我國(guó)生物制品規(guī)范流程（完整）

1、 PAGE343 / NUMPAGES343 生物制品統(tǒng)一名稱(chēng)規(guī)程生物制品生產(chǎn)、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的制備和標(biāo)定規(guī)程生物制品分批規(guī)程生物制品分裝規(guī)程吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程吸附百日咳菌苗、白喉類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程鉤端螺旋體菌苗制造及檢定規(guī)程凍干皮內(nèi)注射用卡介苗制造及檢定規(guī)程A群腦膜炎球菌多糖菌苗制造及檢定規(guī)程凍干皮上劃痕用鼠疫活菌苗制造及檢定規(guī)程皮上劃痕人用炭疽活菌苗制造及檢定規(guī)程凍干皮上劃痕人用布氏菌病活菌苗制造及檢定規(guī)程治療用布氏菌病菌苗制造及檢定規(guī)程短棒狀桿菌菌苗制造及檢定規(guī)程流行性乙型腦炎滅活疫苗制造及檢定規(guī)程凍干流行性乙型

2、腦炎活疫苗制造及檢定規(guī)程森林腦炎疫苗制造及檢定規(guī)程人用濃縮狂犬病疫苗制造及檢定規(guī)程凍干麻疹活疫苗制造及檢定規(guī)格凍干流行性腮腺炎活疫苗制造及檢定規(guī)程口服脊髓灰質(zhì)炎活疫苗制造及檢定規(guī)程血源乙型肝炎疫苗制造及檢定規(guī)程凍干黃熱活疫苗制造及檢定規(guī)程吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程成人用吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程吸附精制白喉、破傷風(fēng)二聯(lián)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程精制抗毒素制造及檢定規(guī)程精制抗蛇毒血清制造及檢定規(guī)程精制抗炭疽血清制造及檢定規(guī)程精制抗狂犬病血清制造及檢定規(guī)程原料血漿采集（單采知漿術(shù)）規(guī)程人胎盤(pán)血白蛋白制造及檢定規(guī)程人血白蛋白（低溫乙醇法）制造及檢定規(guī)程人血丙種

3、球蛋白制造及檢定規(guī)程乙型肝炎免疫球蛋白制造及檢定規(guī)程狂犬病免疫球蛋白制造及檢定規(guī)程破傷風(fēng)免疫球蛋白制造及檢定規(guī)程凍干組織胺丙種球蛋白制造及檢定規(guī)程凍干人凝血因子濃制劑制造及檢定規(guī)程凍干人凝血酶原復(fù)合物制造及檢定規(guī)程凍干人纖維蛋白原制造及檢定規(guī)程凍干基因工程1b干擾素制造及檢定規(guī)程凍干基因工程2a干擾素制造及檢定規(guī)程凍干精制人白細(xì)胞干擾素制造及檢定規(guī)程舊結(jié)核菌素制造及檢定規(guī)程結(jié)核菌素純蛋白衍化物（TB-PPD）制造及檢定規(guī)程卡介菌純蛋白衍化物（BCG-PPD）制造及檢定規(guī)程布氏菌素制造及檢定規(guī)程錫克試驗(yàn)毒素制造及檢定規(guī)程生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程生物制品化學(xué)規(guī)定規(guī)程傷寒菌苗制造及檢定規(guī)程傷寒、副傷寒甲

4、二聯(lián)菌苗制造及檢定規(guī)程傷寒、副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗制造及檢定規(guī)程生物制品包裝規(guī)程生物制品儲(chǔ)存、運(yùn)輸規(guī)程生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和動(dòng)物試驗(yàn)管理規(guī)程人二倍體細(xì)胞建株、檢定及制備疫苗規(guī)程生物制品統(tǒng)一名稱(chēng)規(guī)程生物制品系指以微生物、寄生蟲(chóng)、動(dòng)物毒素、生物組織作為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑，包括菌苗，疫苗，毒素，類(lèi)毒素，免疫血清，血液制品，免疫球蛋白，抗原，變態(tài)反應(yīng)原，細(xì)胞因子，激素，酶，發(fā)酵產(chǎn)品，單克隆抗體，DNA重組產(chǎn)品，體外免疫診斷制品等。1生物制品種類(lèi)根據(jù)所采用的材料、制法或用途不同，分類(lèi)如下：1.1菌

5、苗指由有關(guān)細(xì)菌、螺旋體制成。1.2噬菌體指由特定宿主菌的噬菌體制成。1.3疫苗指由有關(guān)立克次體、病毒制成。1.4抗血清與抗毒素指經(jīng)特定抗原免疫動(dòng)物后，采血分離血漿或血清制成。1.5類(lèi)毒素指由有關(guān)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素經(jīng)脫毒使之類(lèi)毒化后制成。1.6混合制劑1.7血液制品指由人的血液分離提取制成。1.8細(xì)胞因子1.9診斷制品1.10其他2各種生物制品定名原則2.1基本名稱(chēng)基本名稱(chēng)分兩部分.第一部分列出病名(如麻疹、傷寒等)，或菌名、病毒名（如大腸艾希氏菌、乙型肝炎病毒等），或人名（如卡介、錫克等），或材料來(lái)源（如人血、人胎盤(pán)血等）。第二部分列出制品種類(lèi)（如菌苗、疫苗、診斷血清等）。舉例：傷寒菌苗診斷用傷

6、寒、副傷寒、變形菌OX19、OX2、OXK菌液人胎盤(pán)血白蛋白錫克試驗(yàn)毒素2.2為進(jìn)一步闡明制品的性質(zhì)，必要時(shí)在基本名稱(chēng)前或中或后加以適當(dāng)?shù)男稳菰~。如A群腦膜炎球菌多糖菌苗。2.2.1制造方法一般不要標(biāo)明。如地鼠腎細(xì)胞流行性乙型腦炎滅活疫苗，可省略“地鼠腎細(xì)胞”等字樣，但：（1）由于制品制造方法上改變，為區(qū)別過(guò)去習(xí)用名稱(chēng)或兩種制造方法同時(shí)存在，則應(yīng)在基本名稱(chēng)前標(biāo)明。舉例：人用濃縮狂犬病疫苗（2）劑型為液體者，液體二字不要標(biāo)明，其他劑型則應(yīng)標(biāo)明。舉例：鉤端螺旋體菌苗凍干麻疹活疫苗2.2.2菌苗、疫苗分“滅活”及“活”的兩種。滅活菌苗、滅活疫苗之“滅活”兩字均不要標(biāo)明?；罹?、活疫苗除習(xí)用的如卡介苗

7、外，其他則應(yīng)標(biāo)明。若兩種制品同時(shí)存在，則應(yīng)標(biāo)明“滅活”及“活”字樣。舉例：流行性乙型腦炎滅活疫苗流行性乙型腦炎活疫苗2.2.3用法與用途（1）一般用法均不要標(biāo)明，但作特定途徑使用者則應(yīng)標(biāo)明。舉例：凍干皮上劃痕用鼠疫活菌苗凍干皮內(nèi)注射用卡介苗（2）預(yù)防制品均不要在基本名稱(chēng)前標(biāo)明預(yù)防用，其他用途者則應(yīng)標(biāo)明。舉例：治療用布氏菌病菌苗（3）預(yù)防人、畜共患疾病的同型制品，為區(qū)別于獸用者，可標(biāo)明人用。舉例：皮上劃痕人用炭疽活菌苗（4）診斷用品有用于體內(nèi)、體外兩類(lèi)。用于體內(nèi)者如舊結(jié)核菌素、錫克試驗(yàn)毒素，不加診斷用字樣。用于體外者，可加診斷或診斷用字樣，并根據(jù)制品的診斷目的（如抗鼠疫菌噬菌體）、劑型（如凍干、

8、診斷用血球）、種類(lèi)（如抗原、診斷血清）等定名。2.2.4多聯(lián)多價(jià)制品（1）一種劑型的成分包括幾個(gè)同類(lèi)制品者，于制品種類(lèi)前加“聯(lián)”字樣。舉例：傷寒、副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗（2）一種劑型的成分包括同一制品之不同群、型別者，于制品名稱(chēng)前加“多價(jià)”字樣，并加括號(hào)注明每個(gè)群、型別名稱(chēng)。舉例：凍干多價(jià)精制氣性壞疽（威氏、 HYPERLINK l m0-0 o 書(shū)籍相關(guān)：水腫 t _blank 水腫、膿毒、溶組織）抗毒素2.2.5混合制劑一種劑型的成分包括不同類(lèi)制品者，于列舉各制品名稱(chēng)后加“混合制劑”字樣。舉例：吸附百日咳菌苗、白候、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑3其他不屬于菌苗、疫苗、抗毒素、類(lèi)毒素等者，可參照上述方

