抗心律失常藥物分類和作用

1、抗心律失常藥物分類和作用第一節(jié) 心肌電生理和心律失常發(fā)生的機(jī)理一、心律失常的定義 心臟激動起源于竇房結(jié)，沿著傳導(dǎo)系統(tǒng)下傳，使心房、心室按順序協(xié)調(diào)地收縮和舒張。心臟的收縮和舒張與心臟的電生理活動密切相關(guān)。當(dāng)電生理活動異常時即可引起心臟的節(jié)律、速率和傳導(dǎo)時間順序的改變，統(tǒng)稱為心律失常。China Medical University心律失常 快速型：100次/分，心房纖顫，心房撲 動，房性心動過速，室性心動過速，早搏 （期前收縮）等 緩慢型：60次/分, 房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動過緩等1.靜息電位（resting membrane potential， RMP） 細(xì)胞在靜息時，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的 極

2、化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。2.動作電位（action potential，AP） 心肌細(xì)胞興奮引起 膜去極和復(fù)極過程 形成動作電位。 心肌細(xì)胞的膜電位K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV012340相（0期）為快速除極，細(xì)胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入細(xì)胞內(nèi)，使靜息電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導(dǎo)速度。1相（1期）快速復(fù)極初期，K+ 短暫外流形成ITo1和ITo2，CI通道開放，CI內(nèi)流，K+ 外流，膜電位下降。

3、2相（2期）平臺期，膜電位呈等電位狀態(tài)。由Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流（延遲整流K+電流）所致。是緩慢復(fù)極過程。3相（3期）快速復(fù)極末期。由K+（Ikr、Iks、Ikur、IK1）外流所致。膜電位復(fù)極到靜息電位水平。4相（4期）靜息期。Na+-K+泵使心肌恢復(fù)到極化狀態(tài)，非自律細(xì)胞維持在RP水平，自律細(xì)胞則有舒張期自動除極。舒張期自動除極 概念：自發(fā)除極。RP -90mv，沒有外來刺激，電位逐漸上升, 達(dá)到閾電位除極。 快反應(yīng)自律細(xì)胞：心房傳導(dǎo)組織、房室束、浦氏纖維。自動除極是因?yàn)镮f ：Na+內(nèi)流超過K+外流，膜電位逐漸自動除極。 慢反應(yīng)自律細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)（結(jié)區(qū)除外）自動除極是因

4、為T型Ca2+ 開放：Ca2+通過鈣通道內(nèi)流加速，膜內(nèi)電位。 快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞 心工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位大，除極由Na+內(nèi)流促成，其除極速率快，傳導(dǎo)也快，呈快反應(yīng)電活動。慢反應(yīng)細(xì)胞 竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞的膜電位小，除極由Ca2+內(nèi)流促成，其除極速率慢，傳導(dǎo)也慢，呈慢反應(yīng)電活動。心臟各部位動作電位與心電圖的關(guān)系竇房結(jié)心房肌房室結(jié)浦氏纖維心室肌 有效不應(yīng)期（effective refractory period, ERP） 在膜電位復(fù)極達(dá) - 60mv - 50mV之前這段時間，心肌細(xì)胞對刺激不能產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位，這段時間稱為有效不應(yīng)期ERP。 ERP的長短與動作電位時程A

5、PD（action period duration) 相應(yīng)，但程度可有不同，不相應(yīng)時易形成折返激動，誘發(fā)心律失常。 減慢鈉通道復(fù)活或延長APD都能延長ERP 二、 心律失常發(fā)生的機(jī)理心肌興奮沖動形成異常； 或沖動傳導(dǎo)異常； 或二者同時存在而引起。（一）沖動形成異常竇房結(jié)：竇性心動過速、竇性心動過緩和竇性心律不齊等；竇房結(jié)的功能降低或是房室結(jié)、浦肯野纖維等潛在起博點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，可導(dǎo)致沖動形成異常；心房肌和心室肌是非自律細(xì)胞，但在病理狀態(tài)時，如缺血、缺氧、心梗等使細(xì)胞膜靜息電位減小時而自動除極，可產(chǎn)生異常自律性而導(dǎo)致心律失常。（二）沖動傳導(dǎo)異常 1. 單純傳導(dǎo)異常： 表現(xiàn)有傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)阻滯，傳

