老年房顫出血與栓塞風(fēng)險(xiǎn)-共51頁(yè)P(yáng)PT資料課件

1、老年房顫卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)解放軍總醫(yī)院 李小鷹 老年房顫卒中與其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估華法林抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防新型口服抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)與地位房顫是老年人最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常 , 65歲以上 7.2%， 80歲以上 10%。房顫可使缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。 70歲以上房顫患者 5.3%， 80歲以上房顫患者 32.9%。Hobbs FD, et al. The SAFE study. Health Technol Assess 2019;9:1-90 Wolf PA, et al. the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8 心房顫動(dòng)患病率中國(guó)及其他地區(qū)約100

2、0萬(wàn) 中國(guó)房顫患者5.5%5.4% 50 yrs, USA (CHS), single ECG 65 yrs, UK, single ECG 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record 50 yrs, UK, single ECG 55 yrs, Netherlands, single ECG 35 yrs, USA, medical record 50 yrs, UK, single ECG Review results 60 yrs, Australia, triennial survey 40 yrs, Japan, single E

3、CG 60 yrs, Hong Kong, single ECG 35 yrs, main land, China, single ECG 35 yrs, Denmark, single ECG25 - 64 yrs, west German, single ECG 15 yrs, India, single ECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%心房纖顫是心源性卒中的最常見(jiàn)原因Wolf et al. stroke 1991; /health/dci/Diseases/af/af_signs.htm

4、l;Fuster et al. Circulation 2019; Paciaroni et al. stroke 2019Singer DE et al. Chest 2019;33:546S592S.Go AS. Am J Geriatr Cardiol 2019;14:5661.AF是卒中的重要危險(xiǎn)因素，增加危險(xiǎn)4-5倍1AF患者，心房?jī)?nèi)特別是左心耳部位的異常血流導(dǎo)致血液易凝集成塊2,3凝血塊可能遷移到腦部而導(dǎo)致缺血性卒中2約20% 的缺血性卒中是由于心源性因素引起的 ；其中，AF是最常見(jiàn)的病因，占到15%4,5,6AF是80歲以上人群腦梗死的首要原因（36%）AF和非AF患者的CV事件

5、率Event rate of CV death/MI/Stroke (%)Time (months)AF Non-AF血管性死亡、MI和卒中事件在AF患者遠(yuǎn)高于非AF患者0510061224108Goto S et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. Am Heart J 2019;156:855-863.AF者卒中風(fēng)險(xiǎn)CHADS2評(píng)分CHADS2評(píng)分充血心衰 1 高血壓 1 75歲以上 1糖尿病 1卒中癥狀或TIA2 CHADS2評(píng)分患者卒中年卒中發(fā)生率(95%CI)012020.8 1463172.2 2523234. 53

6、337258.642201910.9565612.365213.7美國(guó)ACCP 9加拿大2019AF指南中國(guó)2019房顫抗凝共識(shí)仍然繼續(xù)推薦CHADS2評(píng)分ESC 2019房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc 評(píng)分評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)(b)基于危險(xiǎn)因素的CHA2-DS2-VASc評(píng)分危險(xiǎn)因素評(píng)分心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡75歲2糖尿病1卒中/一過(guò)性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞2血管疾病a1年齡6574歲1性別因素(如女性)1最多得分9Camm AJ et al. Eur Heart J 2019CHA2-DS2-VASc評(píng)分患者(n=73538)1年隨訪中的卒中與血栓血栓事件發(fā)生率(%)946

7、23.64828522.387142021.506424419.745894215.264138879.273173715.922127713.71180232.01063690.78Olesen JB,et al.BMJ. 2019;342:d124.CHA2DS2-VASc評(píng)分和卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為01分患者的卒中危險(xiǎn)分層無(wú)卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)1年隨訪患者年事件卒中率(95% CI)CHADS2得分0140,2721,4053.49(3.313.68)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.651.0

8、8)CHA2DS2-VASc=18,8801591.79(1.532.09)CHA2DS2-VASc=211,8634353.67(3.344.03)CHA2DS2-VASc=311,4736605.75(5.336.21)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.6810.02)CHADS2-得分=017,3272751.59(1.411.79)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.651.08)CHA2DS2-VASc=16,8181191.75(1.462.09)CHA2DS2-VASc=23,347902.69(2.193.31)CHA2DS2-VASc