9、法定名。生物制品生產(chǎn)、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程1總則1.1本規(guī)程所稱(chēng)之菌、毒種系指直接用于制造和檢定生物制品的細(xì)菌、立克次體或病毒，以下簡(jiǎn)稱(chēng)菌、毒種。菌、毒種按中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法第二條分類(lèi)。菌、毒種的管理由中國(guó)藥品生物制品檢定所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)檢定所）負(fù)責(zé)。1.2各生產(chǎn)單位按規(guī)程生產(chǎn)或檢定生物制品所用之菌、毒種由檢定所或衛(wèi)生部委托的單位保存、檢定及分發(fā)。各生產(chǎn)單位自行分離或收集的菌、毒種，凡擬用于生產(chǎn)或檢定者，均須經(jīng)檢定所審查認(rèn)可。新生物制品所用的菌、毒種按衛(wèi)生部新生物制品審批辦法辦理。1.3生物制品生產(chǎn)應(yīng)采用種子批系統(tǒng)。原始種子庫(kù)應(yīng)驗(yàn)明其記錄、歷史、來(lái)源和生物學(xué)特性。從原始種子庫(kù)傳出、

10、擴(kuò)增后凍干保存的為生產(chǎn)用種子庫(kù)。生產(chǎn)用種子批的生物學(xué)特征應(yīng)與原始種子批一致。每批生產(chǎn)用種子批均應(yīng)按規(guī)程要求保管、檢定和使用。1.4各生產(chǎn)單位應(yīng)指定專(zhuān)業(yè)部門(mén)對(duì)本單位的菌、毒種施行統(tǒng)一管理，每年向單位領(lǐng)導(dǎo)書(shū)面報(bào)告管理情況，并抄報(bào)檢定所。1.5凡增加、減少或變更生產(chǎn)及檢定用菌、毒種須經(jīng)檢定所審查認(rèn)可。2菌、毒種登記程序2.1菌、毒種由檢定所統(tǒng)一進(jìn)行國(guó)家菌、毒種編號(hào)，各單位不得更改。各生產(chǎn)單位自行分離、收集的菌、毒種，凡正式用于生產(chǎn)和檢定者，經(jīng)檢定所審查同意后給予正式國(guó)家編號(hào)。2.2保管菌、毒種應(yīng)有嚴(yán)格的登記制度，建立詳細(xì)的總帳及分類(lèi)帳。收到菌、毒種后應(yīng)立即進(jìn)行編號(hào)登記，詳細(xì)記錄菌、毒種的學(xué)名、株名、

11、歷史、來(lái)源、特性、用途、批號(hào)、傳代凍干日期、數(shù)量。在保管過(guò)程中，凡傳代、凍干及分發(fā)，均應(yīng)及時(shí)登記，并定期核對(duì)庫(kù)存數(shù)量。2.3收到菌、毒種后一般應(yīng)于3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行檢定。用培養(yǎng)基保存的菌種應(yīng)及時(shí)檢定。3菌、毒種的檢定3.1生產(chǎn)用菌、毒種應(yīng)按各項(xiàng)制品規(guī)程要求定期進(jìn)行檢定。3.2所有菌、毒種檢定結(jié)果應(yīng)及時(shí)記入菌、毒種檢定專(zhuān)用記錄內(nèi)。3.3不同屬或同屬菌、毒種的強(qiáng)毒及弱毒株不得同時(shí)在同一或未經(jīng)嚴(yán)格消毒的無(wú)菌室內(nèi)操作。一、二類(lèi)菌、毒種及芽胞菌、真菌必須在嚴(yán)格隔離的專(zhuān)用實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物室內(nèi)操作，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)操作人員的防護(hù)?；罹?、活毒操作必須嚴(yán)格執(zhí)行活菌、活毒操作管理制度。3.4三、四類(lèi)菌、毒種的操作應(yīng)按各項(xiàng)制品規(guī)程

12、的規(guī)定在專(zhuān)用或適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。3.5各單位的質(zhì)量檢定部門(mén)應(yīng)定期了解本單位的菌、毒種保管、檢定及使用情況，必要時(shí)進(jìn)行抽查，或會(huì)同制造部門(mén)進(jìn)行檢查。4菌、毒種的保存4.1菌、毒種經(jīng)檢定后，應(yīng)根據(jù)其特性選用適當(dāng)方法及時(shí)保存。最好凍干，低溫保存。4.2不能凍干保存的菌、毒種，應(yīng)保存2份或保存于2種培養(yǎng)基，一份供定期移種或傳代用，另一份供經(jīng)常移種或傳代用。用培養(yǎng)基保存的菌種管應(yīng)用石蠟密封或熔封。4.3保存的菌、毒種傳代或凍干均應(yīng)填寫(xiě)專(zhuān)用記錄。4.4菌種管上應(yīng)有牢固的標(biāo)簽，標(biāo)明菌、毒種編號(hào)、批號(hào)（或代次）、日期。5菌、毒種的銷(xiāo)毀5.1銷(xiāo)毀無(wú)保存價(jià)值的一、二類(lèi)菌、毒種須經(jīng)單位領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，銷(xiāo)毀三四類(lèi)菌、毒種

13、須經(jīng)科室主任批準(zhǔn)，并在帳上注銷(xiāo)，寫(xiě)明銷(xiāo)毀原因。5.2保存的菌、毒種傳代、移種后，銷(xiāo)毀原菌、毒種之前，應(yīng)仔細(xì)檢查新舊菌、毒種的標(biāo)簽是否正確。6菌、毒種的交換6.1菌、毒種最好凍干、真空封口發(fā)出，如不可能，毒種亦可以組織塊的形式保存于50%甘油內(nèi)發(fā)出，菌種亦可用培養(yǎng)基保存發(fā)出，但管口必須嚴(yán)封。6.2各生產(chǎn)單位或其他機(jī)構(gòu)之間相互索取的菌、毒種，凡直接用于生產(chǎn)及檢定者，均須經(jīng)檢定所審查認(rèn)可。7菌、毒種的索取與分發(fā)7.1索取或郵寄菌、毒種必須按中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法和衛(wèi)生部、郵電部、交通部、鐵道部頒布的有關(guān)菌、毒種郵寄與包裝規(guī)定的要求辦理。7.2分發(fā)生物制品生產(chǎn)和檢定用菌、毒種應(yīng)附上詳細(xì)的歷史記

14、錄及各項(xiàng)檢定結(jié)果。生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的制備和標(biāo)定規(guī)程1標(biāo)準(zhǔn)品的種類(lèi)和定義國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品分三類(lèi)：1.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品系指用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的，用于衡量某一制品效價(jià)或毒性的特定物質(zhì)，其生物活性以國(guó)際單位表示。1.2國(guó)家參考品系指用國(guó)際參考品標(biāo)定的，用途與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品相似的特定物質(zhì)，一般不定國(guó)際單位。1.3國(guó)家參考試劑系指用國(guó)際參考試劑標(biāo)定的，用于微生物（或其產(chǎn)物）鑒定或疾病診斷的生物診斷試劑，生物材料或特異性抗血清。2制備、標(biāo)定、供應(yīng)單位2.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品由中國(guó)藥品生物制品檢定所（下稱(chēng)檢定所）負(fù)責(zé)制備（或委托其他單位制備）、檢定、初步標(biāo)定、組織協(xié)作標(biāo)定及供應(yīng)。2.2國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品、參考品及參考試劑由檢定所向WHO聯(lián)

15、系索取、保管和使用。3新國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的建立3.1原料選擇3.1.1原料應(yīng)具有高度穩(wěn)定性和適合檢測(cè)或試驗(yàn)要求的特異性，不應(yīng)含有干擾使用目的的雜質(zhì)。3.1.2盡可能使標(biāo)準(zhǔn)品在性質(zhì)上與供試品相對(duì)一致。3.1.3必須具有足夠數(shù)量的原料，以滿(mǎn)足多年使用的需要。3.2初步標(biāo)定選好原料后，根據(jù)各種標(biāo)準(zhǔn)品的不同要求，用適宜的保護(hù)緩沖液稀釋?zhuān)缓笥脟?guó)際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行初步標(biāo)化，大體確定其效價(jià)單位數(shù)。3.3標(biāo)準(zhǔn)品的分裝，凍干和熔封3.3.1將上述初步標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品精確分裝，精確度應(yīng)在1%以?xún)?nèi)。3.3.2需要干燥保存者分裝后立即進(jìn)行凍干和熔封。3.3.3整個(gè)分裝、凍干和熔封過(guò)程，必須密切注意各安瓿間效價(jià)和穩(wěn)定性的一致性。3.

