶等。升華升華是指物質(zhì)直接從固態(tài)變成氣態(tài)的過(guò)是指物質(zhì)直接從固態(tài)變成氣態(tài)的過(guò)程，反升華則是氣態(tài)物質(zhì)直接凝結(jié)為固態(tài)程，反升華則是氣態(tài)物質(zhì)直接凝結(jié)為固態(tài)的過(guò)程。的過(guò)程。升華結(jié)晶升華結(jié)晶過(guò)程包括這兩步，以實(shí)過(guò)程包括這兩步，以實(shí)現(xiàn)把一個(gè)升華組分從含其他不升華組分的現(xiàn)把一個(gè)升華組分從含其他不升華組分的混合物中分離出來(lái)。碘、萘、樟腦等常采混合物中分離出來(lái)。碘、萘、樟腦等常采用這種

31、方法進(jìn)行分離提純。用這種方法進(jìn)行分離提純。 沉淀結(jié)晶沉淀結(jié)晶包括反應(yīng)結(jié)晶和鹽析結(jié)晶兩個(gè)過(guò)程。反應(yīng)結(jié)包括反應(yīng)結(jié)晶和鹽析結(jié)晶兩個(gè)過(guò)程。反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)生過(guò)飽和度的方法是通過(guò)氣體或液體與液體之晶過(guò)程產(chǎn)生過(guò)飽和度的方法是通過(guò)氣體或液體與液體之間的化學(xué)反應(yīng)，生成溶解度很小的產(chǎn)物。鹽析結(jié)晶過(guò)程間的化學(xué)反應(yīng)，生成溶解度很小的產(chǎn)物。鹽析結(jié)晶過(guò)程則是通過(guò)往溶液中加入某種物質(zhì)來(lái)降低溶質(zhì)在溶劑中的則是通過(guò)往溶液中加入某種物質(zhì)來(lái)降低溶質(zhì)在溶劑中的溶解度，使溶液達(dá)到過(guò)飽和。溶解度，使溶液達(dá)到過(guò)飽和。噴射結(jié)晶噴射結(jié)晶類似于噴霧干燥過(guò)程，是將很濃的溶液中的類似于噴霧干燥過(guò)程，是將很濃的溶液中的溶質(zhì)或熔融體固化的一種方式。此法

32、所得固體并不一定溶質(zhì)或熔融體固化的一種方式。此法所得固體并不一定能形成很好的晶體結(jié)構(gòu)，固體形狀很大程度上取決于噴能形成很好的晶體結(jié)構(gòu)，固體形狀很大程度上取決于噴射口的形狀。射口的形狀。第三節(jié)第三節(jié) 結(jié)晶設(shè)備結(jié)晶設(shè)備冷卻結(jié)晶方法冷卻結(jié)晶方法：自依據(jù)過(guò)飽和度產(chǎn)生方法的不同，可將：自依據(jù)過(guò)飽和度產(chǎn)生方法的不同，可將結(jié)晶過(guò)程分為冷卻式、蒸發(fā)式和真空式。結(jié)晶過(guò)程分為冷卻式、蒸發(fā)式和真空式。自然冷卻法自然冷卻法：將熱的結(jié)晶溶液置于的結(jié)晶釜中，靠大氣自：將熱的結(jié)晶溶液置于的結(jié)晶釜中，靠大氣自然冷卻而降溫結(jié)晶。然冷卻而降溫結(jié)晶。特點(diǎn)特點(diǎn): :產(chǎn)品純度較低，粒度分布不均，易發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象產(chǎn)品純度較低，粒度分布不均

33、，易發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象。 設(shè)備所占空間大，容積生產(chǎn)能力較低。但結(jié)晶過(guò)程設(shè)設(shè)備所占空間大，容積生產(chǎn)能力較低。但結(jié)晶過(guò)程設(shè)備造價(jià)低。備造價(jià)低。 冷卻結(jié)晶方法冷卻結(jié)晶方法：自然冷卻、間壁換熱冷卻和直接接觸冷卻。：自然冷卻、間壁換熱冷卻和直接接觸冷卻。 間壁換熱冷卻結(jié)晶：間壁換熱冷卻結(jié)晶：典型的內(nèi)循環(huán)式，冷卻量由夾套換熱典型的內(nèi)循環(huán)式，冷卻量由夾套換熱器傳遞。換熱面積的較小，換熱量不大。器傳遞。換熱面積的較小，換熱量不大。內(nèi)循環(huán)式間壁冷卻結(jié)晶器內(nèi)循環(huán)式間壁冷卻結(jié)晶器外循環(huán)式結(jié)晶器傳熱系數(shù)較大，換熱面積可變，但必須外循環(huán)式結(jié)晶器傳熱系數(shù)較大，換熱面積可變，但必須選用合適的循環(huán)泵，以避免懸浮晶體的磨損破碎。選用

