穩(wěn)定性試驗(yàn)培訓(xùn)(參考ICH)

1、ICH 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)2ICH 法規(guī)簡(jiǎn)介ICH 的介紹及相關(guān)文件3第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件1、關(guān)于ICH的介紹 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)。 ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書處組成。秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。 ICH的職責(zé)：旨在協(xié)調(diào)各國對(duì)藥品注冊(cè)所需求的質(zhì)量（Q）、安全性（S）、療效（E）三方面的技術(shù)要求；是醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際法規(guī)市場(chǎng)

2、的技術(shù)門檻。 ICH的文件分為質(zhì)量（Q）、 安全（S）、 有效（E)和綜合(M)學(xué)科4類。是注冊(cè)申報(bào)的技術(shù)法規(guī)。4第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件1、關(guān)于ICH的介紹 成立原因： 不同國家，對(duì)新藥上市前要進(jìn)行審批的實(shí)現(xiàn)時(shí)間是不同的。美國在30年代發(fā)生了磺胺醑劑事件，F(xiàn)DA開始對(duì)上市藥品進(jìn)行審批；日本政府在50年代才開始對(duì)上市藥品進(jìn)行注冊(cè)；歐盟在60年代發(fā)生反應(yīng)停（Thalidomide）慘案后，才認(rèn)識(shí)到新的一代合成藥既有療效作用，已存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)性。于是，許多國家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊(cè)的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。隨著制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新的全球市場(chǎng)，各國藥品注冊(cè)的技術(shù)要求不同，以至使

3、制藥行業(yè)要在國際市場(chǎng)銷售一個(gè)藥品，需要長(zhǎng)時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將新藥申報(bào)技術(shù)要求的合理化和一致化的問題提到議事日程上來了。5第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件1、關(guān)于ICH的介紹 美、日、歐開始了雙邊對(duì)話，研討協(xié)調(diào)的可能性，直至1989年在巴黎召開的國家藥品管理當(dāng)局會(huì)議（ICDRA）后，才開始制定具體實(shí)施計(jì)劃。此后三方政府注冊(cè)部門與國際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（IFPMA）聯(lián)系，討論由注冊(cè)部門和工業(yè)部門共同發(fā)起國際協(xié)調(diào)會(huì)議可能性。 1990年4月歐洲制藥工業(yè)（EFPIA）在布魯

4、塞爾召開由三方注冊(cè)部門和工業(yè)部門參加的國際會(huì)議，討論了ICH異議和任務(wù)，成立了ICH指導(dǎo)委員會(huì)。 會(huì)議決定每?jī)赡暾匍_一次ICH會(huì)議，由三方輪流主辦。第一次指導(dǎo)委員會(huì)協(xié)調(diào)了選題，一致認(rèn)為應(yīng)以安全性、質(zhì)量和有效性三個(gè)方面制定的技術(shù)要求作為藥品能否批準(zhǔn)上市的基礎(chǔ)，并決定起草文件。同時(shí)，每個(gè)文件成立了專家工作組（EWG），討論科學(xué)技術(shù)問題。后來，隨著工作的深入開展，認(rèn)為電子通訊和術(shù)語的統(tǒng)一，應(yīng)作為互讀文件的基礎(chǔ)。因此，增加了綜合學(xué)科，并成立了子課題。 6第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件1、關(guān)于ICH的介紹 六次會(huì)議: 1991.11 比利時(shí)布魯塞爾 1993.10 美國奧蘭多 1995.11 日本橫濱

5、 1997.07 比利時(shí)布魯塞爾 2000.11 美國圣地亞哥 2003.11 日本大阪7第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件1、關(guān)于ICH的介紹 ICH 參加單位： 歐盟 EU 日本厚生省衛(wèi)生勞動(dòng)福利部 MHW 美國食品藥品管理局 FDA 歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì) EFPIA 日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì) JPMA 美國藥品研究生產(chǎn)聯(lián)合會(huì) PhRMA 其他成員： WHO、歐洲自由貿(mào)易區(qū)EFTA、加拿大衛(wèi)生保健局 CHPB - 觀察員 國際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì) IFPMA - 保護(hù)傘8第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件2、 ICH的相關(guān)文件 1）查看ICH相關(guān)文件的網(wǎng)站 2）ICH的工作程序

