抗心律失常藥通用通用課件

1、抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs 授課教師：王芳南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系 王芳lwangfang 心律失常：是心動節(jié)律和頻率的異常，是一類嚴重的心臟疾病。心律失常對循環(huán)的影響：1. 心率變化：心動過速舒張期短冠脈供血； 心動過緩心搏量外周重要臟器供血；2. 心動規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào)、傳導(dǎo)阻滯等心室充盈量3. 心臟收縮功能喪失：房顫心室舒張期充盈量心搏量； 室顫功能上等于停搏。心肌組織的電生理特性興奮性自律性傳導(dǎo)性靜 息 電 位 水 平閾 電 位 水 平引起0期去極化的離子通道性狀4期自動除極的速度最大舒張電位的水平閾電位水平結(jié)構(gòu)因素生理因素動作電位0期除極速度和幅度鄰近部

2、位膜的興奮性電生理 特性心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)按動作電位特征可分為兩大類： 心房肌 快反應(yīng)細胞 心室肌 浦肯野細胞 慢反應(yīng)細胞 竇房結(jié) 房室結(jié) 工作細胞自律細胞安靜時膜電位穩(wěn)定4期自動去極化 Phase 4 Spontaneous Depolarization靜息電位最大復(fù)極電位Maximal Repolarization Potential離子機制 Ionic Mechanisms(1)靜息電位產(chǎn)生機理a.鉀平衡電位 K+ Equilibrium Potential： 主要機制b.鈉內(nèi)向背景電流 INa,bc.生電性鈉-鉀泵外向電流 Ip靜息電位產(chǎn)生機理Na+Na+(2)動作電位產(chǎn)生機制 0期：

3、閾電位 Threshold Potential (約為-70mV)Na+內(nèi)流，形成快鈉內(nèi)向電流 INa 再生性循環(huán) Regenerative CycleNa+通道特征：a.激活、失活、復(fù)活快，故又稱快Na+通道 Fast Na+ Channel 快反應(yīng)細胞 Fast Response Cells 快反應(yīng)電位 Fast Response Potentialb.對Na+具高度選擇性c.電位依從性，TP-70mVd.可被Tetrodotoxin(TTX)阻斷1期：Na+內(nèi)流停止短暫的K+外向電流, 瞬時性外向離子電流，Transient Outward Current, Ito2期：內(nèi)向電流(Ca2

4、+內(nèi)流為主和微弱的Na+內(nèi)流)K+外向電流（IK）Ca2+通道特征：激活、失活、復(fù)活慢，故又稱慢Ca2+通道 Slow Ca2+ Channel對Ca2+具有相對選擇性電位依從性：TP-40mV可被Mn2+和多種Ca2+阻斷劑阻斷3期：Ca2+通道完全失活K+外流逐漸遞增，再生性K+外流 Regenerative K+ Outward Current4期：鈉鉀泵Na+-K+ Pump鈉鈣交換Na+-Ca2+ Exchange鈣泵Ca2+ Pump自律細胞的跨膜電位及其離子機制竇房結(jié)浦肯野細胞竇房結(jié)細胞IK If 激活I(lǐng)Ca（T）激活I(lǐng)Ca（L）激活浦肯野細胞If 激活I(lǐng)K 膜反應(yīng)性與傳導(dǎo)速度是

5、心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的除極反應(yīng)是決定傳導(dǎo)速度的主要因素有效不應(yīng)期 (ERP) 心肌細胞一次興奮過程中，由0期開始到3期膜內(nèi)電位恢復(fù)到-60mV這一段不能再產(chǎn)生動作電位的時期，稱為有效不應(yīng)期 其原因是這段時間內(nèi)膜電位絕對值太低，Na+通道完全失活，或剛剛開始復(fù)活，但還遠遠沒有恢復(fù)到可以被激活的備用狀態(tài)的緣故 不應(yīng)期與動作電位時程+20 0-20-40-60-80-1001230動作電位時程絕對不應(yīng)期有效不應(yīng)期 相對不應(yīng)期 超常期心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)反映在左右兩心房的去極化過程 代表左右兩心室去極化過程的電位變化 反映心室復(fù)極（心室肌細胞3期復(fù)極）過程中的電位變化 房室傳導(dǎo)時間 代表心室

