硝酸酯類藥物在急性心梗中的應(yīng)用進展專題

1、硝酸酯類藥物在急性心梗中的應(yīng)用進展專題硝酸酯類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)藥物簡史1846意大利的化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG瑞典的化學(xué)家和實業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠倫敦的William Murrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛1867愛丁堡的T.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的

2、抗心絞痛作用1879第一個ISDN在瑞典上市1947第一個5-ISMN上市 1978才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用1987William HeberderWilliam HeberderWilliam Murrell分類 硝酸甘油硝酸異山梨酯 - 消心痛、異舒吉單硝酸異山梨酯 - 依姆多、 魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性

3、心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)以下情況主張靜脈使用硝酸酯急性冠狀動脈缺血綜合癥AMI PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，殘留狹窄還存在， 此處還存在阻力和痙攣不穩(wěn)定性心絞痛左心衰伴肺水腫，降低前負荷，改善心內(nèi)膜下血流，減少心肌氧需求伴血壓明顯升高者國內(nèi)推薦硝酸酯靜脈給藥的優(yōu)點避免肝臟首過代謝效應(yīng)迅速達到治療量的血藥濃度易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時間內(nèi)消失抑制血小板聚集抑制血小板粘附減少血栓形成減少血小板血栓誘導(dǎo)的血管收縮以下情況不主張靜脈應(yīng)

4、用硝酸酯 AMI心動過速伴低血壓左室充盈壓正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依賴充盈壓維持心排血量，如用后左室充盈壓下降則不利其他：貧血，頭部創(chuàng)傷，青光眼，妊娠或哺乳期婦女，營養(yǎng)不良，嚴重肝腎功能不良。5-ISMN不適合靜脈用藥無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度接近100%口服起效明顯快于注射給藥起效、達峰和達穩(wěn)態(tài)時間明顯延遲于同等劑量的口服制劑彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)5-ISMN用于口服5-ISMN用于靜脈5-ISMN靜脈劑型缺乏合理性 硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-774硝酸酯

5、類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性)NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化抑制 Ca2+ 內(nèi)流減少細胞內(nèi) Ca2+釋放增加細胞內(nèi) Ca2+排出硝酸

6、酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 小劑量：大的容量血管（靜脈）擴張，LVEDP中劑量：大的傳輸動脈擴張（心外膜下冠狀A(yù)）大劑量：阻力小動脈擴張 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985基線Nitrate dose硝酸酯發(fā)揮抗缺血作用的機制舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負荷：氧需求量（MVO2 ）促進血流重新分布，增加缺血區(qū)氧供（O2）改善大動脈的順應(yīng)性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細胞的氧化張力

7、抗LDL脂蛋白的氧化作用抗動脈粥樣硬化作用Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議冠心病 急性冠狀動脈綜合征 不穩(wěn)定型心絞痛 心肌梗死慢性穩(wěn)定性心絞痛無癥狀性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI）在冠脈介入手術(shù)中的應(yīng)用心力衰竭 急性心力衰竭慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-774硝酸酯類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制

8、 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)指南推薦非ST段抬高型心肌梗死伴有持續(xù)缺血癥狀的NSTE-ACS患者應(yīng)該每5分鐘接受一次硝酸甘油（0.5mg）舌下含化總計3次。此后，如果沒有禁忌證，應(yīng)進一步評價靜脈應(yīng)用硝酸甘油的必要性（C） NSTE-ACS患者第一個48小時內(nèi)應(yīng)使用靜脈硝酸甘油治療持續(xù)缺血、心力衰竭或高血壓。應(yīng)用靜脈硝酸甘油不能妨礙其他已經(jīng)證實能降低死亡率的干預(yù)措施如-受體阻滯劑或ACE抑制劑（B）JACC Vol. 5

9、7, No. 19, 2011May 10, 2011:e2153672011ACC指南推薦非ST段抬高型心肌梗死硝酸酯類不應(yīng)該用于NSTE-ACS患者伴以下情況者：（1）收縮壓90mmHg或低于基線30mmHg或以上；（2）嚴重的心動過緩（50bpm）或心動過速（100bpm）但缺乏心衰癥狀；（3）右心室心肌梗死（III C） 硝酸酯類不能用于為治療勃起功能障礙而應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑（應(yīng)用西地那非24小時內(nèi)或他達拉非48小時內(nèi)）的NSTE-ACS患者（III C） JACC Vol. 57, No. 19, 2011May 10, 2011:e2153672011ACC指南推薦ST段抬高型心