6、階段1：技術(shù)討論：專家工作組對(duì)初稿討論達(dá)成共識(shí)。 階段2：達(dá)成共識(shí)：指導(dǎo)委員會(huì)六個(gè)主辦單位負(fù)責(zé)人簽字，提交三方 藥品管理部 門正式討論。 階段3：正式協(xié)商：管理部門提出“補(bǔ)充草案”，再一次征求意見， 提交給專家工作組討論簽字。 階段4：最后文件：指導(dǎo)委員會(huì)討論，交三方管理部門簽字 階段5：付諸實(shí)施：三方管理部門將技術(shù)文件列入本國注冊(cè)管理法規(guī)。9第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件2、 ICH的相關(guān)文件 3） ICH的相關(guān)文件 包括Q（質(zhì)量性）,S（安全性）,E（有效性）,M（綜合性）四類文件。這四類文件與注冊(cè)申報(bào)均密切相關(guān)，但與藥品生產(chǎn)的GMP實(shí)施相關(guān)的只有Q（質(zhì)量性）部分的文件； S（安全性）的

7、文件適用于臨床前的安全性研究；E（有效性）的文件適用于臨床期間的有效性研究；而（M ）綜合性的文件則是注冊(cè)申報(bào)文件編制的相關(guān)要求。 S（1-10）= 安全性指導(dǎo)原則 - 非臨床試驗(yàn) E（1-16）= 有效性指導(dǎo)原則 - 臨床試驗(yàn) Q（1-11）= 質(zhì)量指導(dǎo)原則 - 質(zhì)量保證、藥物生產(chǎn)、質(zhì)量管理規(guī)范 M（1-8） = 綜合學(xué)科 - 管理間的交流10第一部分：ICH的介紹及相關(guān)文件4、ICH的穩(wěn)定性研究原則 Q1 Stability 穩(wěn)定性研究： Q1a 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn) Q1b 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn) Q1c 新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn) Q1d 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的括弧和矩陣設(shè)計(jì)

8、 Q1e 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià) Q1f 對(duì)在區(qū)和氣候區(qū)注冊(cè)所需的穩(wěn)定性資料 （2006月份已經(jīng)取消）第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程1.穩(wěn)定性試驗(yàn)概念原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解。通過穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗(yàn)期/有效期的確定提供支持性信息。持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在復(fù)驗(yàn)期/有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題，并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯藏條件下，符合質(zhì)量標(biāo)

9、準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品。第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程2.2.穩(wěn)定性試驗(yàn)要求穩(wěn)定性試驗(yàn)要求批的選擇批的選擇包裝容器的密封系統(tǒng)包裝容器的密封系統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)頻率檢測(cè)頻率儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾評(píng)估評(píng)估 第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程2.1批次的選擇 原料：穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)只收包括三個(gè)批次的原料藥，這些批次至少在試生產(chǎn)階段，其合成路線與正式生產(chǎn)批次相同，生產(chǎn)方法和流程與正式生產(chǎn)批次最總使用的工藝相似。產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)代表規(guī)模化生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量 藥物制劑：供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。三個(gè)試驗(yàn)批次中至少應(yīng)有兩批達(dá)到中試批次，如有可能生產(chǎn)批次藥品應(yīng)分別

10、采用不同批次的原料藥。 中國藥典規(guī)定藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為1 0 000 片，膠 囊劑至少應(yīng)為1 0 000 粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。2.22.2包裝容器的密封系統(tǒng) 原料藥/制劑加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器、包裝材料的材質(zhì)及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。2.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于臨床前研究及臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)模生產(chǎn)所使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏度高的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含

11、降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。2.4檢測(cè)頻率加速：至少包括0,3,6個(gè)月，中國藥典規(guī)定為.6個(gè)月長(zhǎng)期：0,3,6,9,12,18,24,36個(gè)月2.52.5儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存條件.1一般情況一般情況* *由申請(qǐng)人決定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在由申請(qǐng)人決定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在25252/402/40RHRH5 5RHRH或或30302/352/35RHRH5 5RHRH的條件下進(jìn)行。的條件下進(jìn)行。* * *如果在如果在30302/352/35RHRH5 5RHRH的條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)

12、，就不存在中間條件。的條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，就不存在中間條件。研究研究?jī)?chǔ)存條件儲(chǔ)存條件申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)期*溫度252、相對(duì)濕度60RH5RH或溫度302、相對(duì)濕度65RH5RH12個(gè)月中間*302/65RH5RH6個(gè)月加速402/65RH5RH6個(gè)月如果長(zhǎng)期研究選擇的長(zhǎng)期條件為溫度252、相對(duì)濕度60RH5RH，且6個(gè)月的加速試驗(yàn)期間發(fā)生了“顯著變化”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間條件的附加試驗(yàn)。申報(bào)數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括12個(gè)月中間儲(chǔ)存條件的前6個(gè)月數(shù)據(jù)。顯著性變化：l 原料藥的顯著性變化是指與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合。原料藥的顯著性變化是指與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合。l 制劑的顯著性變化包括含量測(cè)定中發(fā)生