6、開始興奮去極到完全復(fù)極到靜息狀態(tài)的時間 代表心室各部分心肌細胞均處于動作電位的平臺期 心電圖概述 心律失常是由沖動形成異常和沖動傳導(dǎo)異常所引起竇性心律失常：停搏、過緩、過速、不齊沖動傳導(dǎo)異常被動性主動性：逸搏與逸搏心律早搏非陣發(fā)性與陣發(fā)性心動過速撲動與顫動生理性傳導(dǎo)障礙：干擾與脫節(jié)病理性傳導(dǎo)障礙竇房阻滯房內(nèi)阻滯房室阻滯室內(nèi)阻滯意外傳導(dǎo)捷徑傳導(dǎo)異位心律沖動起源異常心律失常心律失常發(fā)生的電生理機制沖動形成異常自律性異常后除極與觸發(fā)活動沖動傳導(dǎo)異常傳導(dǎo)阻滯折返觸發(fā)活動（triggered activity）:指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極化即后除極所造成。后除極（after

7、depolarization）：是在動作電位0相除極后，發(fā)生于復(fù)極過程中或復(fù)極后的一種除極，其振幅小，頻率較快，膜電位往往呈振蕩性波動，一旦達到閾電位，易引起異常沖動，即觸發(fā)活動早后除極：發(fā)生在2、3相復(fù)極中滯后除極：發(fā)生在4相復(fù)極中觸發(fā)活動和后除極早后除極 (ealy afterdepolarization ) 特點：.是在心肌尚未完全復(fù)極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相；.主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；.最大舒張電位水平較高（絕對值較小), 除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動ABAB 1000ms 60/min 750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后除極 (delayed af

8、terdepolarization) 特點： .發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中（舒張早期）； .是細胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所引起； .最大舒張電位水平較低（負值大), 除極振幅較大。沖動傳導(dǎo)異常單向傳導(dǎo)阻滯：由于心肌某一部分不應(yīng)期異常延長，使與鄰近細胞不應(yīng)期不一致，或由病變引起的傳導(dǎo)遞減所致。折返激動（reentrant excitation）： 指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮過的心肌A21正常沖動傳導(dǎo)B單向阻滯區(qū)21單向阻滯和折返浦氏纖維末梢正常沖動傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)生原理存在著遞減性傳導(dǎo)區(qū) 心電活動的不均衡性 抗心律失常藥的基本電生理

9、學(xué)作用機制： （針對起源異常：） 1 降低自律性：促進3相K+外流-增加最大舒張電位-使其遠離閾電位-自律性抑制快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流-降低4相去極斜率- 自律性抑制慢反應(yīng)細胞4相Ca2+內(nèi)流-降低4相去極斜率- 自律性2 減少后除極與觸發(fā)活動：早后除極：Ca2+內(nèi)流所致鈣拮抗藥遲后除極：細胞內(nèi)Ca2+過多 和短暫Na+內(nèi)流 -鈣拮抗藥 + Na+通道阻滯藥（針對傳導(dǎo)異常）：3 改變傳導(dǎo)速度： 增強膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)取消單向傳導(dǎo)阻滯- 折返激動； 苯妥英鈉: 促K+ 外流-最大舒張電位-與閾電位距離-傳導(dǎo)； 減弱膜反應(yīng)性-減慢傳導(dǎo)-使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯- 折返激動 ； 奎尼?。阂种芅

10、a+內(nèi)流-Vmax-傳導(dǎo)4 延長或相對延長有效不應(yīng)期 (使ERP/APD比值) ERPAPD -（絕對延長） 奎尼?。阂种芅a+通道-恢復(fù)重新開放的時間延長-沖動將有 更多機會落入ERP中-消除折返； ERPAPD -（相對延長） 利多卡因：促進K+外流 抑制Na+內(nèi)流APD縮短，相對延長ERP抗心律失常藥物的基本作用機制降低自律性減少后除極消除折返降低動作電位4相斜率提高動作電位的發(fā)生閾值增加最大復(fù)極電位減少遲后除極：鈉通道、鈣通道阻滯藥減少早后除極：縮短APD的藥物改變傳導(dǎo)性延長ERP延長動作電位時程相對延長ERP絕對延長ERPERP均一化加快傳導(dǎo)，取消單向阻滯減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻

