女性癲癇患者的循證治療

1、女性癲癇患者的循證治療引 言雖然癲癇的發(fā)病率在性別上沒(méi)有明顯區(qū)別，但是對(duì)于不同年齡段女性癲癇患者怎么選擇最適宜的抗癲癇藥成為臨床醫(yī)生頭痛的問(wèn)題。女性特有的特點(diǎn)：代謝和生育健康激素母乳喂養(yǎng)月經(jīng)周期出現(xiàn)與停經(jīng)口服激素避孕藥多囊卵巢、多囊卵巢綜合征與癲癇骨骼與癲癇女性癲癇患者的循證治療 AEDs對(duì)女性癲癇患者妊娠期胎兒發(fā)育的影響 AEDs對(duì)患者后代腦發(fā)育的影響 抗癲癇藥物治療時(shí)的母乳喂養(yǎng) 性激素對(duì)女性癲癇患者的影響 性激素、妊娠對(duì)LTG代謝影響 多囊卵巢與多囊卵巢綜合征 拉莫三嗪在治療女性癲癇上的優(yōu)勢(shì)妊娠期AEDs的使用與胎兒畸形AEDs是常見(jiàn)的致畸源，AEDs易導(dǎo)致抗驚厥藥物綜合征 MCMmajo

2、r congenital malformation 微小異常 宮內(nèi)發(fā)育緩慢 認(rèn)知功能障礙 小頭畸形 胎兒死亡既往研究已明確抗癲癇綜合征出現(xiàn)的頻率：多藥治療單藥治療。最近研究顯示不同AED單藥治療出現(xiàn)MCM機(jī)率不同。Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Neurology 1998;51:9448.英國(guó)癲癇

3、與妊娠登記The UK Epilepsy and Pregnancy Register(3607case)MCM發(fā)生率 OR95CI單藥 3.71.831.314.70多藥 6.0非藥物治療 3.51.86.8%* *指單藥組與非藥物治療組相比較的可信區(qū)間Morrow J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1938.國(guó)際拉莫三嗪妊娠登記The International LTG Pregnancy Registy (From 1992，1246 pregnancies)MCM發(fā)生率95CILTGmonotherapy2.81.84.4L

4、TGPolytherapy including VPA11.76.619.5LTG polytherapy not including VPA2.71.06.6Isojarvi JI et al. Epilepsia 2005;46(suppl. 6):110.出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響胎兒死亡或MCMVPA與其他AEDs相比出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P 5次妊娠期癲癇發(fā)作次數(shù) 5次。Adab N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:157583.Vinten J, et al. Neurology 2005;64:94954.AEDs對(duì)患者后代

5、腦發(fā)育的影響抗癲癇治療時(shí)的母乳喂養(yǎng)抗癲癇治療時(shí)能否進(jìn)行母乳喂養(yǎng)一直沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)，美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)The American Academy of Neurology支持口服AEDs的婦女給嬰兒母乳喂養(yǎng)，但是兒科專家通常要求檢測(cè)AEDs分泌到母乳的數(shù)量。Morrell M. Neurology 1998;51:S217.各種AEDs分泌到乳汁中的水平Ito S. N Engl J Med 2000;343:11826.Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:77689.抗癲癇治療時(shí)的母乳喂養(yǎng)性

6、激素對(duì)女性癲癇患者的影響 圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平不穩(wěn)定并常常增高，而絕經(jīng)期雌激素水平低而穩(wěn)定 回憶性調(diào)查顯示：圍絕經(jīng)期癲癇發(fā)作頻率增加，絕經(jīng)后改善 絕經(jīng)后婦女激素替代治療會(huì)增加癲癇發(fā)作頻率Prior JC. Endocr Rev 1998;19:397428. Harden CL, et al. Epilepsia 1999;40:14027.停經(jīng)及其治療性激素對(duì)女性癲癇患者的影響月經(jīng)期癲癇是指患者隨月經(jīng)周期而出現(xiàn)，它與血清中性激素波動(dòng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)難治性局灶性女性癲癇患者中，3339為月經(jīng)期癲癇。研究發(fā)現(xiàn)：炔雌醇可增加癇性活動(dòng)，而黃體酮具有抗驚厥的特性。針對(duì)這種特點(diǎn)，人們考慮對(duì)女性難治性癲癇

7、患者補(bǔ)充黃體酮治療，Herzog 等正進(jìn)行使用黃體酮輔助治療婦女難治性局灶性癲癇的多中心、雙盲、空白對(duì)照研究激素代謝對(duì)血中AEDs濃度的影響 AEDs血清濃度在妊娠期降低，AEDs主要通過(guò)葡萄糖苷酶去除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代謝加快使血漿中藥物濃度下降。LTGVPAOXC葡萄糖苷酶清除率9030-5050-60性激素對(duì)LTG代謝影響最近一個(gè)研究顯示：22名口服LTGOC(口服避孕藥)，30名僅口服LTG，前者LTG血漿濃度與劑量比較后者減少50。另外，研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，炔雌醇影響LTG的濃度劑量比，而黃體酮無(wú)明顯影響。Sabers A, et al. Neu