13、制劑的顯著性變化包括含量測(cè)定中發(fā)生5%5%的變化（特殊情況應(yīng)加以注明），或者不能達(dá)到生的變化（特殊情況應(yīng)加以注明），或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)；任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；外觀、物理性質(zhì)以及特殊制物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)；任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；外觀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混合能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混合能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；規(guī)定；pHpH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；1212個(gè)劑量單位的溶出度或釋放度不符合規(guī)定。個(gè)劑量單位的溶出度或釋放度不符合規(guī)定。2.5.22.

14、5.2擬冷藏儲(chǔ)存的原料藥和制劑擬冷藏儲(chǔ)存的原料藥和制劑如果在加速儲(chǔ)存條件3和6個(gè)月之間出現(xiàn)顯著變化，復(fù)驗(yàn)期和有效期應(yīng)基于長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件試驗(yàn)的真實(shí)時(shí)間數(shù)據(jù)如果在加速3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)顯著變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的儲(chǔ)存條件的影響作出討論，可用進(jìn)一步的試驗(yàn)來支持該討論，附加試驗(yàn)可采用單批藥品在不到3個(gè)月時(shí)間內(nèi)增加檢測(cè)頻率。若前3個(gè)月發(fā)生變化，通常沒有必要將檢測(cè)持續(xù)到6個(gè)月。研究研究?jī)?chǔ)存條件儲(chǔ)存條件申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)期5312個(gè)月加速252/60RH5RH6個(gè)月.3擬冷凍儲(chǔ)存的原料藥和制劑擬冷凍儲(chǔ)存的原料藥和制劑 計(jì)劃在冷凍儲(chǔ)存的原料和制劑，其復(fù)驗(yàn)期和有效期應(yīng)當(dāng)基

15、于長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件試驗(yàn)的真實(shí)時(shí)間數(shù)據(jù)。冷凍儲(chǔ)存條件下的原料和制劑沒有提出加速儲(chǔ)存條件，應(yīng)當(dāng)提高溫度在適當(dāng)時(shí)間周期內(nèi)對(duì)單批產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，以便對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的儲(chǔ)存條件的影響作出評(píng)估。.4擬低于擬低于-20-20儲(chǔ)存的原料藥和制劑儲(chǔ)存的原料藥和制劑 應(yīng)具體問題具體分析研究研究?jī)?chǔ)存條件儲(chǔ)存條件申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)期5312個(gè)月2.5.5半透性容器包裝的樣品對(duì)于包裝在半透性容器中的以水為基質(zhì)的制劑應(yīng)當(dāng)評(píng)估潛在的水分丟失，這種評(píng)估可在相對(duì)濕度較低的條件下進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)證明包裝在半透性容器中的以水為基質(zhì)的制劑能夠承受相對(duì)濕度較低的環(huán)境。例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安

16、瓿、眼用制劑容器等。*由申請(qǐng)人決定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在252/40RH5RH或302/35RH5RH的條件下進(jìn)行。*如果在302/35RH5RH的條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，就不存在中間條件。研究研究?jī)?chǔ)存條件儲(chǔ)存條件申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)申報(bào)數(shù)據(jù)覆蓋的最低時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)期*252/40RH5RH或302/35RH5RH12個(gè)月中間*302/35RH5RH6個(gè)月加速402/不超過25RH6個(gè)月對(duì)于在252/40RH5RH的條件下進(jìn)行的長(zhǎng)期研究，如果在6個(gè)月的加速儲(chǔ)存條件的檢測(cè)中出現(xiàn)除水分丟失以外的顯著變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照“一般情況”的描述增加中間儲(chǔ)存條件的測(cè)試以評(píng)估在30溫度的影響。在加速儲(chǔ)存條件下僅出現(xiàn)水分丟失的顯

17、著改變不需要進(jìn)行中間儲(chǔ)存條件的測(cè)試。但需提供數(shù)據(jù)證明在整個(gè)有效期內(nèi)25相對(duì)濕度40的儲(chǔ)存條件下，制劑不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的水分丟失。裝在半透性容器中的制劑如果水分與初始值相比丟失了5%會(huì)被認(rèn)為是顯著變化。對(duì)于小容器（1ml或更小）或單位劑量的制劑在相同條件存儲(chǔ)相當(dāng)于3個(gè)月后，如經(jīng)過論證，水分丟失5%或更多的情況也是可以接受的。2.62.6穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾如果在獲得批準(zhǔn)時(shí)申報(bào)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有覆蓋申請(qǐng)人提出的復(fù)驗(yàn)期和有效期，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確認(rèn)復(fù)驗(yàn)期和有效期。如果申報(bào)的三個(gè)生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)涵蓋了所提出的復(fù)驗(yàn)期，就不必作出批準(zhǔn)后承諾，否則應(yīng)當(dāng)作出如下承諾1.申報(bào)資料中三個(gè)