10、肌梗死硝酸酯類:STEMI最初24-48h靜脈滴注硝酸酯類藥物用于 緩解持續(xù)缺血性胸痛、控制高血壓或減輕肺水腫 (I B)發(fā)病48h后，為控制心絞痛復(fù)發(fā)或心功能不全，如不妨礙受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的使用，仍可靜脈或口服應(yīng)用 (I B)如不存在復(fù)發(fā)性心絞痛或心功能不全，繼續(xù)使用硝酸酯類 藥物可能對患者有幫助，但其價值尚需研究確定 (IIb B)2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 中華心血管病雜志，2010；38（8）：675-690指南推薦ST段抬高型心肌梗死如患者收縮壓低于90mmHg或較基礎(chǔ)血壓降低30%、嚴重心動過緩(心率100次/min)、擬診右心室梗死，則不應(yīng)

11、使用硝酸酯類藥物 (III C)雖然硝酸酯類藥物改善STEMI患者病死率的作用有限，但是其通過擴張周圍血管降低心臟前、后負荷，擴張冠狀動脈改善血流，增加側(cè)支血管開放，提高心內(nèi)膜下與心外膜的血流比率，從而實現(xiàn)控制血壓、減輕肺水腫和緩解缺血性胸痛的作用。2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 中華心血管病雜志，2010；38（8）：675-690指南推薦PCIPCI術(shù)中為了正確測量真實血管直徑并減少血管痙攣反應(yīng)，建議常規(guī)冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油，可根據(jù)患者血壓在術(shù)中或手術(shù)結(jié)束時重復(fù)注射。少數(shù)對硝酸甘油無反應(yīng)的患者，可用維拉帕米代替(I C)。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2009）中華心血管病

12、雜志2009；37（1）：4-25指南推薦急性ST段抬高型心梗 國外指南 未推薦經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 國內(nèi)指南 推薦應(yīng)用硝酸酯類硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低 不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學(xué)意義但是：對照組硝酸酯60%頻繁給藥觀察時間5周77000例Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in inf

13、arction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially t

14、hose complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy硝酸酯類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)急性期的抗缺血和抗心絞痛治療2010中國專家共識立即舌下含服硝酸甘油m

15、g，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg 最初24-48小時內(nèi)，對進行性缺血、高血壓和肺瘀血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10 g/min (非吸附性輸液器)；25 g/min (聚乙烯輸液器)遞增劑量：5-10 g/min (每3-5min遞增一次）劑量上限：200 g/min (微動脈擴張，“冠脈竊血”現(xiàn)象）2011ACC（非ST段抬高心梗）立即舌下含服硝酸甘油0.4mg，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.2mg靜脈給藥起始劑量：10 g/min 遞增劑量：10-20g/min （每3-5min遞增一次）劑量上限：未規(guī)定 （200g/min常用；300- 400g/min，持續(xù)用2

16、-4 周，未發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平 增加）劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀和體征的改善及血壓效應(yīng) 急性期硝酸酯藥物應(yīng)用注意事項若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應(yīng)而增加劑量若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)既往血壓正?；颊?，SBP降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓 者，平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量連續(xù)靜脈滴注24小時可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥， 應(yīng)小劑量間斷給藥缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥 過渡應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時盡可能加用改善預(yù)后的-受 體阻滯劑和/或ACEI當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停 用硝酸酯，為-受體阻滯劑或ACEI的使用

17、提供空間 硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志，2010；38（9）：770-774硝酸酯在冠脈介入手術(shù)中的應(yīng)用冠狀動脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠脈內(nèi)注射硝酸甘油迅速緩解手術(shù)中的冠狀動脈痙攣同時可鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動脈痙攣所致若狹窄更加嚴重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致冠脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200ug/次若冠狀動脈痙攣持續(xù)存在，可以5-200ug/min的劑量靜脈滴注硝酸甘油硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量

18、藥物名稱 常用劑量起效時間(min)作用持續(xù)時間硝酸甘油 舌下含服 噴劑 透皮貼片 靜脈滴注 硝酸異山梨酯 舌下含服 口服平片 口服緩釋制劑 靜脈滴注5-單硝酸異山梨酯 口服平片 口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min 2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-60即刻 3-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h連續(xù)靜滴12-24h即耐藥1-2

