第29章脂類生物合成

1、第29章脂類生物合成一、脂類的儲存儲存脂肪：組織脂：細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組成成分 儲脂：儲存?zhèn)溆弥緝Υ娼M織：皮下組織 腹腔大網(wǎng)膜 肌間結(jié)締組織等 脂肪糖類生糖氨基酸脂肪肝：過度的脂肪動員，肝臟被脂肪組織浸滲，變成非功 能的脂肪組織二、脂類的合成（一）脂肪酸的生物合成 碳骨架：乙酰CoA（EMP）、 -氧化、AA酸氧化胞液CO2、檸檬酸、NADPH（HMP，胞漿）1、十六碳飽和脂肪酸（軟脂酸）的合成（1）乙酰CoA從線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運至胞液：“三羧酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)”酵解 丙酮酸脫氫酶系 檸檬酸合酶 檸檬酸裂解酶 蘋果酸脫氫酶蘋果酸酶(以NADP+為輔酶的蘋果酸脫氫酶) 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA羧化酶“檸檬酸-丙酮酸

2、途徑”乙酰CoA的轉(zhuǎn)運從線粒體到胞液(準(zhǔn)備原料)（2）丙二酸單酰CoA的形成脂肪酸合成的引物：一分子乙酰CoA其它乙酰CoA均以丙二酸單酰COA的形式參與合成2C的供體是個3C單位限速反應(yīng)，乙酰CoA羧化酶需檸檬酸激活，可被長鏈脂酰CoA抑制,生物素作為輔酶,消耗ATP （3）脂肪酸合成的多酶復(fù)合體系 （7個酶、一個脂?；d體蛋ACP)合成中的中間產(chǎn)物以共價鍵與ACP結(jié)合動物：7種不同功能的酶、?；d體蛋白（ACP) 一條肽鏈上的七個功能區(qū)（結(jié)構(gòu)域） 一個基因編碼酵母：6個酶、ACP 定位于兩條肽鏈大腸桿菌：6個酶、ACP，共七條肽鏈ACP中央巰基SH外圍巰基SHACP脂?；D(zhuǎn)移酶 ACP丙二

3、酰轉(zhuǎn)移酶-酮脂酰-ACP合成酶 -酮脂酰-ACP還原酶 -羥脂酰-ACP脫水酶 烯脂酰-ACP還原酶 7 長鏈脂?；蚪饷钢舅岷铣擅赶到Y(jié)構(gòu)模式脂?；d體蛋白ACP（-SH）ACP 的活性臂結(jié)構(gòu)與CoA相似在哺乳動物，脂肪酸合成酶復(fù)合體系是具有種酶活性和ACP功能并由一個基因編碼的肽鏈，分子量250kD, 兩條相同肽鏈形成二聚體。 合成脂肪酸的反應(yīng)由兩條肽鏈協(xié)同進(jìn)行-烯丁酰ACPCH3COCH2C0-SACP 丁酰ACPCH3CH(OH) CH2C0-SACP CH3CH= CH2C0-SACP CH3CH2CH2C0-SACP -酮丁酰ACP-羥丁酰ACPCH3COCoACH3COACPHO

4、OCCH3COACPHOOCCH3COCoACH3COCoACO2 + ACPC2C2C2C2C2C2NADPHNADP+NADP+NADPHH2O CH3(CH2)14C0-SACP+CO2ACP縮合還原脫水再還原軟脂肪酸7硫解2、脂肪酸生物合成的反應(yīng)歷程ACP脂酰基轉(zhuǎn)移酶 ACP丙二酰轉(zhuǎn)移酶-酮脂酰-ACP合成酶 -酮脂酰-ACP還原酶 -羥脂酰-ACP脫水酶 烯脂酰-ACP還原酶 7 長鏈脂?；蚪饷敢阴oA-ACP酰基轉(zhuǎn)移酶 丙二酸單酰CoA-ACP?；D(zhuǎn)移酶 -酮脂酰-ACP合成酶(縮合酶) -酮脂酰-ACP還原酶 -羥脂酰-ACP脫水酶 烯脂酰-ACP還原酶脂肪酸合成過程乙酰Co