16、4正式標(biāo)定3.4.1標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)進(jìn)行效價(jià)測(cè)定，特異活性穩(wěn)定性試驗(yàn)，無(wú)菌試驗(yàn)。凍干標(biāo)準(zhǔn)品還應(yīng)進(jìn)行水分測(cè)定和真空度檢查。3.4.2效價(jià)協(xié)作標(biāo)定由檢定所負(fù)責(zé)，以國(guó)際同類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)品為依據(jù)，組織有關(guān)單位參加，對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的效價(jià)進(jìn)行協(xié)作標(biāo)定，標(biāo)定結(jié)果必須經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，然后由檢定所負(fù)責(zé)寫(xiě)出建立國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的全面技術(shù)總結(jié)，提交衛(wèi)生部生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)審查。4標(biāo)準(zhǔn)品的審定4.1衛(wèi)生部生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)常委會(huì)組織有關(guān)委員和專(zhuān)家對(duì)檢定所提交的新標(biāo)準(zhǔn)品（包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品和參考試劑）的建立進(jìn)行全面的技術(shù)審查，最后報(bào)衛(wèi)生部審批。4.2已建立的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品在制備新的批號(hào)時(shí)應(yīng)報(bào)衛(wèi)生部生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)及衛(wèi)生部備案。5保存與效

17、期應(yīng)依據(jù)各標(biāo)準(zhǔn)品的性質(zhì)具體確定。生物制品分批規(guī)程1生物制品之成品均應(yīng)按照本規(guī)程分批。有專(zhuān)門(mén)規(guī)定者除外。2生物制品之批號(hào)由生產(chǎn)部門(mén)編制，質(zhì)量檢定部門(mén)審定。3生物制品之批號(hào)的編碼原則為年-月-流水號(hào)。4生物制品之某一批號(hào)，其所含內(nèi)容必須完全一致，即同一批的任何一瓶制品之來(lái)源與質(zhì)量必須與其他任何一瓶完全相同，于抽檢若干瓶數(shù)后，能對(duì)整批制品作出評(píng)定（單人或少數(shù)人份血液、血漿制備的制品除外）。5制品分裝前最后一道工序?yàn)橄♂?、混合、吸附、混合后過(guò)濾或稀釋后過(guò)濾時(shí)，應(yīng)在此時(shí)編寫(xiě)制品之批號(hào)。如在上述工序之后，該批制品必須分做若干大瓶時(shí)，應(yīng)于每瓶記載之批號(hào)后，加上亞批號(hào)。非同日或同次稀釋、混合、吸附、過(guò)濾的制品

18、不得做為一批?；靹蚧蛳♂尯蟮闹破啡缬脙蓚€(gè)以上濾器過(guò)濾時(shí)，應(yīng)按濾器劃分為不同批（或亞批）號(hào)，同一制品分次過(guò)濾時(shí)，亦應(yīng)按次數(shù)劃分為不同批（或亞批）號(hào)。用大罐稀釋后直接分裝的制品，每罐為一個(gè)批號(hào)，并按分裝機(jī)分為亞批號(hào)。同一批制品如用不同凍干機(jī)進(jìn)行凍干，或分為數(shù)次凍干時(shí)應(yīng)按凍干機(jī)或凍干次數(shù)劃分為亞批號(hào)。在分裝過(guò)程中更換注射器后應(yīng)另編亞批號(hào)。6制品于分批后，每批所用器械及用具非經(jīng)洗凈滅菌后，不得用于另一批制品。7同一制品的批號(hào)不得重復(fù)。8凡經(jīng)檢定合格的成品，每批應(yīng)保留足夠二次檢定用的數(shù)量。生物制品分裝規(guī)程1質(zhì)量檢定部門(mén)認(rèn)可經(jīng)質(zhì)量檢定部門(mén)認(rèn)可，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的半成品方可進(jìn)行分裝（有專(zhuān)門(mén)規(guī)定者除外）。2分裝容

19、器及用具2.1分裝制品的玻璃容器，應(yīng)一律為硬質(zhì)中性玻璃制成，其檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中國(guó)藥典規(guī)定。玻璃容器至少經(jīng)高壓蒸汽120滅菌1小時(shí)，或干熱180滅菌2小時(shí)，或能達(dá)到同樣效果的其他滅菌方式處理，不得有玻璃碎片掉下和堿性物質(zhì)析出。2.2凡接觸制品的分裝容器及用具必須單獨(dú)刷洗。血清類(lèi)制品、血液制品、卡介苗、結(jié)核菌素等分裝用具應(yīng)專(zhuān)用，未經(jīng)嚴(yán)格處理，不得用于其他制品。3分裝車(chē)間3.1分裝應(yīng)在100級(jí)潔凈環(huán)境中進(jìn)行。分裝車(chē)間建筑須堅(jiān)固，不易受到振動(dòng)的影響。頂棚、地面、墻壁的材料及構(gòu)造須不發(fā)生塵埃和便于清潔。管線(xiàn)應(yīng)設(shè)在技術(shù)夾層內(nèi)，并有防塵、防昆蟲(chóng)、防鼠及防污染的設(shè)施。不得設(shè)地漏。3.2分裝潔凈室與其他區(qū)

20、域應(yīng)保持一定壓差，并有顯示壓差的裝置。3.3分裝車(chē)間應(yīng)光線(xiàn)充足，但須避免光線(xiàn)直接射入。室內(nèi)應(yīng)經(jīng)常保持干燥。凍干制品封品之潔凈室的相對(duì)濕度不宜超過(guò)60%。3.4分裝車(chē)間內(nèi)的設(shè)備、器具應(yīng)力求簡(jiǎn)單，避免積藏塵埃污垢。室內(nèi)應(yīng)不用竹、藤、木器，以防生霉。3.5分裝車(chē)間用的清潔器具應(yīng)符合潔凈室的要求。4分裝人員直接參加分裝的人員，每年至少健康檢查一次。凡有活動(dòng)性結(jié)核、急性傳染性肝炎或其他有污染制品危險(xiǎn)的 HYPERLINK o 中醫(yī)書(shū)籍：傳染病 t _blank 傳染病患者，應(yīng)禁止參加分裝工作。5關(guān)于待分裝制品的規(guī)定5.1待分裝之制品，其最后一次無(wú)菌試驗(yàn)不可超過(guò)6個(gè)月，超過(guò)6個(gè)月者，應(yīng)由有關(guān)部門(mén)重新抽檢。

21、5.2標(biāo)簽必須完整明確，品名、批號(hào)須與分裝通知單完全相符，瓶口需包扎嚴(yán)密，瓶塞須完整，容器無(wú)裂痕，制品之外觀須符合各項(xiàng)制品制造及檢定規(guī)程中的要求。6分裝要求6.1分裝前應(yīng)加強(qiáng)核對(duì)，防止錯(cuò)批、混批。分裝規(guī)格、制品顏色相同而品名不同或活菌苗、活疫苗與其他制品不得在同室同時(shí)分裝。6.2全部分裝過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格注意無(wú)菌操作。制品盡量由原容器內(nèi)直接分裝（有專(zhuān)門(mén)規(guī)定者除外），同一容器的制品應(yīng)當(dāng)日分裝完畢。原容器為大罐當(dāng)日未能分裝完者，可延至次日分裝完畢。不同亞批的制品不得連續(xù)使用同一套灌注用具。6.3制品分裝應(yīng)做到隨分裝隨熔封。用瓶子分裝者，須加橡皮塞并用滅菌的鋁蓋加封。6.4分裝活疫苗、活菌苗及其他對(duì)溫度敏

