生物等效試驗(yàn)演示

1、生物等效試驗(yàn)演示在世界衛(wèi)生組織WHO的資格預(yù)審工程中，要求對(duì)評(píng)估的多源可互換的藥品進(jìn)行生物等效性證明。為什么? 如何做的?為什么?盡管藥品可能以同樣的強(qiáng)度和劑量形式含有相同的活性組分，但是由于制藥的區(qū)別，在給有機(jī)體用藥后，活性局部的釋放和吸收可能不同。治療效果就不同。試管內(nèi)的測(cè)試能提供有價(jià)值的信息，但是不一定能對(duì)產(chǎn)品的生物利用度或治療性能提供可靠的指導(dǎo)。生物等效性參考測(cè)試制藥等價(jià)產(chǎn)品可能的區(qū)別藥物顆粒大小, .賦形劑生產(chǎn)過程設(shè)備生產(chǎn)基地批量大小 .備案的生物等效性= 治療等價(jià)(注意: 一般，有同樣的分解說明)生物等效性 如果兩個(gè)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是制藥等價(jià)的或可替換的，那么它們就是生物等效的。而且如果在

2、以相同的摩爾劑量給藥后，這兩種藥的生物利用度率和程度相似度一樣，那么它們的成效和平安性將根本是相同的。生物等效性管理和總結(jié)數(shù)據(jù) (模塊 I 和 II) ，包括 GMP制藥數(shù)據(jù) (模塊 III)臨床前數(shù)據(jù)(模塊IV)創(chuàng)新藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)/文獻(xiàn)仿制藥多源可互換的臨床數(shù)據(jù)(模塊 V)生物等效性 橋接創(chuàng)新藥和仿制藥 可交換性可交換性概念包括相同的劑量形式以及適應(yīng)癥和使用說明。生物效價(jià)相等的產(chǎn)品可以相互替代，且不用調(diào)整任何劑量或其他額外的治療監(jiān)查。如何做的?證明生物等效性 藥效學(xué)研究臨床研究體外方法生物等效性研究 僅僅例外的!或檢測(cè)的產(chǎn)品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)GMP批量大小試點(diǎn)批量 商業(yè)批量不小于100 000

3、單位，或10%的產(chǎn)業(yè)批量大小大于任何一個(gè) 研究產(chǎn)品容量的差異(T and R)最好不應(yīng)該超過5% 。發(fā)現(xiàn)兩個(gè)產(chǎn)品差異的最大敏感強(qiáng)度。資格預(yù)審比較器推薦的比較器列表可在世界衛(wèi)生組織的網(wǎng)站上獲得。來源于管理良好的市場(chǎng)并已經(jīng)確立了質(zhì)量、平安和成效的創(chuàng)新產(chǎn)品。 其他比較器必須要證明是正當(dāng)?shù)摹＝ㄗh咨詢世界衛(wèi)生組織。方案一個(gè)生物等效性研究 研究受試者入選受試者描述自愿者; 吸煙者、素食者、顯型者. 核查自愿者的健康 ( 如心電圖、臨床血生化和血壓等)取決于可變性的自愿者數(shù)目；至少12個(gè) (歐盟：健康的，18-55歲之間；FDA:兩種性別，大于18歲) 隨機(jī)化目標(biāo): 最小化個(gè)體之間的可變性，以便覺察產(chǎn)品之間

4、的差異！設(shè)計(jì)生物等效性研究單劑量、兩個(gè)階段、交叉研究設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)參照 (比較器)/檢測(cè) (仿制藥)健康自愿者設(shè)計(jì)生物等效性研究非復(fù)制的生物等效性研究的標(biāo)準(zhǔn)方式平均生物等效性單次給藥反響和時(shí)間90% CI 曲線下面積和80 125%最大濃度方案一個(gè)生物等效性研究 研究樣本取樣次數(shù)大約3-4個(gè)樣本來描述 “攝入大約3個(gè)取樣次數(shù)到達(dá)峰濃度大約3-4個(gè)樣本來描述排出足夠“描述至少80%的總曲線下面積-通常12-18個(gè)樣本 清洗期 (不少于5個(gè)半衰期) 最小值!特定的生物等效性情景高度可變的藥物治療指數(shù)小的藥物食物效應(yīng)代謝物的測(cè)量改變了的釋放劑型固定結(jié)合的產(chǎn)品有內(nèi)在毒性的藥物分析方法產(chǎn)業(yè)的FDA指南生物

5、分析方法驗(yàn)證，2001年五月產(chǎn)業(yè)的ICH指南分析方法的驗(yàn)證：定義和術(shù)語，1995年6月分析程序的驗(yàn)證：方法學(xué)，1996年11月生物等效性研究的質(zhì)量藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn) (GCP) 是一個(gè)國(guó)際性的倫理、科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用來指導(dǎo)涉及人類受試者的試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、開展、記錄和報(bào)道 。對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)的依從能保證參與試驗(yàn)的受試者的權(quán)利、平安和福利得到保護(hù)；保證符合GCP所來源的赫爾辛基宣言，并保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)可靠的。生物等效性試驗(yàn)信息表BTIF ://prequal供申請(qǐng)者參考的信息仿制藥，附錄：陳述生物等效性試驗(yàn)的信息生物等效性試驗(yàn)信息表BTIF常見的不依從GCP的情況沒有知情同意，復(fù)雜的語言倫理委