5、A作起始物丙二酸單酰CoA 作為2C供體脂肪酸的合成總結(jié) 合成起始物：乙酰CoA，與丙二酸單酰CoA（3C單 位）提供的乙酰基縮合（同時釋CO2），烴鏈延長2個碳原子，經(jīng)過還原-脫水-還原的循環(huán)往復(fù)，脂肪酸的烴鏈不斷延長。在這個過程中，脂?；饕cACP的巰基相連，最后在硫酯酶作用下水解生成脂肪酸或者在硫解酶作用下生成脂酰CoA。 乙酰CoA7丙二酸單酰CoA14NADPH14H+H2O軟脂酸14NADP+7CO27H2O8CoA-SH脂肪酸合成酶系 （7次循環(huán)）總反應(yīng)區(qū)別點從頭合成氧化細(xì)胞中發(fā)生部位細(xì)胞質(zhì)線粒體?；d體ACP-SHCoA-SH二碳片段的加入與裂解方式丙二酰單酰CoA乙酰CoA

6、電子供體或受體NADPHFAD、NAD+酶系七種酶和一個蛋白質(zhì)組成復(fù)合物四種酶原料轉(zhuǎn)運方式檸檬酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)肉堿穿梭系統(tǒng)羥脂酰化合物的中間構(gòu)型D-型L-型對二氧化碳和檸檬酸的需求要求不要求能量變化消耗7個ATP和14NADPH產(chǎn)生106個ATP脂肪酸從頭合成與-氧化比較4、不飽和脂肪酸的形成 動物細(xì)胞脂肪酸的去飽和在微粒體系統(tǒng)，有脂肪酸的4 ， 5， 8 ， 9脫飽和酶，但缺乏9以上的脫飽和酶。動物體內(nèi)主要的不飽和脂肪酸是油酸（18：1）和棕櫚油酸（16：1）；亞油酸（ 18，9，12）、亞麻酸（ 18，3，12，15）只能通過膳食得到必需脂肪酸硬脂酸的脫飽和飽和5、脂肪酸碳鏈的延長1）微粒體系統(tǒng)

7、（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系）類似于軟脂酸合成 以軟脂酸為基礎(chǔ), 以丙二酸單酰CoA為C供體, 以CoA為?；d體, NADPH供氫, 經(jīng)縮合、還原、脫水、再還原, 循環(huán)往復(fù)，延長C18-C24的脂肪酸2）線粒體類似于氧化的逆過程 以軟脂酰CoA為基礎(chǔ), 以乙酰CoA為C供體, 以CoA為?；d體, NADPH供氫, 經(jīng)縮合、還原、脫水、再還原, 循環(huán)往復(fù)，延長C24-C26的脂肪酸延長途徑線粒體延長途徑：-氧化的逆過程 NADPH2：作為供氫體參與第 二次還原反應(yīng)。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)延長途徑：從頭合成類似 輔酶A：?；d體 丙二酰輔酶A：提供二碳單位葡萄糖CH2OHC=OCH2OHNADH+H+NAD+磷酸甘油 脫氫

8、酶CH2OHCCH2O-OPCH2OCOR1CCH2O-R2CO-OPCH2OCOR1CCH2OH R2CO-O-H2OPi磷脂酸磷酸酶CH2OCOR1CCH2OCOR3R2CO-OCoA-SHR3COSCoA脂酰轉(zhuǎn)移酶R1COSCoAR2COSCoA磷酸甘油脂酰轉(zhuǎn)移酶2 CoA-SH磷脂酸TG（二）脂肪的合成二羥丙酮磷酸二羥丙酮CH2OHCCH2O-HOP磷酸甘油脂肪合成的兩條途徑注意:脂肪中的甘油來源于糖的分解代謝在脂肪組織合成內(nèi)源TG 甘油二脂途徑在小腸黏膜中合成外源TG 甘油一脂途徑（三）脂肪酸合成的調(diào)節(jié)檸檬酸乙酰-CoA丙二酸單酰-CoA乙酰-CoA羧化酶脂酰-CoA檸檬酸裂解酶+胰

9、島素+丙酮酸丙酮酸脫氫酶系+胰高血糖素、腎上腺素-肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CAT-)-氧化關(guān)閉三、甘油磷脂的合成極性端非極性端1.合成部位：2.原料：甘油、脂肪酸、磷酸鹽、膽堿、乙醇胺絲氨酸、食物食物或脂肪分解 CTP、ATP、絲氨酸、肌醇等3.合成過程全身各組織，肝、腎、腸最活躍 甘油磷脂（PC、PE）75 磷脂 鞘磷脂（神經(jīng)鞘磷脂） 糖脂鞘糖脂（腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂） 膽固醇（及其酯）類脂HOCH2CH2NH2HOCH2CH2N(CH3)3OCH2CH2NH2磷酸乙醇胺CDP-OCH2CH2NH2CDP-乙醇胺乙醇胺激酶CTP:磷酸乙醇胺胞苷轉(zhuǎn)移酶ATPADPCTPPPi膽堿激酶ATPADPOCH2

