臨床藥代動力學(xué)-PPT課件

1、臨床藥代動力學(xué)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室周遠(yuǎn)大1、概述藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)或簡稱藥代動力學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。 2、藥物的體內(nèi)過程2.1 吸收吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。藥物以靜脈注射或靜脈滴注時，因直接進(jìn)入體循環(huán)，在給藥瞬間完成，不存在吸收過程。 2.1.1 胃腸道pH值 大多數(shù)藥物都是弱酸或弱堿性物質(zhì)，在消化

2、道pH不同的情況下，藥物解離狀態(tài)不同。消化道上皮細(xì)胞膜是一種脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收，故胃腸道pH可影響藥物的吸收。 2.1.2 胃排空速率 藥物從胃幽門排至小腸上部的速度叫做胃排空速率。胃排空速率主要受內(nèi)容物影響，如脂肪性食物的胃排空速率比糖類、蛋白質(zhì)類低；胃內(nèi)食物粘度及滲透壓高時，胃排空速率低。 2.1.3 首關(guān)效應(yīng) 消化道中除了消化酶外，還有腸內(nèi)菌叢產(chǎn)生的酶和上皮細(xì)胞膜新生時產(chǎn)生的酶。這些酶能引起一些藥物水解或還原。胃腸道吸收的藥物均匯入門靜脈，進(jìn)入肝臟。在肝臟代謝多的藥物大部分受到代謝，即所謂“首關(guān)效應(yīng)”，再進(jìn)入體循環(huán)。 2.2 分布藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)

3、運稱為分布。2.2.1 血漿蛋白結(jié)合率 進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物，部分以游離狀態(tài)存在于血漿，部分被血細(xì)胞攝取，另有部分與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合后的藥物難以自由向血管外擴散。 2.2.2 藥物向組織分布及蓄積 藥物向組織分布通過血液進(jìn)行，首先透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，此過程一般屬于被動擴散，由于毛細(xì)血管壁很薄，尤其是肝臟、腎臟的毛細(xì)血管壁有較大的孔，藥物透過的阻力遠(yuǎn)小于其他生物膜。 2.2.3 藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布 藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運時要通過血-腦屏障，腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運

4、僅以被動擴散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。2.2.4 胎盤屏障 胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障。 3. 代謝許多藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。 3.1 生物轉(zhuǎn)化分為兩相：相反應(yīng)包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶（細(xì)胞色素P450）以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。相反應(yīng)為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。3.2 藥物的代謝受多種因素影響：3.2.1 年齡 3.2.2 遺傳差異 3.2.3 病理狀態(tài) 3.2.4 藥物誘

5、導(dǎo)和抑制 4. 排泄4.1 腎排泄 4.1.1 腎小球濾過： 4.1.2 腎小管分泌： 4.1.3 腎小管的重吸收： 4.2 膽汁排泄 藥物入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。 5. 藥代動力學(xué)基本原理5.1.1 一室模型 是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動態(tài)平衡。 5.1 房室模型5.1.2 二室模型 假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。5.2 動力學(xué)過程反應(yīng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速度的特點5.

6、2.1 一級速率過程 大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運。任意時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)的藥量成正比。即每單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運的百分比不變，但單位時間的藥物的轉(zhuǎn)運量隨時間而減少。5.2.2 零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。 常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級控釋制劑的血藥濃度-時間曲線 血藥濃度零級控釋制劑緩釋制劑常規(guī)制劑6. 藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義6.1 半衰期(half life, t1/2) 包括吸收半衰期(t1/2ka)和消除半衰期(t1/2)，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需的時間。6.2 表現(xiàn)分布容積(appare

7、nt volume of distribution, Vd) 表現(xiàn)分布容積表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。 6.3 清除率(Clearance, CL) 機體消除藥物的速率還可用清除率表示。指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml/min。 6.4 藥-時曲線與曲線下面積(area under concentration-time curve, AUC) 它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 6.5 穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-state plasma-concentration, Css) 臨床用藥大多為多次給藥，多次給藥是為藥物達(dá)到治療血藥濃度

8、水平，并使其維持一段較長時間。 6.6 峰濃度(Cmax)血藥濃度曲線上的高峰血濃度值，即為服藥后所能達(dá)到的最高血濃度，一般以（微克/毫升）或（毫克/100毫升）或（毫克/升）來表示。 6.7 達(dá)到高峰濃度所需時間(Tmax)它又稱峰時，此項參數(shù)與藥物吸收速率密切相關(guān)，可作為藥物生物利用度的一種簡單指標(biāo)。7. 生物利用度 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度(bioavailability)，即： 生物利用度 A /D100%A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量。生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。 7.1 生物等效性 指一種藥物的不同制劑，在相同實

9、驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著差異，則稱為生物等效。 7.2 判斷兩種制劑是否等效的參數(shù)： Cmax、 Tmax、 AUC0-T或AUC0-7.3 藥代動力學(xué)研究新藥的臨床藥代動力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律。 7.3.1 健康志愿者藥代動力學(xué)研究 在藥物臨床試驗的起始期，以健康志愿者為受試對象進(jìn)行的單次給藥、多次給藥的藥代動力學(xué)研究和飲食對口服藥物藥代動力學(xué)影響研究。 7.3.2 藥物相關(guān)適應(yīng)癥患者的藥代動力學(xué)研究7.3.3 特殊人群藥代動力學(xué)研究 肝或腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究 老年或兒童患者的藥代動力學(xué)研究 8. 治療藥物監(jiān)測 傳統(tǒng)的治療方法是參照藥物手冊推薦的平均劑量給藥，結(jié)果是一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，有的卻出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一差異源于多種因素：個體差異，如年齡、性別、體重、藥物代謝類型以及其他遺傳因素；藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。不同劑型及給藥途徑影響藥物的吸收，不同