11、滯降低相斜率提高閾電位增大最大舒張電位延長動作電位時程降低自律性的四種方式如何才能減少異位起搏活動、消除折返？阻滯鈉通道拮抗心臟的交感效應(yīng)調(diào)節(jié)鉀通道，適度延長有效不應(yīng)期阻滯鈣通道抗心律失常藥物分類I類：鈉通道阻滯藥II類：腎上腺素受體阻斷藥III類：延長動作電位時程藥IV類：鈣通道阻滯藥抗心律失常藥分類類：鈉通道阻滯藥 a：適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程。 奎尼丁、普魯卡因胺 b：輕度阻滯鈉通道，輕度降低動作電位0相上升速率，促進K+外流，降低自律性，縮短或不影響動作電位時程。 苯妥英鈉、利多卡因 c：明顯阻滯鈉通道，顯著

12、降低動作電位0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)性的作用最為明顯。普羅帕酮、氟卡尼類：腎上腺受體拮抗藥 阻斷心臟受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。普萘洛爾類：延長動作電位時程藥 抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對動作電位幅度和去極化速率影響小。胺碘酮類：鈣通道阻滯藥 抑制L-型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。維拉帕米、地爾硫卓類：鈉通道阻滯藥a：適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程。 代表藥物：奎尼丁、普魯卡因胺奎尼丁(

13、quinidine) 源于茜草科植物金雞納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學(xué)異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強5-10倍，故用于抗心律失常?？岫?quinidine)藥理作用自律性：降低（快反應(yīng)細胞）傳導(dǎo)性：減慢（快反應(yīng)細胞）APD和ERP：延長對ECG的影響：使Q-T間期延長和QRS波增寬對血流動力學(xué)的影響：負性肌力作用對植物神經(jīng)的作用：抗膽堿作用、阻斷外周 血管-受體作用奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖為正常情況給奎尼丁后情況奎尼丁(quinidine)體內(nèi)過程 吸收：口服吸收良好，生物利用度約80% 分布：血漿蛋白結(jié)合率8

14、0% 代謝：肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性 排泄：腎排出奎尼丁(quinidine)臨床應(yīng)用 為廣譜抗心律失常藥物， 適用于房撲、房顫、室上性和室性心律失常 治療房顫時與地高辛合用，防止心室率加快奎尼丁(quinidine)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等心臟毒性反應(yīng)與奎尼丁暈厥癥狀：房室、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常（尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速）栓塞擴張血管、減弱心肌收縮力，引起低血壓普魯卡因胺（procainamide）是局部麻醉藥普魯卡因的酰胺型化合物對房性心律失常的作用比奎尼丁弱，對室性心律失常的作用優(yōu)于奎尼丁普魯卡因胺（procainamid

15、e）藥理作用 對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻滯膽堿或-受體作用自律性傳導(dǎo)性APD和ERP普魯卡因胺（procainamide）臨床應(yīng)用 室性早搏和室性心動過速、心房顫動、心房撲動 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、過敏反應(yīng) 長期應(yīng)用可能產(chǎn)生全身性紅斑狼瘡樣癥狀 b類b：輕度抑制鈉內(nèi)流：降低0相上升最大速 率，減慢傳導(dǎo)速度，抑制4相鈉內(nèi)流， 降低自律性 促鉀外流：縮短復(fù)極過程，縮短APD 代表藥物：利多卡因、苯妥英鈉利多卡因（lidocaine） 利多卡因是常用的局部麻醉藥。靜脈給藥是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的藥物利多卡因（lidocaine）藥理作用 選擇性作用于房