9、=325083.20(1.606.40)CHADS2=122,9451,1304.92(4.655.22)CHA2DS2-VASc=12,069401.93(1.422.64)CHA2DS2-VASc=28,5163454.05(3.654.50)CHA2DS2-VASc=311,2236525.81(5.386.27)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.6810.02)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計(jì)量為0.537(0.5390.608)；當(dāng)包含CHA2DS2-VASc時(shí)，該統(tǒng)計(jì)量增加至0.641(0.6100.671)。Olesen et al Thromb Haem

10、ost. 2019 Jun;107(6):1172-9老年房顫卒中與其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估華法林抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防新型口服抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)與地位Leif Friberg,et al.Circulation. 2019;125:2298-2307.瑞典房顫隊(duì)列研究：幾乎所有房顫患者，不服用抗凝藥物出現(xiàn)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于服用抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn) Leif Friberg,et al.Circulation. 2019;125:2298-2307.該研究為瑞典住院患者的注冊(cè)研究，共納入182678例房顫患者圖為根據(jù)CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分計(jì)算的卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)不同組合下口服抗凝藥患者的

11、生存率口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn) CHA2DS2-VASC 0-2分 CHA2DS2-VASC 3分 HAS-BLED 0-2分 HAS-BLED 3分 栓塞性卒中 抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療“上游治療”消融轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)無(wú)癥狀持續(xù)長(zhǎng)期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預(yù)防的核心策略抗凝治療Camm AJ et al. Eur Heart J 2019老年心房顫動(dòng)的診治中國(guó)專(zhuān)家建議2019心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 2019CHADS2評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)防策略2高危

12、OAC1中危OACASA0低危無(wú)需治療在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長(zhǎng)期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷ACCP 2019房顫指南：抗凝藥物的選擇卒中風(fēng)險(xiǎn)推薦治療CHADS2=0不進(jìn)行抗栓治療(優(yōu)選)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝藥優(yōu)先于不進(jìn)行抗栓治療(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS22口服抗凝藥優(yōu)先于不進(jìn)行抗栓治療(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的

13、原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)華法林INR目標(biāo)值 2.5(范圍2-3)阿司匹林: 75-325mg/日You JJ et al. Chest 2019;141（2 suppl）：e531S-75S.* ACTIVE A, N Engl J Med 2009; 360: 1-13* Hart RG, et al. Ann Intern Med. 2019;146:857-867* AVERROES; ESC Hotline 2019Comparison of Antithrombotic Treatments versus ASA in AF* Clopidogrel+ASA* VKA*Ap

14、ixaban Favors treatmentFavors ASA100%50%050%100%Relative risk reduction (95% CI) Favors treatmentFavors ASA50%050%100%Relative risk increase (95% CI)Stroke Reduction Increase in Intracranial Bleeding-28%-38%-52%+87%+128%+9%100%17中國(guó)心房顫動(dòng)抗栓治療現(xiàn)狀2% 華法林60%無(wú)抗凝38%阿司匹林 90.36%非抗凝9.64%華法林人群流調(diào)胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2019；孫

15、藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2019；43：258-260住院病人 GuoYT et al Clinical Interventions in Aging 2019:5 157162我院高齡AF患者華法林應(yīng)用僅5.7%存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢原因：華法林存在諸多臨床使用局限需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用老年AF患者應(yīng)用華法林出血風(fēng)險(xiǎn) 時(shí) 間 研 究 嚴(yán)重出血率/年 1994年 5項(xiàng)臨床隨機(jī)研究 1.3% 2019年 JAMA、Stroke雜志兩項(xiàng)研究 0.10.6% 2019年 Hylek研究 7.2% 2009年

16、 Poli研究 2.5% *嚴(yán)重出血：致命性需住院輸血2袋以上及致命部位（顱內(nèi)、腹膜后、脊髓腔內(nèi)等）的出血. HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母臨床特點(diǎn)計(jì)分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動(dòng)1E老年（如年齡65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分3分，提示出血高危！須警惕，并定期復(fù)查ESC guideline 2019作者及時(shí)間樣本數(shù)（人年）年齡分組（歲）嚴(yán)重出血率（%/年）RR95%CIP值Pengo V等2019年 433人770人年75755.11.06.61.2-370.032SPAF研究組2019年 1100人年75754.21.7

