再談EGFR突變患者的TKI治療課件

1、老樹新芽 再談EGFR突變患者的TKI治療1980年代鉑類單藥:OS: 68月19902000含鉑雙藥:OS: 810 月1980BSC:OS: 25月19701970年代1990年代2010年代2000年代晚期非小細胞肺癌藥物治療發(fā)展EGFR-TKI抗血管生成藥物 + 化療:OS 12 月2010EGFR-TKI聯(lián)合化療各種新的靶向藥物 OS還在繼續(xù)延長。ECOG1594：鉑類+三代化療藥物療效已達到瓶頸中位生存期810個月“突變”的發(fā)現(xiàn)J Guillermo Paez科學雜志2004年Thomas Lynch新英格蘭醫(yī)學雜志2004年2004：EGFR突變的發(fā)現(xiàn)Kim HS, et al.

2、 Oncolgy 2009; 76:239-246.EGFR-TKI的問世：顯著延長了晚期NSCLC患者OS中國肺腺癌中EGFR突變率近50%PIONEER數(shù)據(jù)Yuankai, et al. J Thorac Oncol. 2014;9: 154162370例中國肺腺癌（測序法）BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%廣東省人民醫(yī)院數(shù)據(jù)1094例中國肺腺癌（包括香港、臺灣）（ARMS法）EGFR突變?nèi)巳褐械慕?jīng)典一線治療研究20092010201120122013IPASS首個明確EGFR突變是吉非替

3、尼一線治療獲益的III期研究W3405 & NEJ002在EGFR突變?nèi)巳褐星罢靶宰C實吉非替尼一線治療著獲益的研究OPTIMAL首個證明厄洛替尼一線治療中國突變?nèi)巳韩@益的III期研究LUX-3首個證明阿法替尼治療突變腺癌患者獲益的III期研究LUX-6亞洲首個證明阿法替尼治療突變腺癌患者獲益的III期研究Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.EURTAC首個證明厄洛替尼一線治療歐洲突變?nèi)巳韩@益的III期研究ENSURE再次確認厄洛替尼一線治療亞洲突變?nèi)巳韩@益的III期研究1.Mok, et al. NEJM 2009. 2. Maemondo

4、M, et al. NEJM 2010. 3. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010. 4. Chen, et al. Annals of Oncology 2013. 5. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012. 6. Wu YL, et al.WCLC 2013.7. Lecia V. Sequist, et al. JCO 2013. 8. Wu YL, et al. ASCO 2013. PFSOSEGFR TKI研究EGFR TKICTHREGFR TKICTHR吉非替尼IPASS*19.56.30.48(0.36

5、-0.64)21.621.91.00 (0.76-1.33)NEJ002210.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG340539.26.30.49P0.000136391.19(0.77-1.83)厄洛替尼OPTIMAL413.74.60.16p0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC510.45.40.47p0.000119.319.51.04(0.65-1.68)# ENSURE611.05.50.34P0.0001- 阿法替尼LUN-311.16.96.90.58(0.43-0.78)28.

6、228.20.88（p=0.3850）LUN-611.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（p=0.6137）八項隨機對照研究確立EGFR-TKI在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位同為EGFR-TKI，療效是否有所不同？特羅凱吉非替尼中位PFS (月)16SLCGCALGB30406OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002EURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002含鉑兩藥化療Rosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2

7、011; Rosell, et al. NEJM 2009; Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2009; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010141210864201年特羅凱是唯一PFS超過1年的EGFR-TKIEURTACFIELT0.260.43Favours EGFR TKI vs chemoHR0.050.10.250.51.0該項包括了6個隨機對照研究

8、 的meta分析顯示，用于EGFR突變患者的一線治療，特羅凱對化療的療效優(yōu)勢顯著大于吉非替尼Gao, et al. Int J Cancer 2011各治療組間差異有統(tǒng)計學意義Meta分析證實：特羅凱比吉非替尼對化療的療效優(yōu)勢更大該項包括了8個隨機對照研究 的meta分析顯示，在EGFR突變患者中特羅凱對化療的療效優(yōu)勢比吉非替尼更大(各線)各治療組間差異有統(tǒng)計學意義Petrelli, et al. Clin Lung Cancer 2012Meta分析證實：特羅凱比吉非替尼對化療的療效優(yōu)勢更大匯總分析同樣證實：EGFR突變患者特羅凱治療PFS最長 匯總的 PFS(95%可信區(qū)間) PFS (月

9、)061218特羅凱 (n=735)12.4(11.613.4)9.4 (9.09.8)吉非替尼 (n=1,802)5.6 (5.36.0)化療 (n=984)所有線: EGFR TKI vs 化療 p 0.001 特羅凱 vs 吉非替尼 p = 0.00045突變患者各線治療匯總分析*：中位PFSP=0.00045Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.特羅凱和吉非替尼用于晚期非小細胞肺癌患者的不同療效: 來自臺灣的回顧性多中心研究Fan W-C, Yu C-J, Tsai C-M, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1

10、4855*回顧性分析了2004年1月-2008年12月間，臺灣5個三級臨床中心接受特羅凱和吉非替尼治療的NSCLC患者臨床數(shù)據(jù)概率5.17.21.00.80.60.40.20時間 (月)010203040特羅凱 (n=119) 吉非替尼 (n=410)p1.35108研究突變亞組：特羅凱組中位OS有更長的趨勢#兩組數(shù)值相差近6個月；OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中研究結(jié)果：副反應吉非替尼組3度以上肝功能損害發(fā)生率更高2級3級E組G組E組G組P值白細胞270（97.8%）277（100%）5（1.8%）0（0%）0.030中性粒細胞272（98.6%）275（99.3%）3（1.1 %）2（0.7%）0.68

11、5血小板273（98.9%）277（100%）2（0.7%）0（0%）0.247血紅蛋白267（96.7%）268（96.8%）8（2.9%）9（3.2%）1.000AST(GOT）269（97.5%）260（93.9%）6（2.2%）17（6.1%）0.031ALT（GPT）266（96.4%）241（87.0%）9（3.3%）36（13.0%）0.001間接膽紅素272（98.6%）275（99.3%）2（0.7%）1（0.4%）0.622ALP271（98.2%）274（98.9%）2（0.7%）2（0.7%）1.000肌酐274（99.3%）276（99.6%）1（0.4%）0（0%）

12、0.499不良事件-2（全分析集）TKI引起的皮疹，如何有效處理，甚至預防？ASCO 2014：泛加拿大皮疹研究對癥治療組 (Arm 2)：出現(xiàn)皮疹后根據(jù)皮疹嚴重程度局部使用林可霉素+氫化可的松+米諾環(huán)素n=50這項研究在突變檢測尚未開展的背景下開展；75% 為高加索人， 76% 是吸煙/既往吸煙者； 終點包括皮疹總體發(fā)生率和嚴重程度與生存的關系。 預防性治療組 (Arm 1) ：第一天使用厄洛替尼時即予米諾環(huán)素150mg口服，2次/天n=50二/三線IIIb/IV NSCLC接受厄洛替尼治療ECOG 0-3 n =150觀察對照組(Arm 3)： 皮疹Grade 3才處理n=50RBarbara L.Melosky, et al. 2014 ASCO Abstract 8013.預防用藥組和觀察對照組相比可以顯著減少嚴重（3級）皮