8、rology 2003;61:5701.Reimers A, et al. Epilepsia 2005;46:14147.妊娠導(dǎo)致LTG濃度改變研究12名患者中有9名出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重，主要出現(xiàn)在1228周。另外一個(gè)研究11名患者中5名患者妊娠期出現(xiàn)癲癇加重現(xiàn)象。與產(chǎn)前基線比，在第6到第9個(gè)月LTG濃度劑量比下降65，所有出現(xiàn)癲癇加重患者濃度劑量比與基線比有超過(guò)60%改變。Petrenaite V，et al. Epilepsy Res 2005;65:1858.PCOS與AEDS2002：94例女性癲癎 VPA治療3年 無(wú)排卵周期延長(zhǎng)者39% 未接受VPA治療 無(wú)排卵周期延長(zhǎng)者22% 特發(fā)性

9、全面性癲癎 VPA組 38%； 未接受VPA 10.7% 2003：222例女性癲癎，用VPA較用LTG治療者體重增加明顯，有較高的高雄性激素水平Morrell MJ et al:Ann Neurol 2002,52:704-11; Epilepsy Res 2003,54:189-99Murialdo等1998對(duì)65名女性癲癎服用VPA21名較服CBZ、PB組及正常對(duì)照組，體重指數(shù)、雄性激素水平明顯升高，月經(jīng)失調(diào)更多見(jiàn) PCOS的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是體重增加體重增加藥物：VPA、CBZ、VGB和GBPPCOS與AEDsMurialdo G,et al:Clin Neuropharmacol 1

10、998,21:52-58)VPA相關(guān)高雄性激素和多囊卵巢發(fā)生機(jī)制 與 VPA相關(guān)的體重增加肥胖 胰島素抵抗 胰島素分泌增加 SHBG 高胰島素血癥 IGFBP-1 生物活性 卵巢雄性激素合成 生物活性 雄激素 卵巢結(jié)構(gòu)改變 IGF-1 高雄性激素血癥 多囊卵巢( 引自Jouko IT:Ann Neurol 1996,39:579-584 )SHBG:性激素結(jié)合球蛋白 IGFBP:胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子1癲癇患者PCO發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組Betts, Seizure. 2003;12 323-329患者比率%一項(xiàng)開(kāi)放性研究中，在服用不同抗癲癎藥物治療的女性患者

11、中就PCOS的發(fā)病情況進(jìn)行了調(diào)查3。這些患者都服用一種藥物治療VPA：n54；LTG或CBZ：n51，療程1年以上。并觀察了50例健康婦女作為對(duì)照。拉莫三嗪治療不增加PCOS的發(fā)生率30%6%14%05101520253035VPALTG/CBZ健康對(duì)照*p=0.002 vs LTG / CBZ*伴有PCOS的患者比例（%）研究結(jié)果顯示: 丙戊酸治療組PCOS的發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組，而拉莫三嗪治療組與正常對(duì)照組差異不明顯 。Betts, Seizure. 2003;12 323-329ADEs對(duì)睪酮水平的影響B(tài)etts, Seizure. 2003;12 323-329以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示,

12、 VPA組相對(duì)LTG/CBZ組和健康對(duì)照組睪通水平明顯升高,P=0.001從VPA轉(zhuǎn)為L(zhǎng)TG治療后血胰島素和睪酮水平下降Isojrvi et al. Ann Neurol. 1998*p0.01; p0.001; p0.05*1530202535BMI2 Months 6 Months 12 MonthsLTGValproate對(duì)照LTGLTG血清睪酮 (ng / mL)血清胰島素 (U / mL)05101520SI*00.51.01.52.0ST*VPA引起的PCOS與年齡的關(guān)系 N=238在20歲前開(kāi)始服用VPA或其他AEDs的女病人，更多出現(xiàn)多囊卵巢或血清睪丸素水平的增高 VPA單藥治

13、療組： 80%其他AEDs組： 27% P=0.002在20歲之后服用VPA的女病人VPA單藥治療組： 56%其他AEDs組： 20%P0.004Jouko Isojarvi et al. ?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?329卷：1383-1388,1993,11,4在年輕癲癇患者中的使用VPA時(shí)應(yīng)慎重考慮生殖功能障礙的對(duì)策控制發(fā)作盡量防止使用影響生殖功能的藥，如 PHT、VPA(多囊卵巢病、無(wú)排卵月經(jīng))改善性功能心理治療AEDs與PCOs小結(jié)目前尚無(wú)直接證據(jù)來(lái)證明AEDs與PCOs的聯(lián)系PCOs的病因復(fù)雜，有遺傳、代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)及環(huán)境等因素肥胖是PCOs的重要危險(xiǎn)因素當(dāng)女性癲癎患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，無(wú)