16、室束浦肯野纖維，具有輕度阻滯鈉內(nèi)流和促進鉀外流的作用自律性：選擇性作用于浦氏纖維，促進4相K+外流和抑制Na+內(nèi)流. 傳導(dǎo)性： 細胞外高鉀時，使單向傳導(dǎo)阻滯轉(zhuǎn)為雙向傳導(dǎo)阻滯，消除折返激動。 對因受損而部分除極的心肌組織，可消除單向傳導(dǎo)阻滯和折返激動 3. APD和ERP：促進3相K+外流，縮短浦氏纖維的APD和ERP，ERP相對延長 利多卡因?qū)π氖壹幼麟娢?、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖為正常情況為給利多卡因后情況利多卡因（lidocaine）體內(nèi)過程 口服：首關(guān)消除明顯 靜注持續(xù)時間短，一般用靜脈滴注 肝內(nèi)代謝利多卡因（lidocaine）臨床應(yīng)用室性心律失常，對室性早搏療效好

17、. 強心苷中毒引起的室性或室上性心律失常. 急性心肌梗塞引起的室性心律失常為首選藥. 利多卡因（lidocaine）不良反應(yīng)（1）靜滴過快或肝功能不良時，?？沙霈F(xiàn)嗜睡、頭痛、視覺模糊、感覺異常、肌肉抽搐（2）過量時，亦可產(chǎn)生血壓下降、心率減慢、甚至停博（3）II度以上房室傳導(dǎo)阻滯禁用苯妥英鈉（phenytoin sodium） 原為抗癲癇藥，對強心苷引起的心律失常有治療作用藥理作用：與利多卡因相似臨床應(yīng)用：用于強心苷中毒引起的心律失常美西律（mexiletine）特點：可口服，F(xiàn)=90%, t1/2為12h藥理作用 作用與利多卡因相似臨床作用 室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于

18、維持利多卡因的療效。 c類 c ：明顯抑制鈉通道，抑制0相鈉內(nèi)流，抑制傳導(dǎo)代表藥物：普羅帕酮、氟卡尼普羅帕酮（propafenone） 與普萘洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有弱的-受體拮抗作用和鈣通道阻斷作用藥理作用自律性：降低浦肯野細胞的自律性傳導(dǎo)性：減慢心房、心室、浦肯野纖維的 傳導(dǎo)性APD和ERP：延長普羅帕酮（propafenone）臨床應(yīng)用 室上性和室性早搏、室上性和室性心動過速不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯 心電圖出現(xiàn)QRS波增寬超過20%以上，或Q-T間期明顯延長者，需減量或停藥氟卡尼（Flecainide）減慢傳導(dǎo)作用顯著廣譜抗心律失常：室上性、室性心律失常類：腎上腺受體拮抗藥競

19、爭性阻斷受體，抑制受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng)抑制Na內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用普萘洛爾自律性：降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性傳導(dǎo)速度： 0相除極速率 傳導(dǎo)速度APD和ERP: 延長房室結(jié)ERP 臨床應(yīng)用 室上性心律失常：房顫、房撲及陣發(fā)性室 上性心動過速 室性心動過速：室早、室速（運動、情緒 波動所致） 缺血性心臟病類 延長APD和ERP藥物 胺碘酮藥理作用：可明顯地阻滯復(fù)極過程，阻斷鈉、鉀、鈣通道，阻斷及受體。降低自律性：竇房結(jié)、浦氏纖維等的自律性。 與阻滯鈉、鈣通道及阻斷受體有關(guān)。2. 減慢傳導(dǎo)：減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。 與阻滯鈉、鈣通道有關(guān)。3. 延長ERP和APD：長期用藥后，可明顯延長心房肌、心室 肌和浦氏纖維的APD和ERP， 比其他抗心律失常藥物都要明顯。與阻滯鉀通道有關(guān)。胺碘酮臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥，可用于各種室性及室上性心律失常。 由于其不良反應(yīng)，僅用于頑固性心律失常 索他洛爾（sotalol） 兼具阻滯K+通道和阻斷作用， 明顯延長APD和ERP。 口服吸收快,F=90%100%,無首過消除。 用于各種心律失常，不良反應(yīng)少。阻滯Ikr，延長不應(yīng)期但不減慢傳導(dǎo)，無負性肌力和負性血流動力學(xué)效應(yīng)。用于房顫復(fù)律和維持竇律，有效且不增加