17、2.46未報(bào)道0.009Daniela Poli等2009年783人2567人年80801.2-2.80.004Prins M等2019年匯總分析69403.20.6Fang MC等2019年 1190人 病例對(duì)照研究8570-74顱內(nèi)出血OR2.54.7-13Hylek等2019年472人472人年808051.27-5.950.009出血評(píng)估年齡因素 出血評(píng)估遺傳因素 至少有30種基因與華法林的作用及代謝有關(guān)。維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKORC1） 的A/A型攜帶者酶活性減低50%，因而僅需低劑量的華發(fā)林即可達(dá)標(biāo)。細(xì)胞色素P-450-2C9酶（CYP2

18、C9）變異型攜帶者對(duì)VKA敏感性增高，因而也僅需低劑量華法林即可達(dá)標(biāo)。出血評(píng)估抗凝強(qiáng)度（INR）影響顱內(nèi)出血的發(fā)生率隨INR增高而增高，當(dāng)INR為2.02.5時(shí)，顱內(nèi)出血發(fā)生率比INR2.0者增加一倍。當(dāng)INR低于2.0時(shí)顱內(nèi)出血與 2.03.0相比并未增加. 死亡風(fēng)險(xiǎn)也與INR密切相關(guān)，死亡率在 INR 2.2時(shí)最低，而當(dāng) 2.5時(shí)，每升高1.0則死亡率增高2倍。Hylek研究15.783.784.110102030402.02.03.03.13.9嚴(yán)重出血年發(fā)生率509010099.264.0年出血發(fā)生率INR(%)平均年齡77歲出血評(píng)估聯(lián)合用藥（抗凝+抗血小板）影響華法林低強(qiáng)度抗凝INR

19、2.0加阿司匹林并不優(yōu)于阿司匹林單用。中強(qiáng)度INR（2.0-3.0）或高強(qiáng)度INR（2.8-4.8）加阿司匹林在降低心肌梗死和腦卒中的危險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林單用，但同時(shí)也增加了出血危險(xiǎn)達(dá)6.0-7.7倍。2019年4項(xiàng)臨床研究再次證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。19602019年完成的31項(xiàng)隨機(jī)臨床研究匯總分析 Vam Es RF, et al. Lancet 2019;360:109-113. Fiore LD, et al. Circulation 2019;105:557-563. 出血評(píng)估卒中高危分級(jí)影響 嚴(yán)重出血相關(guān)因素 RR CI p CHADS2分級(jí) 1.3 1.0-1.7 0.03卒中/TIA史

20、 2.5 1.3-4.8 0.007年齡80歲 3.1 1.5-6.2 0.002CHADS2分級(jí)高的患者或已經(jīng)有卒中/TIA史的患者抗凝治療出血的風(fēng)險(xiǎn)增高！Poli D, et al. J Am coll cardiol 2009; 54:999-1002.CHADS2評(píng)分與嚴(yán)重出血的年發(fā)生率和停藥年發(fā)生率Hylek研究 Hylek EM, et al. Circulation 2019;115:2689-2696.%ESC 2019房顫指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見(jiàn)推薦推薦級(jí)別證據(jù)水平抗凝治療的同時(shí)應(yīng)評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)IAHAS-BLED3分為出血高?；颊撸瑧?yīng)謹(jǐn)慎使用抗栓藥物，且需定期評(píng)估其出血

21、風(fēng)險(xiǎn)IIaAHAS-BLED評(píng)分有助于用于鑒別可逆的危險(xiǎn)因素(如未控制的高血壓，INR 不穩(wěn)定等) 以及合并用藥(如NSAIDs, ASA等)IIaBHAS-BLED評(píng)分并不能是抗凝治療的禁忌癥IIaB抗血小板治療(包括阿司匹林單藥治療) 和口服抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)接近IIaBCamm AJ et al. Eur Heart J 2019出血預(yù)防用藥前識(shí)別出血高?；颊吒啐g（75歲）未控制的高血壓心肌梗死史或缺血性 心臟病腦血管病貧血或出血史合用抗血小板藥物合并3項(xiàng)以上屬出血高?；颊?，嚴(yán)重出血率達(dá)5.4%-9.0%Gage BF, et al. Am Heart J 2019; 151: 71371