18、批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾在申請(qǐng)人的復(fù)驗(yàn)期和有效期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行研究。2.如果申報(bào)資料中少于三個(gè)生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾在申請(qǐng)人提出的復(fù)驗(yàn)期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行這些研究，并加入額外的批次，使總批次達(dá)到3批。如果申報(bào)資料中缺少生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾對(duì)最初的三個(gè)生產(chǎn)批次在提出的復(fù)驗(yàn)期和有效期內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。2.7數(shù)據(jù)評(píng)估（具體見ICHQ1E）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是在至少三批原料藥的檢測(cè)和這些穩(wěn)定性信息的評(píng)估（包括物理、化學(xué)、生物和微生物檢測(cè)結(jié)果，包括與制劑的特殊性質(zhì)相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果）的基礎(chǔ)上確定原料藥的復(fù)驗(yàn)期，以用于未來所有在相似情況下的生產(chǎn)的批次。批次間的變異幅度會(huì)影響到對(duì)未來生產(chǎn)批次在指定復(fù)驗(yàn)期內(nèi)保

19、持合格的置信水平。.1由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的復(fù)驗(yàn)期/有效期。有時(shí)試驗(yàn)沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個(gè)月)，也可用統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的復(fù)驗(yàn)期/有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為復(fù)驗(yàn)期/有效期，若差別較大則取其最短的為復(fù)驗(yàn)期/有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于預(yù)期會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化的某種定量指標(biāo)來說，其分析方法是確定在95%的單側(cè)置信度的平均曲線與可接受標(biāo)準(zhǔn)相交的時(shí)間點(diǎn)。與降解相關(guān)聯(lián)的性質(zhì)將決定是否需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸分析。通常這種關(guān)聯(lián)可以表達(dá)為算術(shù)或?qū)?shù)尺度上的線性、二次或三次函

20、數(shù)關(guān)系。應(yīng)當(dāng)用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)各批次及合格批次的數(shù)據(jù)與理論降解直線或曲線的擬合程度進(jìn)行檢驗(yàn)。2.8 ICHQ1E 2.8 ICHQ1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià).1決策樹決策樹2 .2判定擬室溫儲(chǔ)存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期而進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)判定擬室溫儲(chǔ)存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期而進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià).3低于室溫保存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)低于室溫保存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià).4常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法.2判定擬室溫儲(chǔ)存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期而進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)判定擬室

21、溫儲(chǔ)存的原料藥或制劑的復(fù)驗(yàn)期或有效期而進(jìn)行的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)正式穩(wěn)定性研究所得的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)應(yīng)該按本章所示方法進(jìn)行。一般情況下，每個(gè)屬性的穩(wěn)定性數(shù)正式穩(wěn)定性研究所得的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)應(yīng)該按本章所示方法進(jìn)行。一般情況下，每個(gè)屬性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都應(yīng)被依次評(píng)估，對(duì)擬室溫儲(chǔ)存的原料藥和制劑，應(yīng)首先評(píng)估加速和中間如果在加速條件下任何一個(gè)據(jù)都應(yīng)被依次評(píng)估，對(duì)擬室溫儲(chǔ)存的原料藥和制劑，應(yīng)首先評(píng)估加速和中間如果在加速條件下任何一個(gè)指標(biāo)，如果在適當(dāng)?shù)闹虚g條件下是否出現(xiàn)任何顯著變化的。進(jìn)而進(jìn)一步評(píng)估長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的趨勢(shì)和變異情況。指標(biāo)，如果在適當(dāng)?shù)闹虚g條件下是否出現(xiàn)任何顯著變化的。進(jìn)而進(jìn)一步評(píng)估長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的趨勢(shì)和變異情況。2.8.

