藥物化學(xué)PPTPPT課件

1、 目的與要求目的與要求【掌握】嗎啡的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和臨床應(yīng)用?！臼煜ぁ挎?zhèn)痛藥的分類和作用特點，合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)和臨床應(yīng)用?！玖私狻繂岱妊苌锏呐R床應(yīng)用和結(jié)構(gòu)，鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系。第1頁/共45頁鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥一.鎮(zhèn)痛藥的介紹二.嗎啡及其衍生物三.合成鎮(zhèn)痛藥四.鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系第2頁/共45頁一一. .鎮(zhèn)痛藥的介紹鎮(zhèn)痛藥的介紹l疼痛：是作用于身體的傷害性刺激在大腦的反映，也是一種保護(hù)性警覺機(jī)能。疼痛是一種不愉快的知覺和情緒，一般情況下都需要對患者作鎮(zhèn)痛的治療。第3頁/共45頁一一. .鎮(zhèn)痛藥的介紹鎮(zhèn)痛藥的介紹l鎮(zhèn)痛藥：指能使疼痛解除或減輕的藥物。l鎮(zhèn)痛藥按作用機(jī)制可分兩類： 解熱鎮(zhèn)痛消炎藥：抑制前列

2、腺素合成 麻醉性鎮(zhèn)痛藥：作用于阿片受體l按來源分類 生物堿類 半合成鎮(zhèn)痛藥 全合成鎮(zhèn)痛藥第4頁/共45頁5一一. .鎮(zhèn)痛藥的簡介鎮(zhèn)痛藥的簡介 對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物 不影響 意識 不干擾 神經(jīng)沖動的傳導(dǎo) 不影響 觸覺及聽覺等抑制呼吸 成癮性和易被濫用第5頁/共45頁6解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥 作用部位 外周 中樞 作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體 解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性第6頁/共45頁二二. .嗎啡及其衍生物嗎啡及其衍生物第7頁/共45頁二二. .嗎啡及其衍生物嗎啡及其衍生物第8

3、頁/共45頁9發(fā)展發(fā)展-Timeline1804提取分離得提取分離得嗎啡嗎啡1847確定分子式確定分子式1927闡明闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功全合成成功1968證明絕對構(gòu)型證明絕對構(gòu)型C18H22NO3OOHNHO第9頁/共45頁10結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名 17-甲基-4, 5-環(huán)氧-7, 8-二脫氫 嗎啡喃 -3, 6-二醇鹽酸鹽 三水合物OOHNHO134567891011121314151617. HCl . 3H2ON嗎啡喃嗎啡喃第10頁/共45頁11結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 部分氫化菲核(phenanthrene)ONABCDE 五個環(huán)五個環(huán)組成的剛性分子組成的剛性分子 整個分子呈

4、整個分子呈 T型型 12345678910第11頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l物理性質(zhì)： 性狀 白色有絲光針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 無臭，味苦，遇光易變質(zhì)。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中幾乎不容。第12頁/共45頁13（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)OOHNHO1. 叔氮原子呈堿性叔氮原子呈堿性(pKa 8.0)，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，能與酸生成穩(wěn)定的鹽， 如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等 2. 3位酚羥基顯弱酸性位酚羥基顯弱酸性(pKa 9.9)，可與可與NaOH及及Ca(OH)2溶液成鹽溶液成鹽溶解，不與溶解，不與NH4OH成鹽溶解成鹽溶解l

5、化學(xué)性質(zhì) 嗎啡為兩性物質(zhì)嗎啡為兩性物質(zhì)第13頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì) 具有還原性，易被氧化： 嗎啡 光 空氣 偽嗎啡 N-氧嗎啡 本品避光密封保存第14頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)第15頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l 化學(xué)性質(zhì) 其鹽水溶液的穩(wěn)定性與pH有關(guān) 在pH4時較穩(wěn)定，在中性和堿性條件下易被氧化 措施：注射液調(diào)配為pH35，避光以及防止空氣氧化，可加入抗氧劑（焦亞硫酸鈉等）或穩(wěn)定劑。第16頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì) 在酸中的加熱反應(yīng) 嗎啡 H+阿撲嗎啡O脫水重排鄰醌化合物其反應(yīng)過程如下： H+O阿撲嗎啡鄰醌化合物第