6、導(dǎo)速度不均一。當(dāng)心肌細(xì)胞受損、炎癥、缺血、缺氧時可發(fā)生。2. 折返激動： 概念：是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)行通路再次興奮原已興奮過的心肌。是引發(fā)快速心律失常的重要機(jī)制之一。分為解剖性折返和功能性折返。 解剖性折返：當(dāng)心臟內(nèi)兩點(diǎn)間存在不止一條傳導(dǎo)通路，而且這些通路具有不同的電生理特征時容易發(fā)生解剖性折返。如：預(yù)激綜合征（wolffparkinson white syndrome，WPW sydrome）。 解剖性折返發(fā)生在房室結(jié)或房室之間者，表現(xiàn)為陣發(fā)性室上性心動過速；發(fā)生在心房內(nèi)，表現(xiàn)為心房撲動或心房纖顫。 決定因素： 存在解剖學(xué)環(huán)路； 環(huán)路中各部位不應(yīng)期不一致； 環(huán)路中有傳導(dǎo)性下降的

7、部位。 功能性折返在沒有明顯解剖環(huán)路時即可發(fā)生，如急性心肌梗死后細(xì)胞間偶聯(lián)（cell Cell coupling）改變，導(dǎo)致折返型室性心動過速。折返激動（reentry）發(fā)生機(jī)制正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返激動形成 通過藥物抑制傳導(dǎo)，變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯，治療心律失常第二節(jié) 抗心律失常藥分類分為兩大類：治療快速心律失常；治療慢速心律失常藥物。治療快速心律失常的藥物可分為四類?？箍焖傩穆墒С５乃幬锓炙念愵悾衡c通道阻滯藥。 復(fù)活時間常數(shù)（recovery）：從藥物對通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時間。反映鈉通道阻滯藥的作用強(qiáng)度。根據(jù)其長短的不同，又將分為三個亞類： a類：復(fù)活時間常數(shù)110s

8、，適度阻滯鈉通道，中度抑制0相除極速率，減慢傳導(dǎo)，延長APD和ERP。屬于這類藥物有奎尼丁、普魯卡因胺、乙?？帷⑦帘返?。 b類：輕度阻滯鈉通道，輕度抑制0相除極速率，改善傳導(dǎo)，縮短APD和ERP而相對延長ERP。藥物有利多卡因、苯妥英鈉、美西律、阿普林定、妥卡胺、乙嗎噻嗪等； c類：復(fù)活時間常數(shù)10s，重度阻滯鈉通道，明顯抑制0相除極速率和減慢傳導(dǎo)，對復(fù)極的影響小。藥物有普羅帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。 類：腎上腺素受體阻斷藥： 普奈洛爾、美多洛爾(倍他樂克)、阿替洛爾等 類：延長動作電位時程藥： 胺碘酮、溴芐胺 類：鈣通道阻滯藥： 維拉帕米、地爾硫卓第三節(jié) 常用抗心律失常藥一、類 鈉通道阻滯

9、藥 （一） a 類 奎尼丁 quinidine金雞納樹皮所含的生物堿，是奎寧的同分異構(gòu)體。有典型的膜穩(wěn)定作用，抑制Na+內(nèi)流和K+外流，高濃度時阻滯Ca2+內(nèi)流。 阻斷M受體抗膽堿作用，阻斷外周血管受體血壓下降 。奎尼丁 （quinidine） （ a類 廣譜抗心律失常藥）【來源 】 金雞納樹皮金雞納樹藥理作用1. 降低自律性 治療量降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性。 對竇房結(jié)自律性的影響不明顯。因?yàn)榻档透]房結(jié)自律性的作用被奎尼丁具有抗膽堿作用（抑制迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)竇房結(jié)自律性）所取消。 但是，當(dāng)竇房結(jié)功能不全時，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用?？岫?2.延長有效不應(yīng)期和動作電位時程有效不應(yīng)期的

