抗心律失常藥發(fā)生機(jī)制和藥物應(yīng)用

1、1抗心律失常藥發(fā)生機(jī)制和藥物應(yīng)用本章目錄第二節(jié) 心肌電生理基礎(chǔ)第三節(jié) 心律失常發(fā)生機(jī)制第四節(jié) 抗心律失常藥的基本電生理作用和藥物分類第五節(jié) 常用抗心律失常藥第一節(jié) 概述3第一節(jié) 概述 心律失常分類（按發(fā)生原理分）沖動(dòng)起源異常竇性心律失常竇性心動(dòng)過(guò)速竇性心動(dòng)過(guò)緩竇性心律不齊竇性停搏異位心律被動(dòng)性異位心律逸搏、逸博心律主動(dòng)性異位心律早搏、心動(dòng)過(guò)速撲動(dòng)、顫動(dòng)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常 生理性干擾性房室分離心臟傳導(dǎo)阻滯竇房傳導(dǎo)阻滯心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)阻滯房室傳導(dǎo)阻滯心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯房室間傳導(dǎo)途徑異常 預(yù)激綜合征第一節(jié) 概述 心律失常分類緩慢型心律失常竇性心動(dòng)過(guò)緩傳導(dǎo)阻滯 快速型心律失常 房性期前收縮 房性心動(dòng)過(guò)速 心房纖顫 心

2、房撲動(dòng) 室性期前收縮 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 室性心動(dòng)過(guò)速 心室顫動(dòng)第一節(jié) 概述6第二節(jié) 心肌電生理基礎(chǔ)心肌細(xì)胞分類按細(xì)胞功能分： 工作細(xì)胞（非自律細(xì)胞）：心房肌和心室肌興奮性、傳導(dǎo)性，收縮性，無(wú)自律性 自律細(xì)胞：起搏細(xì)胞(竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞)和浦肯野細(xì)胞興奮性、傳導(dǎo)性、自律性，無(wú)收縮性按動(dòng)作電位（AP）0期去極化速度及產(chǎn)生的機(jī)制分類： 快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌、心室肌、浦肯野細(xì)胞 慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)及房室結(jié)細(xì)胞第二節(jié) 心肌電生理基礎(chǔ)第二節(jié) 心肌電生理基礎(chǔ)0123INaICaIKIKIKIKINa4快反應(yīng)細(xì)胞4相（靜息期）：有兩種情況非自律細(xì)胞：心房肌、心室肌膜電位維持在內(nèi)負(fù)外正極化狀態(tài)（靜息水平：-

3、80-90mV），一旦受刺激，重新引起去極和復(fù)極過(guò)程。Na+-K+-ATP酶及Na+-Ca2+交換自律細(xì)胞：浦肯野細(xì)胞4期可自發(fā)性舒張期去極化，自發(fā)除極達(dá)到閾電位時(shí)就重新激發(fā)動(dòng)作電位。漸強(qiáng)的鈉離子內(nèi)流及漸弱的鉀離子外流?？旆磻?yīng)細(xì)胞0ICaIK3漸減的K+外流漸強(qiáng)的Na+內(nèi)流Ca2+內(nèi)流4慢反應(yīng)細(xì)胞自律性 在無(wú)外來(lái)刺激的條件下, 心肌細(xì)胞自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律 性興奮的特性（竇房結(jié)自律性最高）。 影響自律性的因素閾電位與靜息電位之間的差距4期自動(dòng)除極的速度正常心肌電生理自律性自律性在無(wú)外來(lái)刺激的條件下, 心肌細(xì)胞自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性（竇房結(jié)自律性最高）。影響自律性的因素 閾電位與靜息電位之間的差距 4

4、期自動(dòng)除極的速度正常心肌電生理傳導(dǎo)性：心肌細(xì)胞將沖動(dòng)傳布到鄰近細(xì)胞的性能 膜反應(yīng)性決定傳導(dǎo)速度。 膜反應(yīng)性指心肌細(xì)胞膜電位水平與其所激發(fā)的0相 上升最大速率（Vmax）之間的關(guān)系 二者關(guān)系呈S狀曲線，又稱膜反應(yīng)曲線 Vmax與膜電位水平有關(guān) ：靜息電位負(fù)值越大， 0相 上升速度快，振幅愈大，沖動(dòng)傳導(dǎo)速度也快正常心肌電生理奎尼丁V/s600300-100-75-50mV正常靜息電位膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度的關(guān)系膜反應(yīng)性膜電位0相上升幅度速度高大高快低小低慢心肌病變時(shí)，缺血缺氧， Na+通道關(guān)閉， Ca2+活動(dòng)增加可使快反應(yīng)細(xì)胞變?yōu)槁磻?yīng)細(xì)胞。 快反應(yīng)性和慢反應(yīng)電活動(dòng)比較膜反應(yīng)性細(xì)胞膜電位除極傳導(dǎo)參與去