22、感的制品時(shí)，分裝過(guò)程中制品應(yīng)維持在25以下，分裝后之制品應(yīng)盡速采取降溫措施（有專(zhuān)門(mén)規(guī)定者，按有關(guān)制品的要求進(jìn)行）。6.5含有吸附劑的制品或其他懸液，在分裝過(guò)程中應(yīng)保持均勻。6.6分裝時(shí)，可根據(jù)不同制品的具體情況，采取適當(dāng)措施除去微量沉淀。7制品實(shí)際裝量制品的實(shí)際裝量應(yīng)多于標(biāo)簽標(biāo)示量，分裝20ml者補(bǔ)加1ml，分裝10ml者補(bǔ)加0.5ml，分裝50ml者補(bǔ)加0.3ml，分裝2ml者補(bǔ)加0.2ml。分裝50ml者補(bǔ)加2ml，分裝100ml者補(bǔ)加4ml。抗毒素除上述規(guī)定外按單位計(jì)算另補(bǔ)加10%或20%，保證做到每安瓿的抽出量不低于標(biāo)簽上所標(biāo)明的數(shù)量。8分裝卡片和記錄分裝后之制品要按批號(hào)填寫(xiě)分裝卡片，

23、寫(xiě)明制品名稱(chēng)、批號(hào)、亞批號(hào)、規(guī)格、分裝日期等。并應(yīng)立即填寫(xiě)分裝記錄，注明分裝、熔封、加塞、加鋁蓋等主要工序中直接操作人員的某。9抽取無(wú)菌試驗(yàn)樣品分裝后制品每批或亞批（大罐分裝的制品應(yīng)以分裝機(jī)為單位分為亞批）按生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程規(guī)定，在分裝過(guò)程的前、中、后三個(gè)階段任意抽取樣品，送質(zhì)量檢定部門(mén)檢定。樣品之瓶樣、裝量及分裝情形須與同批內(nèi)其他安瓿一致，不得選擇。質(zhì)量檢定部門(mén)也可以到分裝部門(mén)抽取樣品。吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程本品系由百日咳菌苗原液、精制白喉類(lèi)毒素及精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素用氫氧化鋁吸附制成。供兒童預(yù)防百日咳、白喉及破傷風(fēng)之用。1抗原要求1.1百日咳菌苗原液應(yīng)符合

24、附錄1百日咳菌苗原液制造及檢定要求中2.4項(xiàng)的規(guī)定。1.2精制白喉類(lèi)毒素應(yīng)符合吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中4項(xiàng)的要求。1.3精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素應(yīng)符合吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中4項(xiàng)的要求。2制造2.1配方每ml制劑中各種抗原成份含量如下：百日咳菌45億90億精制白喉類(lèi)毒素20Lf精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素5Lf2.2吸附劑配制，見(jiàn)吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程5項(xiàng)。2.3氫氧化鋁稀釋以蒸餾水按吸附后之總量將氫氧化鋁原液稀釋成1.01.5mg/ml。硫柳汞含量不超過(guò)0.01%（g/ml），氯化鈉含量補(bǔ)足至0.85%（g/ml），高壓蒸汽滅菌。2.4吸附按計(jì)算量將精制白喉類(lèi)毒素、精制破傷風(fēng)類(lèi)

25、素及百日咳菌苗原液加入稀釋好的吸附劑內(nèi)。調(diào)節(jié)pH至5.87.2。2.5分批同批吸附劑同批配合的原液同次吸附的制品為1批。如用大罐吸附時(shí)，所用抗原和吸附劑可以多批混合（精制類(lèi)毒素不超過(guò)3批），每罐為1批。3成品檢定3.1物理化學(xué)檢查3.1.1振搖后應(yīng)呈均勻乳白色混懸液。不應(yīng)有搖不散的凝塊或異物。3.1.2pH值應(yīng)為5.87.2。3.1.3氯化鈉含量為0.75%0.9%(g/ml)。3.1.4硫柳汞含量為1.0%0.5%(mg/ml)。3.1.5硫柳汞含量不超過(guò)0.01%(g/ml)。3.2鑒別試驗(yàn)抽取樣品，另枸櫞酸鈉或用其他適宜方法將吸附劑溶解后，離心沉淀百日咳菌體和殘留的吸附劑，按吸附精制白喉

26、類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中7.6項(xiàng)、吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中7.6項(xiàng)和附錄1百日咳菌苗原液制造及檢定要求中2.4.3項(xiàng)進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。3.3無(wú)菌試驗(yàn)按生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行。3.4毒性試驗(yàn)應(yīng)符合附錄1百日咳菌苗原液制造及檢定要求中2.4.5項(xiàng)的規(guī)定。3.5安全試驗(yàn)3.5.1小白鼠法用體重1820g之健康小白鼠5只，每只皮下注射檢品0.5ml觀察7日，不得有局部膿腫或死亡。3.5.2豚鼠法用體得300400g豚鼠，每批制品不少于4只，每只皮下注射2.5ml，分兩側(cè)，每側(cè)1.25ml，應(yīng)符合吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中4.4項(xiàng)及吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中4.5項(xiàng)要求。3.6

27、效力試驗(yàn)3.6.1百日咳菌苗免疫力試驗(yàn)每3批抽1批進(jìn)行，應(yīng)符合附錄1百日咳菌苗原液制造及檢定要求中1.2.5項(xiàng)的規(guī)定。3.6.2白喉及破傷風(fēng)類(lèi)毒素的效力試驗(yàn)每更換1批類(lèi)毒素時(shí)進(jìn)行。取體重300400g豚鼠4只，每只皮下注射0.5ml，第30天采血，將分離的血清等量混合，進(jìn)行白喉及破傷風(fēng)抗毒素單位測(cè)定。3.6.2.1白喉抗毒素單位測(cè)定用Lr/300家兔皮內(nèi)法，要求每ml血清達(dá)到0.25IU。3.6.2.2破傷風(fēng)抗毒素單位測(cè)定用L+/100小白鼠皮下法，要求每ml血清達(dá)到0.5IU。3.6.2.3白喉類(lèi)毒素的效力試驗(yàn)亦可采用攻毒法。取體重300350g豚鼠5只以上，每只皮下注射0.5ml。第30天

28、各皮下攻擊白喉毒素200個(gè)MLD，觀察7天，豚鼠死亡不得超過(guò)20%；同時(shí)另取體重240270g豚鼠3只，各皮下注射1個(gè)MLD毒素作為對(duì)照，2只對(duì)照豚鼠應(yīng)發(fā)病并于96小時(shí)內(nèi)死亡，允許另1只較晚死亡或發(fā)病。3.6.2.4亦可按WHO推薦的效力檢定方法（見(jiàn)吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程附錄和吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程附錄）。4保存與效期應(yīng)保存于28。自吸附之日起效期為1年半。附錄1百日咳菌苗原液制造及檢定要求本品系用百日咳第相菌種經(jīng)培育后取菌體制成懸液，加適當(dāng)殺菌劑，以磷酸鹽緩沖生理鹽水稀釋制成，每ml含菌45億90億。用于制備百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑。1菌種1.1制造百日咳

29、菌苗之菌種、檢定用的相診斷血清、百日咳分型血清及百日咳參考菌苗，由中國(guó)藥品生物制品檢定所分發(fā)或經(jīng)同意。1.2菌種檢定1.2.1培養(yǎng)特性于包-姜（Bordet-Gengou）氏或其他適宜的培養(yǎng)基上培育，各菌株應(yīng)具有典型的形態(tài)及生化特性。1.2.2血清學(xué)特性將3537培育4048小時(shí)的菌苔，混懸于生理鹽水或磷酸鹽緩沖生理鹽水內(nèi)，使每ml含菌20億個(gè)，與相血清做定量凝集反應(yīng)，凝集效價(jià)應(yīng)達(dá)到血清原效價(jià)之半。同時(shí)與單價(jià)分型血清做定量凝集反應(yīng)，其型別應(yīng)與該菌種標(biāo)定型別相同。1.2.3皮膚壞死試驗(yàn)用健康家兔或豚鼠至少2只，用培育4048小時(shí)的菌苔混懸于磷酸鹽緩沖生理鹽水內(nèi)，然后稀釋為幾個(gè)不同濃度的菌液，分別

30、用每一稀釋度的菌液注射于家兔或豚鼠的皮內(nèi)0.1ml，經(jīng)72小時(shí)觀察反應(yīng)。如2只家兔或豚鼠中有1只注射0.4億個(gè)菌以下的菌液部位出現(xiàn) HYPERLINK l m17-0 o 書(shū)籍相關(guān)：出血 t _blank 出血性壞死者為陽(yáng)性反應(yīng)，判為合格。1.2.4毒力試驗(yàn)用體重1618g之小白鼠至少3組，每組至少10只，在麻醉狀態(tài)下從鼻腔滴入經(jīng)培育4048小時(shí)，以磷酸鹽緩沖生理鹽水稀釋的菌液0.05ml觀察14天，記錄小白鼠生死情況，按ReedMuench法計(jì)算LD50，LD50菌數(shù)不超過(guò)1.2億判為合格。1.2.5免疫力試驗(yàn)1.2.5.1方法按附錄2百日咳菌苗原液免疫力試驗(yàn)方法進(jìn)行。1.2.5.2判定試驗(yàn)