19、h4-6 h10-14 h連續(xù)靜滴12-24h即耐藥3-6 h10-14 h同上硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774硝酸酯類藥物在急性心肌梗死的應(yīng)用進展硝酸酯類藥物 藥物簡史 分類 給藥途徑的選擇 作用機制 心血管疾病中的應(yīng)用建議硝酸酯類藥物在急性心肌梗死中的應(yīng)用 指南推薦 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 急性期治療 臨床應(yīng)用存在的問題及解決方法 不良反應(yīng)、禁忌癥及慎用情況總結(jié)硝酸酯臨床應(yīng)用存在的問題1.老年人易致低血壓的情況 靜脈用硝酸鹽已是治療AMI的基本用藥，但是，老年患者在應(yīng)用過程中可能發(fā)生明顯的低

20、血壓，特別是在下列情況：下壁AMI合并右室受累；與大量 -阻斷藥合用時；血容量不足時。2.停藥反跳現(xiàn)象 停藥反跳現(xiàn)象是指長期使用硝酸酯類藥物的患者，對藥物產(chǎn)生依賴性，當(dāng)突然停藥時，可引起病情急劇變化，如導(dǎo)致冠狀動脈痙攣、劇烈心絞痛、AMI、甚至猝死。因此，長期持續(xù)應(yīng)用長效制劑（一個月以上）的老年患者，停藥應(yīng)在2周內(nèi)逐漸減量，直至停藥。硝酸酯臨床應(yīng)用存在的問題3.零點效應(yīng) 硝酸酯類藥物的給藥間隔大多在8h以上，因夜晚時間長，當(dāng)至深夜或凌晨時，體內(nèi)血藥濃度降至最低水平，故易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象被稱為“零點效應(yīng)”。硝酸酯類藥物的“零點效應(yīng)”多發(fā)生在長間歇、偏心療法的患者，預(yù)防措施是，在睡前加服1次非

21、硝酸酯類藥，如地爾硫卓、氨氯地平等。硝酸酯臨床應(yīng)用存在的問題硝酸酯臨床應(yīng)用存在的問題硝酸酯的耐藥性：指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象，可分為：假性耐藥（pseudotolerance）發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后真性耐藥，亦稱血管性耐藥（vascular tolerance）長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變 交叉性耐藥（cross-tolerance）指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴張劑及內(nèi)源性NO等的作用硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774硝酸酯在心血管疾病中規(guī)

22、范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因巰基耗竭鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774硝酸酯類耐藥性的特點The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosingTolerance will predictably appear when protolera

23、nt dosing regiments are utilized - 若給藥方法不正確，必然出現(xiàn) The rapid onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short and interdose intervalContinuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and ISMN appears to

24、be shown when these drugs are not administered in a tolerance-avoidance regimen - 若給藥方法不正確，迅速發(fā)生Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.如何克服硝酸酯耐藥避免大劑量給藥和無間歇使用如：- 小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨 酯，每天提供8-12小時的無藥期- 每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除口服偏心給藥：- 保證8-12小時的無硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃

25、度期（nitrate low interval） 聯(lián)合用藥- 巰基供體類藥物、-受體阻滯劑、他汀、ACEI或 ARB以及肼苯噠嗪 硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774藥物名稱給藥方法硝酸甘油靜脈滴注連續(xù)靜滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期透皮貼片貼敷10-12小時后撤除，空出10-12小時的無藥期硝酸異山梨酯靜脈

26、滴注連續(xù)靜滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期口服平片一天3次給藥，每次給藥間隔5小時：如8AM，1PM，6PM*一天4次給藥，每次給藥間隔4小時：如8AM，12AM， 4PM，8PM口服緩釋制劑一天2次給藥間隔7-8小時：8AM，3PM5-單硝酸異山梨酯口服平片一天2次給藥間隔7-8小時：如8AM，3PM口服緩釋制劑一天1次給藥：如8AM偏心給藥法的不足之處給藥間期： - “反跳性心絞痛 ” - “反跳性血管痙攣收縮” 給藥次數(shù)過多且不均衡，難于長期堅持Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774頭痛硝酸酯最常見的不良反應(yīng)發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個標志頭痛為輕至中度，在導(dǎo)入治療5-7天后消失頭痛與劑量有關(guān)，長期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標劑量（如緩釋5-ISMN 60mg）頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失