5、極化離子快反應(yīng)活動(dòng)心肌傳導(dǎo)組織細(xì)胞大快快Na+內(nèi)流慢反應(yīng)電活動(dòng)竇房結(jié)房室結(jié)缺血心肌小慢慢Ca2+內(nèi)流興奮性 心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。絕對(duì)不應(yīng)期（absolute refrectory period , ARP）：在復(fù)極化的初始階段(靜息電位低于-55mV)，心肌細(xì)胞對(duì)任何刺激都不引起反應(yīng)。有效不應(yīng)期（effective refractory period, ERP）：膜電位復(fù)極至-55mV-60mV時(shí)，強(qiáng)刺激可使膜局部去極化，但不能傳播為全面去極化的動(dòng)作電位。(包括ARP即從除極化開始到復(fù)極至-60mV)相對(duì)不應(yīng)期（relative refractory period ，RRP）：

6、過(guò)了有效不應(yīng)期(-60mV-80mV)，強(qiáng)刺激可產(chǎn)生動(dòng)作電位。但與正常相比，位相0除極慢、振幅低，動(dòng)作電位時(shí)限短。此期內(nèi)，期前激動(dòng)所引起的收縮稱早搏。用ERP/APD來(lái)表示產(chǎn)生快速性心律失常的可能性大小。正常心肌電生理局部去極化 （局部性興奮）全面去極化 （擴(kuò)布性興奮）動(dòng)作電位時(shí)間(APD)絕對(duì)不應(yīng)期(ARP)有效不應(yīng)期(ERP)+40+200-20-40-60-80-1000不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)間21第三節(jié) 心律失常發(fā)生機(jī)制心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙 單純性傳導(dǎo)障礙 折返沖動(dòng)形成障礙 自律性升高 后除極和觸發(fā)活動(dòng)第三節(jié) 心律失常發(fā)生機(jī)制定義： 指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路

7、折回，再次興奮原已興奮過(guò)的心肌，反復(fù)運(yùn)行。 形成折返的條件： 存在解剖學(xué)環(huán)路 環(huán)路中各部位有效不應(yīng)期（ERP ）不一致 環(huán)路中存在傳導(dǎo)性下降的部位（單向阻滯）折返 (reentry)A. 正常沖動(dòng)傳導(dǎo)ABCB.折返激動(dòng)的形成機(jī)制ABC一次沖動(dòng)下傳后，順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過(guò)的心肌。定義： 指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過(guò)的心肌。 形成折返的條件： 存在解剖學(xué)環(huán)路 環(huán)路中各部位有效不應(yīng)期（ERP ）不一致 環(huán)路中存在傳導(dǎo)性下降的部位（單向阻滯）折返 (reentry) 消除阻滯 改善傳導(dǎo)，促K+外流，如用苯妥英鈉； 抑制傳導(dǎo) 變成單向阻滯為雙向傳導(dǎo)阻

8、滯，如用奎尼丁 抑Na+內(nèi)流； 延長(zhǎng)ERP 絕對(duì)或相對(duì)延長(zhǎng)ERP，使鄰近細(xì)胞ERP趨向一致。解決對(duì)策：消除折返 閾電位與靜息電位之間的差距變小 最大舒張膜電位上升（絕對(duì)值變?。?閾電位水平下移 4相自發(fā)除極速度加快自律性升高自律細(xì)胞頻率變化的機(jī)制4期除極化速率變快最大舒張膜電位絕對(duì)值變小閾電位下降膜電位(mV) 閾電位與靜息電位之間的差距變小 最大舒張膜電位上升（絕對(duì)值變小） 閾電位水平下移 4相自發(fā)緩慢除極速度加快自律性升高解決對(duì)策：降低自律性自律性升高 定義一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極化所發(fā)生的除極化。 特點(diǎn) 頻率快、振幅小、震顫性波動(dòng)，不穩(wěn)定，易引起異常節(jié)律，由后除極化引起的異常節(jié)律稱為“觸