14、排卵月經(jīng)，多毛、痤瘡等內(nèi)分泌障礙時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查排除PCO或PCOs年輕女性癲癎病人，尤其有肥胖及月經(jīng)紊亂者盡量防止使用VPA等AEDs拉莫三嗪治療不增加PCOS的發(fā)生率2003年完成的一項(xiàng)開(kāi)放性研究中，Betts等人在服用不同抗癲癎藥物治療的女性患者中就PCOS的發(fā)病情況進(jìn)行了調(diào)查3。這些患者都服用一種藥物治療VPA：n54；LTG或CBZ：n51，療程1年以上。并觀察了50例健康婦女作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙戊酸治療組PCOS的發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組，而拉莫三嗪治療組與正常對(duì)照組差異不明顯 。Betts, Seizure. 20036%14%05101520253035VPALTG/CBZ健

15、康對(duì)照*p=0.002 vs LTG / CBZ*伴有PCOS的患者比例（）拉莫三嗪在治療女性癲癇上的優(yōu)勢(shì)拉莫三嗪治療后體重?zé)o明顯改變 Morrell等人2進(jìn)行的多中心，開(kāi)放性，交叉局部研究中，隨訪3個(gè)月以上。LTG單藥治療組婦女平均體重未見(jiàn)明顯改變，而丙戊酸單藥治療組平均體重整整增加了3.7kg!丙戊酸治療組(n=103)拉莫三嗪治療組(n=119)2.Morrell MJ, Isojarvi J, Taylor AE, et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for e

16、pilepsy. Epilepsy Res. 2003;54(2-3):189-99.)隨訪過(guò)程開(kāi)始治療平均體重(kg)拉莫三嗪在治療女性癲癇上的優(yōu)勢(shì)女性骨代謝與癲癎女性癲癎尤其更年期易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨軟化、骨膜炎、骨質(zhì)減少AEDs為其主因尤其是肝酶誘導(dǎo)劑，可能與活性Vit D水平降低，鈣吸收減少 、甲狀旁腺素升高有關(guān)服用AEDs的女性更易出現(xiàn)身材矮小、骨形成減慢補(bǔ)充Vit D和鈣劑、日光浴、戒煙及限制咖啡攝入女性伴有/不伴有癲癎骨折發(fā)生率的比較Souverein et al . 2004 Utrecht Institute所有骨折0501001502002503003504004500-1

17、9 20-49 50+ 年齡 (歲)發(fā)生率/ 10,000人/年髖部骨折0204060801000-19 20-4950+女性癲癎患者 正常醫(yī)學(xué)對(duì)照* p0.05* p0.05發(fā)生率/ 10,000人/年年齡 (歲)（引自Herzog，1997）骨特異性堿性磷酸酶（U/L）* P=0.007,LTG vs 其它各組LTGPHTCBZVPA拉莫三嗪對(duì)骨代謝影響小 93例絕經(jīng)前(1840歲)、月經(jīng)正常的癲癎婦女參與了該項(xiàng)研究5。所有婦女接受抗癲癎藥物單藥治療(卡馬西平CBZ；拉莫三嗪LTG；苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入選前至少服用該藥物6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣濃度在CBZ、PHT和VPA組顯著低

18、于LTG治療組；胰島素生長(zhǎng)因子I(IGF-I)在PHT治療組顯著低于LTGp0.017；.PHT治療組骨形成指標(biāo)骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)水平明顯高于其它各組。作者認(rèn)為，PHT影響骨代謝，骨轉(zhuǎn)換增加；CBZ或VPA可能對(duì)骨代謝有長(zhǎng)期的不良影響。LTG治療組鈣水平無(wú)明顯下降，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也沒(méi)有明顯增加，提示它對(duì)骨的長(zhǎng)期不良影響小。 5. PACK AM , Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, et al Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57:252-7.拉莫三嗪治療女性癲癇患者的優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)畸胎的風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)卵巢功能的不良影響小，PCOS的發(fā)生率低與避孕藥無(wú)相關(guān)作用患者體重?zé)o明顯改變長(zhǎng)期治療對(duì)骨代謝影響小癲癎和妊娠 治療指南有可能的話，女性癲癎患者在妊娠前應(yīng)對(duì)其原先服用的抗癲癎藥物作一綜合評(píng)價(jià) (美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì) 1998Scottish Intercollegiate Guide