10、絕對值延長； ERP/ADP比值增大：因?yàn)橛行Р粦?yīng)期的延長（抑制Na+內(nèi)流）動作電位時程延長（抑制K+外流）ADP0mV-85mV01234ERP奎尼丁 3.減慢傳導(dǎo)速度 降低傳導(dǎo)性，可使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯從而消除折返。 奎尼丁減慢心房肌的傳導(dǎo)性，但其抗膽堿作用，卻加快房室結(jié)的傳導(dǎo)性。該作用在用奎尼丁治療房撲或房顫時，由于房室結(jié)的傳導(dǎo)加快，易出現(xiàn)心室率加快，故在用奎尼丁前應(yīng)先服用洋地黃類藥，抑制房室結(jié)，防止心室率加快?？岫】岫∽钄噔c通道，抑制傳導(dǎo)4.抑制心肌收縮力 在大劑量時或心肌有損傷時表現(xiàn)出此種作用。5.其他 有抗膽堿作用和血管擴(kuò)張作用?？岫∨R床應(yīng)用屬廣譜抗心律失常藥。治療

11、各種快速型心律失常： 頻發(fā)性室上性和室性早搏、 陣發(fā)性心動過速。 用于治療心房纖顫和心房撲動和電轉(zhuǎn)律后的復(fù)發(fā)?？岫　静涣挤磻?yīng)及注意】 治療指數(shù)小，安全范圍窄1.中毒劑量降低竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維 的傳導(dǎo)性，引起房內(nèi)及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。 度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。 嚴(yán)重中毒者浦肯纖維自律性，出現(xiàn)室 性心動過速和心室纖顫?？岫炟?。 發(fā)生嚴(yán)重心律失常時，靜注乳酸鈉，提 高血PH，降低血鉀濃度，減輕其心臟中毒?？岫?2.低血壓：阻斷受體所致，靜脈注射時常引起嚴(yán)重的低血壓，危險性較大，應(yīng)注意。嚴(yán)重心肌損傷者和孕婦禁用。 3.栓塞：治療心房纖顫時，應(yīng)密切觀察用藥過程中的變化，因心律轉(zhuǎn)為正常節(jié)律后，心房內(nèi)

12、血栓可能脫落而導(dǎo)致栓塞性病變（腦栓塞、肺栓塞、腸系膜動脈栓塞等） 4.用于治療房顫和房撲時，因奎尼丁的抗膽堿作用可增加竇性頻率，加快心室率，所以應(yīng)先給于地高辛飽和量，以避免心律轉(zhuǎn)變后心跳加快，導(dǎo)致心力衰竭；奎尼丁5.長期用藥可出現(xiàn)金雞納反應(yīng)：耳鳴、聽力減弱、視力模糊、胃腸不適，嚴(yán)重時復(fù)視、神志不清。6.用藥初期可有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀；7.奎尼丁與地高辛合用時：可使地高辛經(jīng)腎的排泄降低，而增高地高辛的血濃度，故合用時應(yīng)減少地高辛的用量；8.奎尼丁與雙香豆素、華法林合用時：因與這二個藥競爭與血漿蛋白的結(jié)合，故使雙香豆素、華法林的游離型增多而使其抗凝血作用增強(qiáng)，因此合用時應(yīng)適當(dāng)減少雙香豆素

13、、華法林的用量；奎尼丁普魯卡因胺 procainamide， Ia類 是局麻藥普魯卡因的衍生物。 藥理作用對心臟作用與奎尼丁相似，無明顯抗膽堿作用弱和 受體阻斷作用。降低浦氏纖維自律性，減慢傳導(dǎo)速度，延長ERP和APD。體內(nèi)過程在肝臟代謝成仍具有活性的N-乙酰普魯卡因胺，與母體不同，幾乎沒有類的作用，卻具有類藥物的作用。 臨床應(yīng)用 同奎尼丁，均為廣譜。用于室性心律失常，適用于不能耐受奎尼丁治療者。 靜脈注射或靜滴用于搶救危急病例，但對于急性心肌梗死所致的持續(xù)性心律失常不作為首選。 普魯卡因胺不良反應(yīng) 口服有胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥易引起低血壓及傳導(dǎo)抑制；用量過大可致白細(xì)胞減少，嚴(yán)重發(fā)生系統(tǒng)紅斑狼瘡