9、發(fā)活 ”。 類型早后除極: 發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常發(fā)生在2或3相，Ca2+內(nèi)流增多引起 滯后除極：發(fā)生在完全復(fù)極或接近完全復(fù)極時(shí)的后除極，常發(fā)生在4相，胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起后除極和觸發(fā)活動(dòng)mVt(s)01234正常動(dòng)作電位mVt(s)23早后除極（early afterdepolarization, EAD)與觸發(fā)活動(dòng)Ca2+內(nèi)流增加APD過(guò)長(zhǎng)時(shí)易發(fā)生mVt(s)44遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）觸發(fā)活動(dòng)Ca2+內(nèi)流過(guò)多引發(fā)的短暫Na +內(nèi)流 早后除極 縮短APD Ca2+通道阻滯藥 滯后除極 Ca2+通道阻滯藥 Na+通

10、道阻滯藥解決對(duì)策：減少后除極37第四節(jié) 抗心律失常藥的基本 電生理作用和藥物分類抗心律失常藥的基本作用機(jī)制 降低自律性 降低電位4期斜率：受體阻滯劑 提高動(dòng)作電位發(fā)生閾值（閾值相對(duì)較恒對(duì)） 增大靜息膜電位負(fù)值：促進(jìn)K+外流如腺苷 延長(zhǎng)APD：鉀通道阻滯劑 抗心律失常藥的基本電生理作用和藥物分類 減少后除極 早后除極：縮短APD的藥物遲后除極： Ca2+拮抗藥、 Na+通道阻滯藥 消除折返 改變傳導(dǎo)性消除阻滯：促進(jìn)鉀流子外流抑制傳導(dǎo)：鈉通道阻滯劑 延長(zhǎng)ERP： 鈉通道、鉀通道、鈣通道阻滯劑抗心律失常藥的基本作用機(jī)制 I類：Na+通道阻滯藥 Ia類：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因胺 Ib類：

11、輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥英 Ic類：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟卡尼 II類：-腎上腺素受體阻斷藥：普奈洛爾等 III類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥：胺碘酮 IV類：Ca2+通道阻滯藥：維拉帕米等 抗心律失常藥分類Vaughan Williams分類41第五節(jié) 常用抗心律失常藥Ia類（適度阻滯鈉通道) 奎尼丁中度阻斷鈉內(nèi)流輕度抑制鉀、鈣外流金雞納樹皮所含的生物堿?？鼘幍挠倚w第五章 常用抗心律失常藥降低自律性抑制4相鈉/鈣內(nèi)流，使4相自動(dòng)除極斜率降低減慢傳導(dǎo)速度抑制0相鈉內(nèi)流 絕對(duì)延長(zhǎng)ERP和APD（即降低興奮性）抑制0相鈉內(nèi)流、抑制3相鉀外流 對(duì)自主神經(jīng)的影響 受體阻斷：血管擴(kuò)張、血壓

12、下降 抗膽堿奎尼丁藥理作用奎尼丁對(duì)心肌動(dòng)作電位、心電圖及ERP/APD 比值的影響01234 20 0-20-40-60-80-100A 動(dòng)作電位時(shí)相QSTB 相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD 比值A(chǔ)PD 廣譜。 房顫、房撲，尤其是其轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。奎尼丁臨床應(yīng)用 電復(fù)律（電除顫）：對(duì)心臟通過(guò)直流電擊使快速 異位心律失常轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的方法。 電復(fù)律裝置叫做心臟復(fù)律器或除顫器?？岫∨R床應(yīng)用 胃腸道反應(yīng) 金雞納反應(yīng) 長(zhǎng)期服用奎尼丁，可出現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心） +CNS癥狀（頭痛、頭暈、 耳鳴、視力模糊等）。 過(guò)敏反應(yīng) 心臟毒性反應(yīng) 較嚴(yán)重，如房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)速、奎尼丁暈厥。

13、 先用強(qiáng)心苷、維拉帕米、普萘洛爾等，抑制房室傳導(dǎo)，降 低心室率，再用奎尼丁恢復(fù)竇性節(jié)律奎尼丁不良反應(yīng) 藥理作用與奎尼丁相似，即降低傳導(dǎo)性、自律 性，延長(zhǎng)APD和ERP，但無(wú)受體阻滯作用。 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、心臟抑制等。 過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、粒細(xì)胞減少等。 紅斑狼瘡綜合征。Ia類（適度阻滯鈉通道) 普魯卡因胺輕度阻滯鈉通道（尤其是失活態(tài)），減少4期除極速率，降低浦肯野纖維自律性，對(duì)竇房結(jié)無(wú)影響。心房肌細(xì)胞APD短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時(shí)間短，故利多卡因的阻滯作用也弱，對(duì)房性心律失常療效差。傳導(dǎo)速度：心梗時(shí)減慢傳導(dǎo)。促鉀外流：縮短APD和ERP，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。首過(guò)消除明顯，需注射給藥。Ib類（輕