22、.1加速條件下未發(fā)生顯著變化加速條件下未發(fā)生顯著變化a.a.長(zhǎng)期和加速數(shù)據(jù)有極少變化或一直沒有變化，極小或沒有變異性。長(zhǎng)期和加速數(shù)據(jù)有極少變化或一直沒有變化，極小或沒有變異性。 長(zhǎng)期和加速數(shù)據(jù)中的某一指標(biāo)顯示極少變化或一直沒有變換。極少或沒有變異性，可能表明對(duì)于這長(zhǎng)期和加速數(shù)據(jù)中的某一指標(biāo)顯示極少變化或一直沒有變換。極少或沒有變異性，可能表明對(duì)于這一指標(biāo)來說這種原料藥或制劑在指定的復(fù)驗(yàn)期或是有效期內(nèi)將會(huì)保持穩(wěn)定，符合可接受的標(biāo)準(zhǔn)。這些一指標(biāo)來說這種原料藥或制劑在指定的復(fù)驗(yàn)期或是有效期內(nèi)將會(huì)保持穩(wěn)定，符合可接受的標(biāo)準(zhǔn)。這些幾乎不或不隨時(shí)間變化和沒有或幾乎沒有明顯變化的情況下，藥物

23、或產(chǎn)品的各項(xiàng)屬性指標(biāo)在建議的復(fù)驗(yàn)幾乎不或不隨時(shí)間變化和沒有或幾乎沒有明顯變化的情況下，藥物或產(chǎn)品的各項(xiàng)屬性指標(biāo)在建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架壽命內(nèi)符合其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，在這種情況下，通常不需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但應(yīng)該提供對(duì)于這一省略期或貨架壽命內(nèi)符合其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，在這種情況下，通常不需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但應(yīng)該提供對(duì)于這一省略的論證。論證可以涉及到變化模式或缺少變化的討論，加速數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性，質(zhì)量平衡，或其他支持性數(shù)的論證。論證可以涉及到變化模式或缺少變化的討論，加速數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性，質(zhì)量平衡，或其他支持性數(shù)據(jù)。據(jù)。 外推可以提出超出長(zhǎng)期數(shù)據(jù)范圍以外的復(fù)驗(yàn)期或者貨架壽命。擬定的復(fù)驗(yàn)期或者貨架壽命最長(zhǎng)可以是外推可以提出超出長(zhǎng)期

24、數(shù)據(jù)范圍以外的復(fù)驗(yàn)期或者貨架壽命。擬定的復(fù)驗(yàn)期或者貨架壽命最長(zhǎng)可以是長(zhǎng)期覆蓋數(shù)據(jù)的兩倍，但是長(zhǎng)期可用數(shù)據(jù)的長(zhǎng)度不應(yīng)超過長(zhǎng)期覆蓋數(shù)據(jù)的兩倍，但是長(zhǎng)期可用數(shù)據(jù)的長(zhǎng)度不應(yīng)超過1212個(gè)月。個(gè)月。第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程3.穩(wěn)定性試驗(yàn)類型l3.1影響因素試驗(yàn)l3.2加速試驗(yàn)l3.3長(zhǎng)期試驗(yàn) 第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程3.1影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑工藝篩選的考查，用1批原料藥/制劑進(jìn)行。適用于原料藥的穩(wěn)定性考察，是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯藏條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科

25、學(xué)依據(jù)。 3.1.1原料藥：供試品選用一批原料藥進(jìn)行，試驗(yàn)包括溫度、濕度的影響以及氧化，光解、以及原料藥在大范圍pH的溶液或懸浮液中的水解情況。光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的組成部分。 3.1.2制劑：ChP要求：藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同。 ICH要求：至少采用一個(gè)申報(bào)批次進(jìn)行光穩(wěn)定試驗(yàn)。制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)基于對(duì)原料藥變化特點(diǎn)

26、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)基于對(duì)原料藥變化特點(diǎn)和性質(zhì)的了解，原料藥穩(wěn)定性研究信息。和性質(zhì)的了解，原料藥穩(wěn)定性研究信息。 3.1.3 ICH 3.1.3 ICH光穩(wěn)定性試驗(yàn)要求：樣品應(yīng)暴露在總照度不低于光穩(wěn)定性試驗(yàn)要求：樣品應(yīng)暴露在總照度不低于120120萬萬LxLx，每平米累計(jì)近紫外能量不低于，每平米累計(jì)近紫外能量不低于200200瓦小時(shí)（瓦小時(shí)（w wh/mh/m2 2）的光照下。光照試驗(yàn)對(duì)象包括原料本身和它的簡(jiǎn)單的溶液以及制劑的光照下。光照試驗(yàn)對(duì)象包括原料本身和它的簡(jiǎn)單的溶液以及制劑第二部分 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程3.1.4中國藥典規(guī)定高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度

27、下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量下降），則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現(xiàn)，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液（15.560，相對(duì)濕度75%1%）或KNO3飽和溶液（25，相對(duì)濕度92.5%）。強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日