34、合適的循環(huán)泵，以避免懸浮晶體的磨損破碎。外循環(huán)式間壁冷卻結(jié)晶器直接接觸冷卻結(jié)晶直接接觸冷卻結(jié)晶：通過(guò)冷卻介質(zhì)與熱母液的直接混合而達(dá)到通過(guò)冷卻介質(zhì)與熱母液的直接混合而達(dá)到冷卻結(jié)晶的過(guò)程。冷卻結(jié)晶的過(guò)程。冷卻介質(zhì)有空氣、與結(jié)晶溶液不互溶的碳冷卻介質(zhì)有空氣、與結(jié)晶溶液不互溶的碳?xì)浠衔锖蛯Ｓ玫囊簯B(tài)冷凍劑。氫化合物和專用的液態(tài)冷凍劑。 冷卻介質(zhì)可能對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品產(chǎn)生污染，選用冷卻介質(zhì)可能對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品產(chǎn)生污染，選用的冷卻介質(zhì)不能與結(jié)晶母液中的溶劑互溶或的冷卻介質(zhì)不能與結(jié)晶母液中的溶劑互溶或者雖互溶但應(yīng)易于分離。者雖互溶但應(yīng)易于分離。 2.蒸發(fā)結(jié)晶蒸發(fā)結(jié)晶:使溶液在常壓或減壓下蒸發(fā)使溶液在常壓或減壓下蒸發(fā)濃縮而

35、達(dá)到過(guò)飽和的結(jié)晶過(guò)程。濃縮而達(dá)到過(guò)飽和的結(jié)晶過(guò)程。適用于溶解度隨溫度降低而變化不大或適用于溶解度隨溫度降低而變化不大或具有逆溶解度特性的物系。對(duì)晶體的粒度具有逆溶解度特性的物系。對(duì)晶體的粒度不能有效的加以控制。消耗的熱能較多，不能有效的加以控制。消耗的熱能較多，加熱面問(wèn)題也給操作帶來(lái)困難。加熱面問(wèn)題也給操作帶來(lái)困難。 蒸發(fā)結(jié)晶器常在真空度不高的減壓下操蒸發(fā)結(jié)晶器常在真空度不高的減壓下操作。降低操作溫度，以利于熱敏性產(chǎn)品的作。降低操作溫度，以利于熱敏性產(chǎn)品的穩(wěn)定，并減少熱能損耗。穩(wěn)定，并減少熱能損耗。3.真空絕熱冷卻結(jié)晶真空絕熱冷卻結(jié)晶：使溶劑在真空下閃使溶劑在真空下閃急蒸發(fā)而使溶液絕熱冷卻的結(jié)

36、晶法。急蒸發(fā)而使溶液絕熱冷卻的結(jié)晶法。適用于具有正溶解度特性而溶解度隨溫適用于具有正溶解度特性而溶解度隨溫度的變化率中等的物系。度的變化率中等的物系。操作原理操作原理：把熱濃溶液送入絕熱保溫的密：把熱濃溶液送入絕熱保溫的密閉結(jié)晶器中，器內(nèi)維持較高的真空度，由于閉結(jié)晶器中，器內(nèi)維持較高的真空度，由于對(duì)應(yīng)的溶液沸點(diǎn)低于原料液溫度，溶液閃急對(duì)應(yīng)的溶液沸點(diǎn)低于原料液溫度，溶液閃急蒸發(fā)而絕熱冷卻到與器內(nèi)壓強(qiáng)相對(duì)應(yīng)的平衡蒸發(fā)而絕熱冷卻到與器內(nèi)壓強(qiáng)相對(duì)應(yīng)的平衡溫度。溫度。溶液通過(guò)蒸發(fā)濃縮及冷卻兩種效應(yīng)來(lái)產(chǎn)生溶液通過(guò)蒸發(fā)濃縮及冷卻兩種效應(yīng)來(lái)產(chǎn)生過(guò)飽和度。過(guò)飽和度。特點(diǎn)特點(diǎn)：主體設(shè)備結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)換熱面，：主體設(shè)備結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)換熱面，操作比較穩(wěn)定，不存在晶垢妨礙傳熱的問(wèn)操作比較穩(wěn)定，不存在晶垢妨礙傳熱的問(wèn)題。題