14、度阻滯鈉通道) 利多卡因利多卡因?qū)π募?dòng)作電位、心電圖及ERP/APD 比值的影響01234 20 0-20-40-60-80-100A 動(dòng)作電位時(shí)相QSTB 相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD 比值A(chǔ)PD 窄譜抗心律失常藥：抗室性心律失常。 急性心梗誘發(fā)室性心律失常的首選藥。 心臟手術(shù)、強(qiáng)心苷中毒等致室性心律失常。利多卡因臨床應(yīng)用1、降低浦肯野纖維4期除極速率，降低自律性。2、與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+，K+-ATP酶，為強(qiáng)心苷中毒所致 室性心動(dòng)過(guò)速的首選藥。3、心肌梗死、心臟手術(shù)等引起的室性心律失常。苯妥英鈉1、 化學(xué)結(jié)構(gòu)及電生理與利多卡因類似，但可口服。2、 不良反應(yīng)較多，如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)

15、反應(yīng)。美西律 明顯阻滯鈉通道 對(duì)傳導(dǎo)的抑制（0期）作用較強(qiáng) 抑制 4 相鈉內(nèi)流（降低浦肯野纖維的自律性） 延長(zhǎng)APD和ERP 結(jié)構(gòu)類似普萘洛爾，有受體阻斷作用IC 類藥（重度阻滯鈉通道)普羅帕酮 用途：室性及室上性心律失常均有較好的療效。 不良反應(yīng)： 消化道癥狀：如惡心、嘔吐、舌麻、味覺改 變等。 心血管系統(tǒng)：加重充血性心衰、低血壓、致 心律失常（如房室傳導(dǎo)阻滯）。 注意：本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用， 以避免產(chǎn)生心臟抑制。IC 類藥（重度阻滯鈉通道)普羅帕酮普萘洛爾 抑制竇房結(jié)、心房和普肯野纖維自律性，運(yùn)動(dòng)及 情緒激動(dòng)時(shí)尤為明顯 降低兒茶酚胺所致的遲后除極及觸發(fā)活動(dòng) 明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo)

16、 延長(zhǎng)ERP類藥： 腎上腺素受體阻滯藥 室上性心律失常:情緒激動(dòng)、甲亢等引發(fā)的竇性 心動(dòng)過(guò)速首選，房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心 動(dòng)過(guò)速。 室性心律失常: 由運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)所誘發(fā)的室 性心律失常。 心肌梗死患者早期應(yīng)用，可減少心律失常的發(fā) 生。普萘洛爾的臨床應(yīng)用 竇性心動(dòng)過(guò)緩 房室傳導(dǎo)阻滯 誘發(fā)哮喘普萘洛爾的不良反應(yīng)胺碘酮 阻滯K+、 Na+、Ca 2+通道，阻斷和受體作用。 降低自律性 減慢傳導(dǎo)速度 明顯延長(zhǎng)APD和ERP類藥：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥胺碘酮 廣譜抗心律失常藥。 半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)周（40天），停藥后作用持續(xù)4-6周。 不良反應(yīng)發(fā)生率高，需密切監(jiān)護(hù)心臟毒性甲狀腺功能紊亂角膜褐色微粒沉著間質(zhì)性肺炎或肺纖維化類藥：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥維拉帕米 降低竇房結(jié)自律性：4相 減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，終止折返：0相。 延長(zhǎng)ERP。 治療室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常效果好。 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速首選。 不宜與受體阻斷藥合用。類藥：鈣通道阻滯藥 I類：鈉通道阻滯藥 Ia類：適度阻滯鈉通道奎尼丁、普魯卡因胺 Ib類：輕度阻滯鈉通道利多卡因、苯妥英鈉 Ic類：重度阻滯鈉通道普羅帕酮 II 類：腎上腺素受體阻滯藥普奈洛爾 III類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥胺腆酮 IV類：鈣通道阻滯藥維拉帕米類藥：鈣通道阻滯藥分類 竇速 對(duì)因治療，受體阻斷藥或維拉帕米 房顫或房撲 先用強(qiáng)心苷、