14、樣綜合征，停藥即好。尚有幻覺、精神失常的中樞反應(yīng)。嚴(yán)重心衰、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯或肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者禁用。普魯卡因胺利多卡因 lidocaine（二）b類輕度阻滯鈉通道的藥物 局麻藥，由于其首過效應(yīng)大，不宜口服，靜脈給藥。顯效快，持續(xù)時間短。幾乎全部在肝臟代謝，t 1/2 2h。 藥理作用1.降低自律性： 對激活態(tài)和失活態(tài)的Na通道均有阻斷作用，當(dāng)通道恢復(fù)到靜息態(tài)時阻斷作用迅速消除，故對除極化組織作用強(qiáng)； 對心房肌Na通道阻滯作用弱，因?yàn)樾姆考〖?xì)胞APD短，處于失活態(tài)的時間短。 主要減慢浦氏纖維的1相除極速率，降低自律性。 對心肌梗死缺血區(qū)的組織（處于失活態(tài)）其阻斷作用強(qiáng)。利多卡因

15、2.相對延長ERP：縮短浦氏纖維和心室纖維的APD和ERP，由于促進(jìn)K+外流，故縮短APD的程度比ERP縮短明顯，相對延長ERP。動作電位時程縮短，復(fù)極過程加快。0mV-85mV01234ADPERP利多卡因臨床應(yīng)用 治療室性心律失常療效顯著。急性心肌梗死室性心律失常，可作為首選藥，也用于各種器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常，及洋地黃、手術(shù)所引起者。尤其適用于危急病例，能迅速達(dá)到有效血藥濃度。不良反應(yīng) 主要：劑量過大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；、度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。利多卡因苯妥英鈉 phenytoin sodium藥理作用 1.作用與 lidocaine相似，抑制失活態(tài)的鈉通道，也作

16、用于希浦系統(tǒng)，降低浦氏纖維自律性； 2.與強(qiáng)心苷競爭Na+K+ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極，故特別適用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常；b類 3.苯妥英鈉不抑制傳導(dǎo)，對強(qiáng)心苷引起的伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動過速效果更佳。 4.對心梗、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起 的室性心律失常亦有效。苯妥英鈉【臨床應(yīng)用】 主要用于洋地黃中毒所引起的室上性和室性心律失常及對利多卡因無效的心律失常。【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 口服時可有惡心、嘔吐、嗜睡等副作用。 靜脈注射過快可出現(xiàn)低血壓、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、甚至心跳驟停、呼吸抑制。 嚴(yán)重心衰、心動過緩、低血壓、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。苯妥英鈉美西律 m

17、exiletine 化學(xué)結(jié)構(gòu)和電生理作用均與 lidocaine 相似，由于可以口服，故通常用以維持 lidocaine 的療效。用于室性心律失常，尤其是心梗、強(qiáng)心苷中毒所引起者。 不良反應(yīng)多見于靜注和口服劑量較大時，可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，如震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神失常等。禁用于嚴(yán)重心功不全、緩慢型心律失常和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者。 （三）c 類明顯阻滯鈉通道的藥物 普羅帕酮 propafenone藥理作用 1.降低浦氏纖維和心室肌的自律性， 減慢傳導(dǎo)速度； 2.延長APD和ERP； 3.較弱的阻斷受體和L型鈣通道， 有輕度的負(fù)性肌力作用。體內(nèi)過程 口服首過效應(yīng)明顯，血漿蛋白結(jié)合率90%，肝臟代謝產(chǎn)物5-

18、羥普羅帕酮與母體等效，但阻斷受體的作用弱。應(yīng)用口服適用于室性早博和陣發(fā)性室性心動過速，預(yù)激綜合征，電轉(zhuǎn)復(fù)律后室顫發(fā)作等。 普羅帕酮 該藥的血藥濃度與劑量不成比例的增高，在增加劑量時要慎重；如要改換其他抗心律失常藥時，需先將該藥停藥一天。不良反應(yīng) 常見惡心、嘔吐、味覺改變、頭痛、眩暈；嚴(yán)重可致傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，心衰加重；與其他抗心律失常藥合用可能會加重其不良反應(yīng)。普羅帕酮氟卡尼 (flecainide)明顯抑制Na+通道，易致心律失常c 類二、類 受體阻斷藥 普萘洛爾 propranolol藥理作用 1.降低竇房結(jié)、心房和浦氏纖維的自律性， 在運(yùn)動和情緒激動時明顯； 2.降低兒茶酚胺所致