22、9. Shireman TI, et al. Chest 2019; 130:13901396. HASBLED評(píng)分 3分出血預(yù)防慎選高齡患者的INR范圍 房顫抗凝治療INR目標(biāo)值INR為2.0 -3.0，靶目標(biāo)為2.5 2019年ACCF/AHA/HRS房顫指南 75歲老年人INR目標(biāo)值1.62.5，（ IIb，C） 2019年老年房顫診治中國(guó)專(zhuān)家建議 75歲老年人INR目標(biāo)值1.62.5 AHA/ASAC，ACCP 8及中國(guó)專(zhuān)家共識(shí):出血預(yù)防華法林用藥早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)用藥開(kāi)始頭2周, 2/周測(cè)定INR, 然后1/周，穩(wěn)定后可以1/月。密切觀察出血征象，特別是頭3月內(nèi)。教育患者了解影響華法林療效

23、的食物、藥物等因素，以盡量避免。無(wú)條件定期監(jiān)測(cè)INR者，勿采用華法林治療。出血預(yù)防謹(jǐn)慎長(zhǎng)期聯(lián)合用藥單用阿司匹林：卒中低危患者（0-1分）單用華法林： 穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者聯(lián)合用藥： 急性冠脈綜合癥，PCI出血預(yù)防基因型測(cè)定2019年美國(guó)FDA推薦：應(yīng)用華法林前給患者做VKORC1和CYP2C9基因型測(cè)定以便更好選擇華發(fā)林的初始劑量。FDA. FDA approves updated warfarin (Coumadin) prescribing information. August 16. Accessed on 28th April 2009. Poller L, et al. J T

24、hromb Haemost 2019; 6: 935943. 出血預(yù)防避免與華發(fā)林有明顯相互作用的藥物增強(qiáng)華發(fā)林作用的藥物 抗血小板藥，NSADs, 奎尼丁，水合氯醛，甲苯定丁脲；氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁，廣譜抗生素。減弱華發(fā)林作用的藥物 苯巴比妥，苯妥英鈉，格魯米特，維生素K及富含維生素K的食物，雌激素；制酸劑，緩瀉劑，利福平，氯噻酮，螺內(nèi)酯。 老年房顫卒中與其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估華法林抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防新型口服抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)與地位新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIa or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J

25、 Haematol 2019TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其是直接X(jué)a因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！新型口服抗凝藥 研究名稱(chēng)直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群 RE-LY1-3直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班 AR

26、ISTOTLE5依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2019; 4. Patel et al, 2019; 5. Lopez et al, 2019 6. NCT00781391新型口服抗凝藥物在房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域中的應(yīng)用RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計(jì)學(xué)目標(biāo)非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)18,11314,26418,206對(duì)照

27、藥物華法林華法林華法林給藥方案110 mg, bid150 mg, bid20 mg, QD15 mg, QD(中度腎功能不全）5 mg, bid2.5 mg, bid (具有下列中2項(xiàng)或以上：年齡80歲，體重60 kg，血肌酐 1.5mg/dl)CHADS2評(píng)分0/1: 32%2: 35%3: 33%0/1: 1%2: 13%3: 86%1: 34%2: 36%3: 30%CHADS2評(píng)分平均值 RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比較1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2019;

28、365; 883-91. 3. N Engl J Med 2019; 365(11): 981-92. RELY主要療效和安全性終點(diǎn)分析ROKET AF主要療效終點(diǎn)(卒中及非CNS栓塞)事件發(fā)生率為 每100患者-年基于治療人群中符合方案治療的病例存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù):利伐沙班組 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634華法林組 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655華法林組HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P值 非劣效性: 0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率 (%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16ROKET AF利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.353.411.4ROKET AF顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降31%ARISTOTLE主要療效終點(diǎn)卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞阿哌沙班 212名患者，每年1.27%華法林 265名患者，每年1.60%HR 0.79（95% CI，0.66