10、CH2N(CH3)3CDP-OCH2CH2N(CH3)3CDP-膽堿CTP:磷酸膽堿胞苷轉(zhuǎn)移酶CTPPPiPP乙醇胺和膽堿的活化腦磷脂磷脂酰乙醇胺（腦磷脂）CDP-乙醇胺CMP磷脂酰膽堿（卵磷脂）葡萄糖3-磷酸甘油磷脂酸1，2-甘油二酯脂酰CoACoACDP-膽堿CMP甘油三酯2 RCOCoA2 CoAPi轉(zhuǎn)酰酶磷酸酯酶轉(zhuǎn)移酶甘油磷脂的合成磷脂的合成卵磷脂（Lethicin)磷脂酸的合成脂類生物合成的磷脂酸磷脂的頭部通過磷酸二酯鍵與二脂酰甘油相連磷脂的頭部有兩種方法可以連接上去卵磷脂的合成甲基引入甲基引入磷脂酰膽堿合成（四）膽固醇的生物合成(一)合成部位全身各組織（特別是肝）的胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(二

11、)合成原料乙酰CoA（檸檬酸-丙酮酸循環(huán)）、NADPH+H+、ATP(三)合成的基本過程近30步反應(yīng)，3個主要階段HMG-CoA還原酶：整個反應(yīng)限速酶1.乙酰 CoA(C2)MVA(甲羥戊酸)(C6)2. MVA(C6)活化的異戊二烯衍生物(C5)3. C5C10C15C30鯊烯（squalene）4.鯊烯羊毛固醇5.羊毛固醇膽固醇的形成 膽固醇酯的合成膽固醇酯膽固醇代謝總圖 1.食物種類的影響高糖、高飽和脂肪膳食時，能誘導(dǎo)肝HMG-CoA還原酶合成。糖及脂肪代謝產(chǎn)生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多過多的蛋白質(zhì)，因丙氨酸及絲氨酸等代謝提供了原料乙酰CoA饑餓、禁食則相反 膽固醇合成

12、增加膽固醇合成的調(diào)節(jié)羥甲基戊二酸單酰CoA（HMGCoA）食物Ch有限地反饋抑制HMG-CoA合成(25%).胰高血糖素胰島素膽固醇合成膽固醇合成無Ch攝入時解除此種抑制，適量的Ch攝入有利于反饋抑制作用。2、食物膽固醇的影響3、激素的影響膽固醇的病理性積累 1膽固醇結(jié)石(cholelithiasis) 2動脈粥樣硬化(asclerosis)動脈粥樣硬化斑脂類代謝紊亂 1、酮體(Ketone body)和酮血癥(Ketonemia)、酮尿癥(Ketonuria)2、磷脂和脂肪肝(Fatty Liver)3、膽固醇代謝與動脈粥樣硬化4、先天遺傳缺陷性脂類沉積癥血漿中含有的脂類統(tǒng)稱為血酯 包括甘油

13、三酯、磷脂、膽固醇和游離脂肪酸 (free fatty acid, FFA)血脂都是以血漿脂蛋白的形式存在并運輸脂蛋白：脂類與載脂蛋白結(jié)合而形成 血漿脂蛋白脂肪肝過多的三酯酰甘油沉積于肝細(xì)胞內(nèi)脂肪肝形成原因：卵磷脂合成障礙，載脂蛋白合成不足，影響三酯酰甘油的運出；三酯酰甘油來源增加肝功能障礙， 中毒或感染引起肝細(xì)胞破壞，肝功能下降，肝中合成脂蛋白的能力下降，致使內(nèi)源性三酯酰甘油從肝運出障礙； 酗酒造成肝損傷，因大量的的乙醇脫氫使NADH/NAD+比值升高，減弱脂肪酸氧化，肝中三酯酰甘油合成增加，導(dǎo)致脂肪肝。影響： 肝細(xì)胞中堆積大量的三酯酰甘油，占據(jù)肝細(xì)胞的很大空間，影響肝的功能，甚至使肝細(xì)胞壞死、結(jié)締組織增生，造成肝硬化（1）概念： 血漿膽固醇沉積在大、中動脈內(nèi)膜上，形成脂斑層。（2）形成： LDL致動脈粥樣硬化 LDL升高損傷動脈內(nèi)膜； 動脈粥樣硬化LDL可刺激血管平滑肌細(xì)胞