6、17頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì) 在酸中的加熱反應(yīng) 阿撲嗎啡可興奮嘔吐中樞，具有催吐作用。 紅色的鄰醌化合物可以用于檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。 第18頁/共45頁（二）理化性質(zhì)（二）理化性質(zhì)l化學(xué)性質(zhì) 鹽酸嗎啡具有多種顏色反應(yīng) 鹽酸嗎啡水溶液 + 中性三氯化鐵試液 呈藍(lán)色 鹽酸嗎啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈藍(lán)紫色 鹽酸嗎啡+ 鉬硫酸試液 呈紫色 藍(lán)色 綠色 以上反應(yīng)可以用于嗎啡的鑒別。第19頁/共45頁（三）臨床應(yīng)用（三）臨床應(yīng)用l作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、興奮平滑肌作用，臨床上主要用于抑制劇烈疼痛l麻醉前給藥l口服有首過效應(yīng)，宜注射給藥第20頁/共45

7、頁（四）嗎啡衍生物（四）嗎啡衍生物l目的：為克服嗎啡易上癮和呼吸抑制等副作用，對嗎啡進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得其衍生物。 3位羥基的修飾。鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，例如：可待因、乙基嗎啡?？纱蚴桥R床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一。可待因乙基嗎啡第21頁/共45頁（四）嗎啡衍生物（四）嗎啡衍生物l 嗎啡6位醇羥基被?；?、烴化 鎮(zhèn)痛作用和成癮性均增加，例如二醋嗎啡（海洛因）。 二醋嗎啡第22頁/共45頁（四）嗎啡衍生物（四）嗎啡衍生物l17位N原子上的甲基的被烯丙基、環(huán)丙烷甲基、環(huán)丁烷甲基取代 鎮(zhèn)痛作用減弱，有較強(qiáng)的嗎啡拮抗作用。例如：烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮。烯丙嗎啡納洛酮納曲酮第23頁/共45頁（四）嗎啡衍生物（四）嗎

8、啡衍生物l在嗎啡的6位和14位之間引入乙烯基橋鏈 鎮(zhèn)痛效果成倍增加。例如：埃托啡、二氫埃托啡、丁丙諾啡。埃托啡二氫埃托啡丁丙諾啡第24頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥u苯基哌啶類u氨基酮類u嗎啡烴類u苯嗎喃類第25頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯基哌啶類苯基哌啶類l鹽酸哌替啶 結(jié)構(gòu)： 化學(xué)名： 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽 . H ClNOO第26頁/共45頁典型藥物典型藥物 ：鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶 化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。 第27頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯基哌啶類苯基哌啶類理化性質(zhì) 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無

9、臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中幾乎不溶。 化學(xué)性質(zhì) a.空氣中穩(wěn)定，但易吸潮，遇光變質(zhì)，所以應(yīng)密閉保存。 b.水溶液中短時間煮沸不分解，但在酸中易水解。注射劑在pH4時最穩(wěn)定。 第28頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯基哌啶類苯基哌啶類化學(xué)性質(zhì) c.與苦味酸反應(yīng)呈黃色結(jié)晶性沉淀；與甲醛-硫酸反應(yīng)呈橙紅色。臨床應(yīng)用 各種劇烈疼痛 分娩鎮(zhèn)痛 治療胃腸痙攣第29頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥氨基酮類氨基酮類l鹽酸美沙酮 結(jié)構(gòu)： 化學(xué)式： 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽。 臨床應(yīng)用 各種劇烈疼痛 治療劇烈干咳 二醋嗎啡（海洛因）成癮的戒除治療 NO

10、. HCl第30頁/共45頁鹽酸美沙酮鹽酸美沙酮 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽。4第31頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯嗎喃類苯嗎喃類第32頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯嗎喃類苯嗎喃類第33頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯嗎喃類苯嗎喃類l噴他佐辛 結(jié)構(gòu)： 理化性質(zhì) 物理性質(zhì)：白色或為褐色粉末，味微苦，可溶于水和乙醇，易溶于三氯甲烷。 第34頁/共45頁三三.合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥苯嗎喃類苯嗎喃類化學(xué)性質(zhì) a.具有叔胺氮原子，具有堿性，可與酸成鹽 b.具有酚羥基，可與三氯化鐵反應(yīng)顯黃色臨床應(yīng)用 大劑量時拮抗嗎啡作用 治療劇烈疼痛 戒毒治療第35頁/共4

11、5頁36四四. .鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系 平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方。NOO+H第36頁/共45頁第37頁/共45頁38三點結(jié)合的受體圖象三點結(jié)合的受體圖象 平坦的結(jié)構(gòu) 平坦的芳環(huán) 陰離子部位陰離子部位 方向合適的空穴，方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)與哌啶環(huán)相適應(yīng) 堿性中心，堿性中心堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 有哌啶或類似于哌啶有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方出于平面的前方受體受體配體配體第38頁/共45頁第39頁/共45頁三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì) 最早發(fā)現(xiàn)的兩個腦啡肽，即亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽。它們在腦內(nèi)分布與阿片受體的分布相似，與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用。 繼腦啡肽