抗菌藥物PKPD與給藥方案優(yōu)化

1、抗菌藥物PKPD與給藥方案優(yōu)化抗菌藥物的分類及作用機(jī)理抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成 氨基糖苷類 四環(huán)素類作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 林可霉素類干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 -內(nèi)酰胺類 糖肽類 棘白菌素類 磷霉素?fù)p傷細(xì)菌細(xì)胞膜 兩性霉素B、制霉菌素 唑類抗真菌藥 多粘菌素B和E 烯丙胺類 其它磺胺類和對(duì)氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK） 指機(jī)體對(duì)藥物的作用（

2、What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。PK參數(shù)生物利用度（F）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tpeak）表觀分布容積（Vd）半衰期（T1/2)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)吸收生物利用度（F）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tpeak）分布藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀分布容積V d 相對(duì)較小。如青霉素類，頭孢菌素類等。氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛，V d 較大。代 謝肝微粒體細(xì)胞色素P 45

3、0 酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個(gè)體差異較大。許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）對(duì)肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代謝而產(chǎn)生中毒癥狀。排 泄主要PK參數(shù)為藥物消除半衰期（T1/2）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄；腎功能減退時(shí)，T1/2延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)。藥效學(xué) (pharmacodynamics，PD) 藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to

4、 the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。 也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。PD參數(shù)最低抑菌濃度（MIC)最小殺菌濃度(MBC)：是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)?？股睾笮?yīng)（PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PD參數(shù)對(duì)于G+球菌，所有抗生素都有PAE，對(duì)于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE，這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平等。短PAE 或

5、無PAE： 見于-內(nèi)酰胺類對(duì)G-菌?？咕巶鹘y(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)給藥量：以藥效學(xué)（ PD）參數(shù)MIC為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍） 。給藥間隔時(shí)間：以藥動(dòng)學(xué)（ PK）的半衰期（t1/2）擬定。缺點(diǎn)：把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對(duì)于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過程最為重要。PK和PD的關(guān)系血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMIC PAEAUCPK/PD參數(shù)抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B時(shí)間依賴性 短PAET

6、MIC-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類 長PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素氟康唑、替加環(huán)素020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniaeCraig. Diagn Microbiol Infect D

7、is 1996; 25:213217TMIC的臨界值實(shí)現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值TMIC 40%Time above MIC (%)Bacteriologic curve (%)Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curveTMIC的臨界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素 臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)頭孢菌素3

8、540%6070%青霉素類30%50%碳青霉烯類20-30%40-50%不同的-內(nèi)酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同。濃度依賴性抗生素的藥效學(xué)參數(shù)時(shí)間（h）藥物濃度MIC0Peak:MIC 氨基糖苷AUC:MIC(AUIC) 氟喹諾酮Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.優(yōu)化給藥方案之一：增加給藥間隔增加每日給藥次數(shù)是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。g iv 30min-3hMICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴T

9、MIC增加30Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 優(yōu)化給藥方案之二：延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC僅37%實(shí)現(xiàn)TMIC 40% A.增加劑量 1g q8h iv TMIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 TMIC 100%給藥方法TMIC(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100頭孢他定分次與持續(xù)給藥對(duì)TMIC的影響(12 例健康志愿者試驗(yàn))持

10、續(xù)靜脈給藥:提高TMIC，同時(shí)降低抗生素用量Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類藥物的PK/PD異同 相同點(diǎn)： 濃度依賴性抗生素， 長PAE。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷： Cmax/MIC對(duì)常見細(xì)菌期望值應(yīng)在8 10以上。 喹諾酮類： AUC0-24/MIC對(duì)于G+菌：30 ，對(duì)于G-菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于8 。差異點(diǎn)：氨基糖苷：耳、腎細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴

11、注時(shí)，盡管Cmax相對(duì)較低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。 用藥建議：日劑量不變的情況下，單次給藥。 喹諾酮類：毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用有一定爭議。FDA 通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 用藥建議：給藥間隔時(shí)間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多數(shù)為日劑量12次給藥。目前的抗菌藥物治療策略 使抗菌藥物濃度高于MIC，用抗菌藥物來對(duì)付在數(shù)量上占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除 。MSW理論與給藥方案優(yōu)化細(xì)菌耐藥的傳統(tǒng)解釋目前治療策略存在的問題 對(duì)于免疫抑制的患者，細(xì)

12、菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢(shì)生長菌群而富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥。單次自發(fā)突變頻率：10-7 (10-610-8)人體感染部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到1010cfu 結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。防止細(xì)菌耐藥的新策略野生型一步耐藥突變體 兩步耐藥突變體突變頻率 10-7突變頻率 10-7突變頻率 10-14（感染病灶中很少超過1010CFU的細(xì)菌數(shù)量抗菌藥物防耐藥變異濃度（Mutant Prevention Concentration，MPC）當(dāng)抗菌藥物濃度高于耐藥突變體的MIC時(shí)，細(xì)菌需要兩次突變才能生長雙次突變的可能性是很小的：(10 -6 10-8)2 = 10-12 10-16含抗菌藥物的瓊脂平板接種 1010 細(xì)菌無菌落生長菌落生長高于野生型菌株MIC的抗菌藥物濃度高于最耐藥、第一步突變體MIC的抗菌藥物濃度孵