19、的遲后除極； 3.減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長ERP 。臨床應(yīng)用 室上性心律失常：對竇性心動過速，尤其與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)的，治療效果更好； 室性心律失常：對運(yùn)動和情緒激動，嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。 單用奎尼丁或強(qiáng)心苷治療房顫不顯著時，合用此藥效果更顯著。 對心?；颊?，能縮小梗死范圍，降低死亡率。 可減少肥厚型心肌病所致的心律失常。普萘洛爾 【不良反應(yīng)】 心動過緩，精神抑郁，手足冷，罕見有皮疹、關(guān)節(jié)痛。 【禁忌癥】 禁用于支氣管哮喘、心源性休克、房室傳導(dǎo)阻滯、重度心力衰竭、竇性心動過緩者； 慎用于充血性心力衰竭（選用美托洛爾卡維地洛或比索洛爾）、糖尿病、肺氣腫或非過敏性支氣管炎、肝

20、功能不全、甲狀腺功能低下、腎功能低下、雷諾氏病或周圍血管疾病、哺乳婦。普萘洛爾【注意事項(xiàng)】 1.用量需個體化，首次需從小劑量開始，逐漸加量并密切觀察；2.長期用藥者不能突然停藥，要逐漸減量，至少經(jīng)過3天，一般為2周；3.可引起糖尿病患者血糖降低，要定期檢查血糖。定期查血常規(guī)、血壓、心功能、肝腎功能。普萘洛爾阿替洛爾 atenolol 長效 1受體阻斷藥，抑制竇房結(jié)和房室結(jié)自律性，減慢房室傳導(dǎo)，對希浦系統(tǒng)也有抑制作用。用于室上性和室性心律失常， 可用于糖尿病和哮喘患者，但劑量勿過大。三、類 延長動作電位時程藥 胺碘酮 amiodarone 阻滯 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非競爭性阻斷、

21、受體，廣譜抗心律失常藥。藥理作用1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自律性，2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維的傳導(dǎo)速度，3.顯著延長心房和浦氏纖維的APD和ERP， 延長QT間期和QRS波4.延長APD的作用不依賴于心率的快慢，無翻轉(zhuǎn)使用依賴性(reverse use-dependence)即心率快時，延長APD的作用不明顯，而心率慢時，卻使APD明顯延長。該作用易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。5.擴(kuò)張血管，冠狀A(yù)，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。胺碘酮胺碘酮顯著延長APD和ERP體內(nèi)過程 口服和靜注，口服吸收慢，生物利用40%。肝臟代謝，t1/2長達(dá)數(shù)周。 顯效和消除時間均緩慢，不宜在短期內(nèi)加用過大劑量以避免過

22、量。胺碘酮臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥。 房顫、房撲、室上性心動過速、室性心動過速。對預(yù)激綜合征合并房顫或室性心動過速者，其療效可達(dá)90%以上。 也可用于伴有充血性心力衰竭和急性心肌梗死的心律失常。 對其他抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。胺碘酮不良反應(yīng) 常見竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯， Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。 長期用可見角膜褐色微粒沉著， 停藥可逐漸消退。 少數(shù)有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，監(jiān)測甲狀腺功能。 個別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期監(jiān)測 肺功能，肺部X光檢查。胺碘酮【注意事項(xiàng)】 此藥的顯效和消除時間均緩慢，不宜在短期內(nèi)加用過大劑量以避免過量；由于胺碘酮的半衰期長，如換用其他抗心律失常藥時應(yīng)注意藥物之間的相互作用；要監(jiān)測血壓、心電圖，尤其注意Q-T間期，檢查肝功能、甲狀腺功能、肺功能和眼睛。胺碘酮【禁忌癥】 禁用于既往或現(xiàn)在有甲狀腺功能異常者，碘過敏者，、度房室傳導(dǎo)阻滯、雙束支傳導(dǎo)阻滯及病竇綜合征者。慎用于竇性心動過緩、Q-T間期延長綜合征、低血壓、肝