6、員會(huì)不獨(dú)立給藥劑量程序沒有充分記錄存檔，沒有藥物的管理分析證書與研究產(chǎn)品不一致或說明不夠詳細(xì)給予的上癮物質(zhì)沒有檢測(cè)退出沒有很恰當(dāng)?shù)赜涗洿鏅n用餐不標(biāo)準(zhǔn)并且未記錄未監(jiān)查血樣的儲(chǔ)存未指明藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法異常值的解釋不充分色譜圖與數(shù)據(jù)不一致不依從生物分析局部關(guān)鍵偏差百分比經(jīng)常嗎?生物等效性當(dāng)制藥足夠相等時(shí):水溶液靜脈內(nèi)溶液肌肉內(nèi)、皮下溶液口服溶液耳或眼部溶液局部液狀產(chǎn)品噴霧器吸入或鼻用噴霧的水溶液重構(gòu)后作為溶液的粉末氣體可能為一個(gè)濃度證明生物等效性直接釋放(IR)經(jīng)口的劑量形式：同樣的制造商和生產(chǎn)過程線性藥代動(dòng)力學(xué)不同的濃度有相同的定性組成 (WHO)活性物質(zhì)和賦形劑之間有相同的比率，或者為了

7、防止低濃度的活性物質(zhì)有相同賦形劑少于5%相似的溶解屬性 (WHO)如果一個(gè)產(chǎn)品涉及好幾個(gè)濃度并且：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS的生物免除“如果通過滿意的體外數(shù)據(jù)能證明體內(nèi)的作用是沒有差異的，那么生物等效性研究就可以被免除。 對(duì)經(jīng)口直接釋放的劑量形式產(chǎn)生全身的反響是有效的！生物免除的理由所基于的標(biāo)準(zhǔn)源于以生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS為根底的概念。基于BCS的生物免除的根底申請(qǐng)/決定WHO 技術(shù)報(bào)道系列，2006年5月， No. 937附錄 7:多源的(仿制的) 藥品: 針對(duì)確立可互換性的注冊(cè)要求的指南)附錄8: 提議對(duì)WHO提出的根本藥物立即釋放的固體經(jīng)口劑量形式的模型列表進(jìn)行體內(nèi)生物等效性的免除F

8、DA 產(chǎn)業(yè)指南: “免除立即釋放的固體經(jīng)口劑量形式的體內(nèi)生物等效性研究包括基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的某種活性局部或活性組分。 (2000)EU-指南:“注意對(duì)生物利用度和生物等效性的指導(dǎo)。 CPMP/EWP/QWP/1401/98; paragraph 5.1基于BCS的生物免除 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS) 分解 (劑型和藥物活性組分)藥物產(chǎn)品 溶液中的原料藥 經(jīng)膜運(yùn)輸 系統(tǒng)中的原料藥 生物利用度的簡(jiǎn)化機(jī)械學(xué)觀點(diǎn)根據(jù)WHO的BCS類別 I高度滲透的高度可溶解的 (迅速溶解或?qū)傩员容^)合格的類別III滲透性差高度可溶解的如果迅速溶解，那么合格類別II高度滲透的溶解性差的 僅當(dāng)弱酸，在pH6.8

9、時(shí)高度可溶且能溶解時(shí)合格。類別IV滲透性差溶解性差不合格吸收 85%pH 1-6.8時(shí)的溶解度基于BCS的生物免除申請(qǐng)表藥物資格預(yù)審會(huì)鑒定符合基于BCS生物免除申請(qǐng)的活性藥物組分。 不一定要在申請(qǐng)中提供數(shù)據(jù)來支持各自APIs的BCS分類，也就是支持原料藥溶解性或滲透性類別的數(shù)據(jù)。比照分解最后產(chǎn)品是有必要的。WHO基于BCS的生物免除WHO選擇做生物免除的活性物質(zhì)艾滋病:拉米夫定司他夫定齊多夫定肺結(jié)核:左氧氟沙星氧氟沙星乙胺丁醇片異煙肼吡嗪酰胺基于BCS的生物免除申請(qǐng)表 如果申請(qǐng)者尋求免除基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性研究，該設(shè)計(jì)的申請(qǐng)表是用來促進(jìn)申請(qǐng)者與WHO的藥物資格預(yù)審工程之間的信息交換的。更多信息，請(qǐng)研究各個(gè)WHO生物免除指南文件。如果是為已經(jīng)提交的產(chǎn)品額外的濃度申請(qǐng)生物免除，那么就不能使用申請(qǐng)表。應(yīng)該使用一個(gè)單獨(dú)的“額外濃度生物免除申請(qǐng)表I