糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用課件

1、糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用 概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥 2007年6月2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組. 19912000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002; 24: 447-51.2型糖尿病1型糖尿病UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低(P.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥

2、截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.中國(guó)2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率中

3、國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘長(zhǎng)玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7% 平穩(wěn)降糖，

4、勢(shì)在必行 概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥 2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80140/90 140/90男性： 25 27 27女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想 尚可 差 概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥 2型糖尿病的病理生理

5、缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰 腺脂肪肌肉肝臟 胰島素（細(xì)胞）12 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL materials | Business Use Only現(xiàn)有口服降糖藥物作用-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類(lèi)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(lèi) (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 2

6、13226.格列奈類(lèi)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加胰高血糖素樣多肽-1類(lèi)似物 (exenatide 注射液)改善葡萄糖刺激后胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服治療糖尿病藥物分類(lèi)磺脲類(lèi) 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲類(lèi)胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈雙胍類(lèi) 苯乙雙胍，二甲雙胍胰島素增敏劑噻唑烷二酮 羅格列酮，吡格列酮 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受體激動(dòng)劑，DPP-4抑制劑各類(lèi)藥物降糖療效干預(yù)措施HbA

7、1C下降幅度()磺脲類(lèi)藥物1.0-2.0雙胍類(lèi)藥物1.0-2.0格列酮類(lèi)藥物0.5-1.4格列奈類(lèi)藥物0.5-1.5-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識(shí)Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)

8、生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€(gè)體化（合理選擇病人） 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994雙胍類(lèi)藥物不良反應(yīng)常見(jiàn)有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)

9、多見(jiàn)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2雙胍類(lèi)：二甲雙胍優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見(jiàn)低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài)噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制 高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖

10、體激活受體 ) 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1 (葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）和GLUT4 (葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)特點(diǎn)胰島素增敏劑通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPAR受體來(lái)提高胰島素的敏感性改善細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮

11、類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能可能原因TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道 -葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜唐蘋(píng))伏格列波糖(倍欣)米格列醇 -葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙

12、糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-a糖苷酶抑制劑延遲多糖消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服 胃腸脹氣肝酶升高（少見(jiàn)）腸炎、結(jié)腸潰瘍“削峰去谷”-葡萄糖苷酶抑制劑的療效Industrial Biology 2003,3,33(1)糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸胰島素促泌劑胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床 20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床 20世紀(jì)90年代

13、初期用于臨床 20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床 甲苯磺丁脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齊特 格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑 瑞格列奈 那格列奈胰島素促泌劑特點(diǎn)： 磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類(lèi)：12次/天 格列奈類(lèi)：3次/天體重增加、過(guò)敏、低血糖磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類(lèi)藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類(lèi)藥物的藥理作用共性通過(guò)胞吐分泌胰島素去極化KATP 通道關(guān)

14、閉通道打開(kāi)K+Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919磺脲類(lèi)Ca2+ 內(nèi)流 Ca2+葡萄糖常用磺脲類(lèi)藥物的臨床特點(diǎn)磺脲類(lèi)藥物禁忌癥 已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng) DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次給藥調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)磺脲類(lèi)主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見(jiàn)的為 格列本脲）老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）磺脲類(lèi)藥物總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應(yīng)用時(shí)根

15、據(jù)每種藥物的特點(diǎn)選擇主要不良反應(yīng)為低血糖，尤以格列苯脲多見(jiàn)腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑瑞格列奈那格列奈Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.瑞格列奈- 腎功能不全時(shí)可安全使用92% 經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了瑞格列奈 “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使瑞格列奈成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥瑞格列奈適應(yīng)癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療用法用量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量 未使用過(guò)口服藥：每餐前0.5mg 使用過(guò)口服

16、藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見(jiàn)最大藥效瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類(lèi)的 區(qū)別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激細(xì)胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時(shí)間短 依賴(lài)葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值Kahn SE et al.N Engl j

17、 Med.2006;355;2427-24432型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少“Gut-derived（腸源性的） factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Insulin SecretionCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.腸促胰島激素腸促胰島激素效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia

18、 1986;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800*時(shí)間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康對(duì)照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L8060402

19、0018060120 0口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌減緩胃排空改善胰島素敏感性減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)

20、細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞功能腸促胰島激素: GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴(lài)的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L

21、 et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性G

22、LP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用 胰島素釋放具有血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù) 概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥 口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機(jī)理作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用療效相加口服藥聯(lián)合應(yīng)用的益處 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng)7698HbA1c (%)10口服藥單藥治療飲食口服藥聯(lián)合治療口服藥+ 基礎(chǔ)胰島