31、菌液每個(gè)接種劑量的免疫效價(jià)應(yīng)不少于4.0IU。若試驗(yàn)菌液的效價(jià)低于此要求時(shí)，可復(fù)試，其結(jié)果的幾何平均值（如用概率分析法時(shí)，應(yīng)用加權(quán)幾何平均值）4.0IU，仍判為合格。1.3菌種保存1.3.1菌種應(yīng)用凍干法保存。1.3.2凍干菌種應(yīng)保存在28。凍干后抽樣按1.2項(xiàng)進(jìn)行檢查，合格的菌種可使用2年，以后每年檢查1次，如仍合格可繼續(xù)使用1年。2.制造2.1制造百日咳菌苗原液至少應(yīng)選用2個(gè)菌株，制成的菌苗應(yīng)含1、2、3型因子。2.2制造百日咳菌苗原液用活性炭半綜合培養(yǎng)基或其他適宜的培養(yǎng)基。如用液體培養(yǎng)基，不得含有已知引起人體毒性或變態(tài)反應(yīng)的成分。2.3原液制造2.3.1菌種凍干菌種啟開(kāi)后接種于改良包-姜

32、氏或活性炭半綜合培養(yǎng)基或其他適宜的培養(yǎng)基上。于3537培育不超過(guò)72小時(shí)，以后各代不超過(guò)48小時(shí)，傳代菌種保存不得超過(guò)14天，凍干菌種啟開(kāi)后用于生產(chǎn)時(shí)不應(yīng)超過(guò)10代。2.3.2培育可用固體法或液體法培育。培育時(shí)間不得超過(guò)48小時(shí)，經(jīng)檢查為純菌后，用適當(dāng)方法收集菌體，混懸于pH值為7.07.4的磷酸鹽緩沖生理鹽水中。2.3.3殺菌原液可用不超過(guò)0.1%（ml/ml）甲醛溶液殺菌，放3723天。亦可用其他適宜的殺菌劑和殺菌方法殺菌。2.3.4純菌試驗(yàn)原液應(yīng)逐瓶（罐）抽樣接種普通瓊脂斜面及普通血液瓊脂斜面（或活性炭半綜合培養(yǎng)基）各1管，放3537培育2天，然后放24261天。有雜菌生長(zhǎng)者應(yīng)廢棄。2.

33、3.5原液合并固體法工藝生產(chǎn)經(jīng)純菌試驗(yàn)合格的原液應(yīng)進(jìn)行合并。不同菌株不同日期制造2的原液應(yīng)分別合并。合并后，可加適量防腐劑，并保存于28。2.4原液檢定2.4.1濃度測(cè)定每瓶原液應(yīng)按中國(guó)細(xì)菌濁度標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量檢定部門(mén)會(huì)同測(cè)定濃度。稀釋菌苗時(shí)即按此濃度計(jì)算。2.4.2鏡檢每瓶原液取樣稀釋至成品濃度，涂片染色鏡檢，應(yīng)為革蘭氏陰性球桿菌。至少觀察10個(gè)視野，應(yīng)無(wú)雜菌。2.4.3凝集反應(yīng)每瓶原液按1.2.2項(xiàng)與相血清做定量凝集試驗(yàn)，其凝集效價(jià)應(yīng)達(dá)血清原效價(jià)之半，如僅達(dá)到或低于血清原效價(jià)1/4時(shí)，應(yīng)作免疫力試驗(yàn)，合格后方可使用；同時(shí)應(yīng)用單價(jià)分型血清做定性凝集試驗(yàn)，其所含型別應(yīng)與制造原液的菌種型別相同。2.4

34、.4無(wú)菌試驗(yàn)每瓶原液除按生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)外，并做特異無(wú)菌試驗(yàn)。如特異無(wú)菌試驗(yàn)有百日咳菌生長(zhǎng)，可復(fù)試一次，若仍有百日咳菌生長(zhǎng)，原液應(yīng)判為不合格。2.4.5毒性試驗(yàn)2.4.5.1方法按附錄3百日咳菌苗原液毒性試驗(yàn)方法進(jìn)行。2.4.5.2判定試驗(yàn)組小白鼠注射后72小時(shí)的總體重不少于注射前總體重，第7天小白鼠增加的體重不少于對(duì)照組增加體重的60%，并不得有死亡，該批原液毒性試驗(yàn)判為合格。試驗(yàn)結(jié)果達(dá)不到上述要求，可復(fù)試一次。仍達(dá)到不過(guò)要求，可將原液放置1.2.5項(xiàng)方法及要求進(jìn)行。2.5原液保存應(yīng)保存于28。原液自采集之日起至成品發(fā)出不得少于4個(gè)月。原液自采集之日起效期為3年。附錄2百日咳

35、菌苗原液免疫力試驗(yàn)方法1免疫1.1動(dòng)物選用體重1012g同性或雌雄性各半的健康NIH小白鼠。將動(dòng)物隨機(jī)分為三組，每組16只或20只（同性或雌雄性各半，為保證攻擊后有16只或20只小白鼠，可適當(dāng)多免疫幾只小白鼠），同時(shí)飼養(yǎng)健康小白鼠55只，備做對(duì)照用。1.2免疫原稀釋將百日咳原液用生理鹽水或pH7.30.1磷酸鹽緩沖生理鹽水稀釋至成品菌苗濃度的1/2，然后再稀釋7.5、37.5、187.5，百日咳參考菌苗稀釋至每ml含8IU，然后再稀釋成每ml含1.0IU（0.125ml）、0.2IU（0.025ml）及0.04IU（0.005ml）。1.3免疫方法將不同稀釋度的免疫原分別免疫小白鼠，每只小白鼠

36、各腹腔注射0.5ml。2攻擊菌及攻擊菌液的制備2.1菌種小白鼠腦內(nèi)攻擊用58030（18323）菌株。2.2培養(yǎng)基可用包-姜氏培養(yǎng)基（含羊血20%30%）或其他適宜的培養(yǎng)基。2.3培養(yǎng)溫度及時(shí)間放3537培育，第一代不超過(guò)72小時(shí)，攻擊時(shí)菌種的培育時(shí)間為2024小時(shí)。原代菌種放28可保存2周。2.4攻擊菌液的制備將培育2024小時(shí)的菌苔經(jīng)肉眼檢查為純菌后，刮入生理鹽水或pH7.30.1緩沖生理鹽水，用滅菌脫脂棉過(guò)濾，測(cè)定濃度，然后用pH7.07.2水解酷素、蛋白胨水或肉湯稀釋成每0.03ml含菌8萬(wàn)，作為試驗(yàn)組的攻擊菌液，然后再連續(xù)稀釋?zhuān)姑?.03ml分別含8000、800、80及8個(gè)菌，以

37、上5個(gè)不同稀釋度的菌液，作為對(duì)照組的攻擊菌液。2.5工作起止時(shí)間自攻擊菌液制備（開(kāi)始刮菌）至注射完最后1只小白鼠不得超過(guò)2.5小時(shí)。2.6活菌計(jì)數(shù)在攻擊前后，可將0.03ml含8個(gè)菌的攻擊菌液，接種于包一姜氏培養(yǎng)基或其他適宜的培養(yǎng)基平皿中，每個(gè)平皿0.2ml，每次不得少于2個(gè)平皿，其菌落形成單位約為濁度測(cè)定的1/4。3攻擊動(dòng)物免疫后14天，每只小白鼠腦內(nèi)攻擊0.03ml菌液（含8萬(wàn)個(gè)菌），用0.25ml注射器，4號(hào)針頭。在試驗(yàn)組攻擊后再進(jìn)行對(duì)照組毒力測(cè)定，對(duì)照組每稀釋度攻擊10只小白鼠。4記錄結(jié)果動(dòng)物攻擊后觀察14天。攻擊后第2天，將試驗(yàn)組動(dòng)物處理成每組16只或20只。以后逐日觀察動(dòng)物并記錄死

38、亡數(shù)，最初3天死亡的動(dòng)物不作統(tǒng)計(jì)，至第14天有麻痹、頭部腫脹、弓背及明顯聳毛的動(dòng)物按死亡計(jì)算。5結(jié)果計(jì)算5.1按Wilson-Worcester氏法計(jì)算參考菌苗及待檢菌苗的ED50SD%，每個(gè)ED50標(biāo)準(zhǔn)差的X圍一般應(yīng)為64%156%。5.2按Reed-Muench氏法計(jì)算對(duì)照組LD50，1個(gè)LD50的菌數(shù)應(yīng)不高于800個(gè)菌。5.3計(jì)算均質(zhì)性因子“”。5.4IU計(jì)算待檢原液每ml應(yīng)含IU=參考菌苗ED50/待檢原液ED50參考菌苗每ml的IU數(shù)6效力評(píng)價(jià)百日咳原液按成品菌苗嘗試稀釋后，每個(gè)接種劑量的免疫效價(jià)應(yīng)不少于4.0IU。附錄3百日咳菌苗原液毒性試驗(yàn)方法1選用體重1416g健康小白鼠，每批

39、原液不少于10只（同性或雌雄性各半）。2以滅菌生理鹽水或pH7.30.1磷酸鹽緩沖生理鹽水（含成品菌苗相同量的防腐劑），將百日咳原液稀釋至成品菌苗濃度的1/2。3每只小白鼠腹腔注射稀釋的原液0.5ml。另取同數(shù)量同體重的小白鼠（同性或雌雄性各半），腹腔注射稀釋用生理鹽水或pH7.30.1磷酸鹽緩沖生理鹽水0.5ml作為對(duì)照。4注射后的小白鼠應(yīng)逐日觀察，并于喂食后2小時(shí)進(jìn)行稱(chēng)重。5于注射前、注射后72小時(shí)及7天，分別稱(chēng)試驗(yàn)組及時(shí)對(duì)照組小白鼠的體重。6試驗(yàn)組小白鼠注射后72小時(shí)的總體重不少于注射前的總體重；7天小白鼠平均增加的體重不少于對(duì)照組平均增加體重的60%，并不得有死亡，該批原液毒性試驗(yàn)判為

40、合格。7試驗(yàn)結(jié)果若達(dá)不到上述要求，可進(jìn)行復(fù)試，仍達(dá)不到上述要求，原液可放置28保存34個(gè)月再進(jìn)行復(fù)試，如仍達(dá)不到上述要求，該批原液的毒性判為不合格。吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑使用說(shuō)明書(shū)本品系由百日咳菌苗原液、精制白喉類(lèi)毒素及精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素用氫氧化鋁吸附制成。每ml中含百日咳菌8個(gè)效力單位，精制白喉類(lèi)毒素20Lf、精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素5Lf。供兒童預(yù)防百日咳、白喉及破傷風(fēng)之日。本品為乳白色懸液，含硫柳汞防腐劑，放置后菌體易下沉，但經(jīng)振搖后能均勻分散。接種對(duì)象3個(gè)月6周歲兒童。用法1.臀部外上方1/4處或上臂外側(cè)三角肌附著處皮膚經(jīng)消毒后肌內(nèi)注射。2.免疫程序與劑量自3月齡開(kāi)始免疫，至

41、12月齡完成三針次免疫，每針間隔46周。1824月齡注射第4針。每次注射劑量為0.5ml。禁忌有癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)疾患及抽風(fēng)史者禁用。急性 HYPERLINK o 中醫(yī)書(shū)籍：傳染病 t _blank 傳染?。òɑ謴?fù)期）及 HYPERLINK l m1-0 o 書(shū)籍相關(guān)：發(fā)熱 t _blank 發(fā)熱者暫緩注射。反應(yīng)注射本品后，局部可有紅腫、疼痛、發(fā)癢，或有低熱、疲倦、 HYPERLINK l m0-0 o 書(shū)籍相關(guān)：頭痛 t _blank 頭痛等，一般不須特殊處理即行消退，如有嚴(yán)重反應(yīng)應(yīng)及時(shí)診治。注意事項(xiàng)1.使用時(shí)應(yīng)充分搖勻，如出現(xiàn)搖不散之凝塊，有異物，安瓿有裂紋，制品曾經(jīng)凍結(jié)，標(biāo)簽不清和過(guò)期失效

42、者不可使用。2.注射后，局部可能有硬結(jié)，可逐步吸收。注射第2針時(shí)應(yīng)更換另側(cè)部位。3.應(yīng)備11000腎上腺素，供偶有發(fā)生休克時(shí)急救用。4.注射第一針后出現(xiàn)高熱、驚厥等異常情況者，不再注射第二針。保存應(yīng)保存于28暗處，不得凍結(jié)。吸附百日咳菌苗、白喉類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程本品系由百日咳菌苗原液和精制白喉類(lèi)毒素用氫氧化鋁吸附制成。用于經(jīng)吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑全程免疫后的兒童做加強(qiáng)注射，預(yù)防百日咳和白喉。1抗原要求1.1百日咳菌苗原液應(yīng)符合吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程附錄1中2.4項(xiàng)的要求。1.2精制白喉類(lèi)毒素應(yīng)符合吸附精制白喉類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程中

43、4項(xiàng)要求。2制造2.1配方每ml制劑中各種抗原成分含量如下：百日咳菌45億90億精制白喉類(lèi)毒素20Lf2.2吸附劑配制，見(jiàn)吸附精制破傷風(fēng)類(lèi)毒素制造及檢定規(guī)程5項(xiàng)。2.3氫氧化名稀釋以蒸餾水按吸附后之總量將氫氧化鋁原液稀釋成1.01.5mg/ml，硫柳汞含量不超過(guò)0.01%(g/ml)，氯化鈉含量補(bǔ)足至0.85%(g/ml)，高壓蒸汽滅菌。2.4吸附按計(jì)算量將精制白喉類(lèi)毒素及百日咳菌苗原液加入稀釋好的吸附劑內(nèi)。調(diào)節(jié)pH至5.87.2。2.5分批同批吸附劑同批配合的原液同次吸附的制品為1批。如用大罐吸附時(shí)，所用抗原和吸附劑可多批混合（精制類(lèi)毒素不超過(guò)3批），每罐為1批。3成品檢定3.1物理化學(xué)檢查

44、3.1.1振搖后應(yīng)呈均勻混懸液，不應(yīng)有搖不散的凝塊或異物。3.1.2pH值應(yīng)為5.87.2。3.1.3氯化鈉含量為0.75%0.95%(g/ml)。3.1.4氫氧化鋁含量為1.01.5ml/ml。3.1.5硫柳汞含量不超過(guò)0.01%(g/ml)。3.2鑒別試驗(yàn)按吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程3.2項(xiàng)進(jìn)行。3.3無(wú)菌試驗(yàn)按生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行。3.4毒性試驗(yàn)應(yīng)符合吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程附錄1中2.4.5項(xiàng)的要求。3.5安全試驗(yàn)應(yīng)符合吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程中3.5項(xiàng)的要求。3.6效力試驗(yàn)3.6.1百日

45、咳原液免疫力試驗(yàn)成品應(yīng)每3批抽檢1批。應(yīng)符合吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑制造及檢定規(guī)程附錄1中1.2.5項(xiàng)要求。3.6.2白喉類(lèi)毒素的效力試驗(yàn)每更換1批類(lèi)毒素時(shí)進(jìn)行。用體理300400g豚鼠4只，每只皮下注射0.5ml，第30天采血，將分離的血清等量混合，進(jìn)行白喉抗毒素單位測(cè)定。3.6.2.1白喉抗毒素單位測(cè)定用Lr/300家兔皮內(nèi)法，要求每ml血清達(dá)到0.25IU。3.6.2.2白喉類(lèi)毒素的效力試驗(yàn)亦可采用攻毒法。用體重300350g豚鼠5只以上，每只皮下注射0.5ml。第30天各皮下攻擊白喉毒素200個(gè)MLD，觀察7天，豚鼠死亡不得超過(guò)20%；同時(shí)另取體重240270g豚鼠3

46、只，各皮下注射1個(gè)MLD毒素作為對(duì)照，2只對(duì)照豚鼠應(yīng)發(fā)病并于96小時(shí)內(nèi)死亡，允許另1只較晚死亡或發(fā)病。4保存與效期宜保存于28。自吸附之日起效期為1年半。吸附百日咳菌苗、白喉類(lèi)毒素混合制劑使用說(shuō)明書(shū)本品系由百日咳菌苗原液和精制白喉類(lèi)毒素用氫氧化鋁吸附制成，每ml制劑中含百日咳菌8個(gè)效力單位，精制白喉類(lèi)毒素20Lf。用于經(jīng)吸附百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類(lèi)毒素混合制劑全程免疫后的兒童做加強(qiáng)注射，預(yù)防百日咳和白喉。本品為乳白色混懸液，含硫柳汞防腐劑，放置后菌體易下沉，但經(jīng)振搖后能均勻分散。接種對(duì)象6周歲以下兒童。用法1.臀部外上方1/4處或上臂外側(cè)三角肌附著處皮膚經(jīng)消毒后肌內(nèi)注射。2.劑量：0.5ml

47、。禁忌有癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)疾患及抽風(fēng)史者禁用。急性 HYPERLINK o 中醫(yī)書(shū)籍：傳染病 t _blank 傳染病及 HYPERLINK l m1-0 o 書(shū)籍相關(guān)：發(fā)熱 t _blank 發(fā)熱者暫緩注射。反應(yīng)注射本品后，局部可有紅腫、疼痛、發(fā)癢或有低熱、疲倦、 HYPERLINK l m0-0 o 書(shū)籍相關(guān)：頭痛 t _blank 頭痛等，一般不需特殊處理即自行消退。如有嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)請(qǐng)醫(yī)生及時(shí)診治。注意事項(xiàng)1.使用時(shí)應(yīng)充分搖勻，如出現(xiàn)搖不散之凝塊，有異物，安瓿有裂紋，標(biāo)簽不清或過(guò)期失效者不可使用。2.注射后，局部可能有硬結(jié)，可用熱敷，可逐步吸收。3.應(yīng)備11000腎上腺素，供偶有發(fā)生休克時(shí)急

48、救用。保存宜保存于28暗處，不得凍結(jié)。鉤端螺旋體菌苗制造及檢定規(guī)程本品系用各地區(qū)主要的鉤端螺旋體流行菌型，經(jīng)培育、殺菌后，按型別配成單價(jià)或多價(jià)菌苗，用于預(yù)防鉤映螺旋體病。1菌種1.1菌種來(lái)源制造菌苗用之菌種，由中國(guó)藥品生物制品檢定所分發(fā)或經(jīng)同意。疫情需要時(shí)，新分離的菌種經(jīng)與質(zhì)量檢定部門(mén)會(huì)同檢定符合規(guī)程要求，并經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所同意后方可用于生產(chǎn)。1.2菌種檢定。生產(chǎn)用的菌種應(yīng)通過(guò)體重120220g的豚鼠傳代，23天后或?yàn)l死前抽取心血或摘取肝組織，接種生產(chǎn)用養(yǎng)基或其他適宜的培養(yǎng)基，并培育傳至4代以上即可進(jìn)行各項(xiàng)檢定。1.2.1培養(yǎng)特性將上述菌種擱于生產(chǎn)培養(yǎng)基，接種量在5%以下，2832培育

49、510天，鉤端螺旋體菌數(shù)應(yīng)達(dá)每視野100條/400 x以上。培養(yǎng)物應(yīng)透明，微帶乳光，搖動(dòng)時(shí)稍有云霧狀混濁，菌形要求整齊，運(yùn)動(dòng)活潑，兩端形成鉤狀。1.2.2血清凝集反應(yīng)用310天的活培養(yǎng)物，每視野50100條/400 x，運(yùn)動(dòng)良好，且無(wú)自凝的鉤端螺旋體，與特異性血清做定量凝集反應(yīng)，其凝集效價(jià)應(yīng)達(dá)血清原效價(jià)之半。終點(diǎn)效價(jià)以菌數(shù)減少50%（+）為判定標(biāo)準(zhǔn)。新菌種要求用凝集素交叉吸收試驗(yàn)法定型。1.2.3毒力試驗(yàn)用體重180220g的健康豚鼠6只，分成兩組，弱毒、強(qiáng)毒株分別各皮下注射培育510天，每視野50100條/400 x活培養(yǎng)物2ml。弱毒株注射后48小時(shí)抽取心血，按1%量接種于生產(chǎn)培養(yǎng)基或其他

50、適宜培養(yǎng)基2支，培育14天，鏡檢。要求培育全部陽(yáng)性，判為合格。強(qiáng)毒株注射后，觀察10天，至少應(yīng)有2只豚鼠因患鉤端螺旋體病死亡，判為合格。1.2.4免疫力試驗(yàn)用培育510天每視野70100條/400 x經(jīng)5658加溫1小時(shí)或0.3%(ml/ml)苯酚殺死的鉤端螺旋體培養(yǎng)物，以生理鹽水做3倍稀釋?zhuān)庖唧w重120220g健康豚鼠3只（對(duì)照組3只應(yīng)同時(shí)飼養(yǎng)），皮下免疫2次，第1次0.5ml，第2次1ml，間隔5天，末次注射后1012天用同株或同型異株培育510天每視野50100條/400 x的培養(yǎng)物2ml進(jìn)行皮下攻擊。強(qiáng)毒株：攻擊后觀察10天，免疫組豚鼠應(yīng)健存，外觀及食欲正常，不聳毛，運(yùn)動(dòng)活潑，體重增

51、加，解剖無(wú) HYPERLINK l m0-0 o 書(shū)籍相關(guān)：黃疸 t _blank 黃疸。對(duì)照組豚鼠至少應(yīng)有2只患鉤端螺旋體病死亡，判為合格。弱毒株：攻擊后，24小時(shí)抽取心血，接種2管5%8%兔血清培養(yǎng)基，每管12滴（約為1%接種量）。培育14天。免疫組心血培養(yǎng)要求2/3以上為陰性，對(duì)照組均為陽(yáng)性，判為合格。1.2.5抗原性試驗(yàn)用培育510天每視野70100條/400 x經(jīng)56加溫1小時(shí)殺死的培養(yǎng)物，靜脈免疫體重2.02.5kg的健康家兔3只，各按1ml、2ml與5ml，共注射3次，間隔5天，末次注射1015天取家兔血清與同株培養(yǎng)物作凝集反應(yīng)，至少應(yīng)有2只家兔血清效價(jià)達(dá)到110000以上判為合

52、格。1.3菌各保存1.3.1鉤端螺旋體菌種應(yīng)保存于含兔血清培養(yǎng)基或其他適宜培養(yǎng)基內(nèi)，存放在1822暗處，定期傳代保存或液氮保存。1.3.2為保存菌種的毒力及純度，每傳36代，應(yīng)通過(guò)體重120220g健康豚鼠一次，并同時(shí)做血清學(xué)特性檢查。2菌苗制造制造菌苗用的菌種每型可包括13株。2.1菌種用體重120220g的健康豚鼠，皮下注射培育510天生長(zhǎng)良好的種子培養(yǎng)物2ml，注射后23天或?yàn)l死前抽取心血或摘取肝組織，按1%以下量接種于生產(chǎn)用培養(yǎng)基或其他適宜的培養(yǎng)基，2832培育718天，個(gè)別不易生長(zhǎng)的菌種可延至30天，經(jīng)檢查為生長(zhǎng)良好，運(yùn)動(dòng)活潑的純培養(yǎng)，方可用于大量接種。此外洗種法也可使用。液氮保存菌

53、種復(fù)蘇后即可用于生產(chǎn)。第1代菌種須做純菌試驗(yàn)及血清學(xué)特性檢查。前5代接種量均不應(yīng)超過(guò)10%。制造菌苗所用之菌種不應(yīng)低于4代（洗種法除外），最多不超過(guò)菌種檢定許可的代數(shù)（從感染動(dòng)物或復(fù)蘇后接種第1代算起）。2.2培育2.2.1生產(chǎn)用培養(yǎng)基可用綜合或半綜合培養(yǎng)基。用10L大瓶或大罐通氣培養(yǎng)時(shí)，經(jīng)2832培育514天，菌數(shù)應(yīng)達(dá)300條/400 x以上。取樣作純菌試驗(yàn)及鏡檢，應(yīng)無(wú)雜菌。培養(yǎng)物可用適當(dāng)?shù)姆椒饪s。2.2.2培養(yǎng)物用苯酚或其他適宜殺菌劑殺菌。苯酚含量為0.25%0.35%(g/ml)。2.2.3加苯酚的菌液于配合后，混勻，至少放置30分鐘，取樣鏡檢菌體滅活情況，測(cè)苯酚含量。大瓶培養(yǎng)應(yīng)逐瓶做

54、無(wú)菌試驗(yàn)。2.3菌苗配制2.3.1殺菌后，按預(yù)定比例將不同菌型培養(yǎng)物混合成1批。大罐培養(yǎng)亦可先合并后殺菌。若移至大瓶存放，應(yīng)按前、中、后抽樣做無(wú)菌試驗(yàn)。菌液如放置放半年以上。合并前應(yīng)逐瓶重做無(wú)菌試驗(yàn)。2.3.2菌苗所含菌型應(yīng)按當(dāng)?shù)刂饕餍芯团浜希?價(jià)以下（含5價(jià)）者，每型含菌數(shù)不低于1.5億條/ml，各型配合比例，不應(yīng)超過(guò)或低于計(jì)算量的10%。六價(jià)以上菌苗，每型含菌數(shù)不應(yīng)低于1億條/m.l，但菌苗的總菌數(shù)不應(yīng)超過(guò)12.5億條/ml。2.3.3菌苗中應(yīng)加氯化鈉，使其最后含量為0.75%0.9%(g/ml)。2.4菌苗分批同日合并的菌苗作為1批。大罐混合者，每罐作為1批，并按分裝機(jī)分為亞批。2.

55、5分裝分裝后按亞批抽樣，送質(zhì)量檢定部門(mén)檢定。3成品檢定3.1物理化學(xué)檢查應(yīng)為微帶乳光的液體，不應(yīng)變色，無(wú)異臭，無(wú)搖不散的凝塊及異物。PH值應(yīng)為6.47.4。氯化鈉含量應(yīng)為0.75%0.9%（g/ml）。苯酚含量不超過(guò)0.25%0.35%(g/ml)。3.2無(wú)菌試驗(yàn)按生物制品無(wú)菌試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行。3.3安全試驗(yàn)3.3.1防腐劑試驗(yàn)用體重1820g健康小白鼠2只，各皮下注射0.5ml，注射后戰(zhàn)栗不得超過(guò)半小時(shí)，觀察7天，應(yīng)活存。局部不得有膿腫或壞死。3.3.2毒性試驗(yàn)用體重1820g之健康小白鼠5只，每只腹腔注射菌苗0.5ml，或用體重350450g之健康豚鼠2只，腹腔注射菌苗0.5ml，觀察7日，應(yīng)

56、無(wú)死亡。3.4免疫力試驗(yàn)按成品菌苗所含菌型價(jià)數(shù)檢定，用生理鹽水將菌苗稀成每型含菌數(shù)0.5億條/ml。每生產(chǎn)年度生產(chǎn)前3批均勻應(yīng)做免疫力試驗(yàn)，以后每5批至少抽檢1批。試驗(yàn)方法與判定標(biāo)準(zhǔn)同1.2.4項(xiàng)。3.5鑒別試驗(yàn)采用反向間接炭凝集試驗(yàn)，按成品菌苗所含菌型價(jià)數(shù)與相應(yīng)炭血清做炭凝集試驗(yàn)，應(yīng)產(chǎn)生特異性凝集。4保存與效期應(yīng)保存于28暗處，自殺菌之日起效期為1年半。鉤端螺旋體菌苗使用說(shuō)明書(shū)本品系用不同型別之鉤端螺旋體菌株分別培育殺菌后，按各地流行菌型配成單價(jià)或多價(jià)菌苗。用于預(yù)防鉤端螺旋體病。本品為白色微帶乳光的液體，含苯酚防腐劑，不應(yīng)有搖不散的凝塊及異物。接種對(duì)象流行地區(qū)7至60歲的人群。應(yīng)在流行季節(jié)前

57、完成注射。用法1.上臂外側(cè)三角肌附著處皮膚經(jīng)消毒后皮下注射。2.劑量：第1針0.5ml，第2針1.0ml，間隔710天。713周歲用量減半。必要時(shí)，7周歲以下兒童酌量注射，但不超過(guò)成人量之1/4。禁忌1. HYPERLINK l m1-0 o 書(shū)籍相關(guān)：發(fā)熱 t _blank 發(fā)熱，急性 HYPERLINK o 中醫(yī)書(shū)籍：傳染病 t _blank 傳染病，嚴(yán)重心臟病，高血壓，肝、腎臟病，神經(jīng)和精神疾病。2.孕婦，哺乳期婦女。3.有過(guò)敏史者。4.月經(jīng)期暫緩注射。反應(yīng)全身及局部反應(yīng)一般輕微，偶有 HYPERLINK l m1-0 o 書(shū)籍相關(guān)：發(fā)熱 t _blank 發(fā)熱及局部疼痛、紅腫。注意事項(xiàng)

58、1.安瓿內(nèi)有搖不散的凝塊、異物或菌苗變色，曾經(jīng)凍結(jié)，安瓿有裂紋等均不能使用。2.應(yīng)備有11000腎上腺素，供偶有發(fā)生休克時(shí)急救用。保存保存于28暗處。凍干皮內(nèi)注射用卡介苗制造及檢定規(guī)程本品系卡介菌經(jīng)培育后凍干制成。用于預(yù)防結(jié)核病。1菌種1.1制造卡介苗的菌種，應(yīng)由中國(guó)藥品生物制品檢定所分發(fā)或經(jīng)同意。嚴(yán)禁使用通過(guò)動(dòng)物的菌種制造卡介苗。1.2如果采用次代種子批，單批收獲培養(yǎng)物的總代數(shù)不得超過(guò)12代（包括在馬鈴薯培養(yǎng)基上培育的代數(shù)與在液體蘇通培養(yǎng)基上的代數(shù)）。1.3菌種檢定新收到的菌種或新制備種子批應(yīng)進(jìn)行下列檢定。1.3.1培養(yǎng)特性卡介菌在蘇通培養(yǎng)基上發(fā)育良好。培育溫度在3739之間?？顾崛旧珣?yīng)為抗

59、酸桿菌。在蘇通馬鈴薯培養(yǎng)基上發(fā)育的卡介菌應(yīng)是干皺成團(tuán)略呈淺黃色。在牛膽汁馬鈴薯培養(yǎng)基上為淺灰色粘膏狀菌苔。在雞蛋培養(yǎng)基上有突起的皺型和擴(kuò)散型兩類(lèi)菌落，且?guī)\黃色。在蘇通培養(yǎng)基上卡介菌應(yīng)浮于表面，為多皺微帶黃色的菌膜。1.3.2毒力試驗(yàn)用結(jié)素試驗(yàn)（PPD100IU）陰性，體重300400g的同性健康豚鼠4只，各腹腔注射1ml菌液（5mg/ml），每周稱(chēng)體重，45周后解剖檢查，大網(wǎng)膜上可出現(xiàn)膿皰，腸系膜淋巴結(jié)及脾可能腫大，肝及其他臟器應(yīng)無(wú)肉眼可見(jiàn)的病變。1.3.3毒力試驗(yàn)用結(jié)素試驗(yàn)（PPD100IU）陰性，體重300400g的同性健康豚鼠6只，于肌內(nèi)側(cè)皮下各注射1ml菌液（10mg/ml），注射前

60、稱(chēng)體重，注射后每周觀察1次注射部位及局部淋巴結(jié)的變化。每2周稱(chēng)體重1次。6周時(shí)解剖3只，滿(mǎn)3個(gè)月將另3只豚鼠解劑，檢查各臟器應(yīng)無(wú)肉眼可見(jiàn)的結(jié)核病變。若有可疑病灶時(shí)，應(yīng)作涂片和組織切片檢查，并采取部分病灶磨碎，加少量生理鹽水混勻，皮下注射2只豚鼠。若證明系結(jié)核病變，該菌種即應(yīng)廢棄。試驗(yàn)經(jīng)過(guò)詳細(xì)記錄備查。若未滿(mǎn)3個(gè)月試驗(yàn)豚鼠因其他病患死亡應(yīng)解剖檢查，依上法處理。若死亡2只以上應(yīng)重試。1.3.4免疫力試驗(yàn)用原代種子批以1/100人份的劑量免疫豚鼠，以103104強(qiáng)毒人型結(jié)核分枝桿菌感染，免疫組與對(duì)照組動(dòng)物的病變指數(shù)及脾臟毒菌分離數(shù)的對(duì)數(shù)值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)有顯著差異。如無(wú)條件，可送中國(guó)藥品生物制品檢定