抗甲狀腺藥物(ATDs)的不良反應(yīng)課件

1、抗甲狀腺藥物（ATDs）的不良反應(yīng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科戴志潔2015-05-05Graves病診斷臨床表現(xiàn)：高代謝癥候群甲功檢測(cè)：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸潤(rùn)性突眼、浸潤(rùn)性突眼彌漫性甲狀腺腫TSAb陽(yáng)性需與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲亢等鑒別ATDs作用機(jī)制抑制甲狀腺激素合成 -阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（TG）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降 PTU大劑量使用在外周組織中可阻斷T4向T3轉(zhuǎn)變ATDs適應(yīng)癥患者緩解可能性較大（病情輕、

2、中度，尤其是病情較輕的女性，甲狀腺體積較小和TRAb陰性或低滴度）老年患者有合并癥時(shí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加或期望壽命有限；既往頸部手術(shù)或外照射治療；無(wú)法行甲狀腺大部分切除術(shù)患者；中到重度活動(dòng)性GO ；手術(shù)前和131I治療前的準(zhǔn)備ATDs禁忌癥對(duì)ATDs有嚴(yán)重不良反應(yīng)的ATDs種類ATDs硫脲類甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑類卡比馬唑甲巰咪唑MMIMMI和PTU的比較MMIPTU24小時(shí)后TPO抑制率 % 72.5028.60抑制外周T4轉(zhuǎn)為T3 無(wú)有（600 mg/天）血漿半衰期 長(zhǎng) (4-6 h)短 (1-2 h) 作用強(qiáng)度強(qiáng)弱作用時(shí)間 24 h12-24 h甲功正常所需時(shí)間（周）6.7 4

3、.6w 16.8 13.7w 血漿蛋白結(jié)合率 較低 較高 通過胎盤及進(jìn)入乳汁 低 更低相對(duì)效力10-501服藥次數(shù)每日可1次頓服每日2-3次ATDs的不良反應(yīng)經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用 發(fā)生率25%皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱等嚴(yán)重者肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)處理輕微皮膚反應(yīng)：試用抗組胺藥持續(xù)輕微皮膚反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療，可試用另一種ATD嚴(yán)重過敏反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療肝臟毒性作用多僅有肝功能輕度異常僅0.51% 出現(xiàn)顯著肝損害，0.10.2%嚴(yán)重肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后 3 個(gè)月內(nèi)，最早可在服藥 1 天內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在 1 年后發(fā)生；

4、可發(fā)生于任何年齡段，女性多見；肝臟毒性作用MMI vs PTUPTU可引起約1/3患者暫時(shí)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，3%患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限3倍，發(fā)生率高于MMI; (Ahmed K, et al. 2010) PTU 可誘發(fā)中毒性肝病或肝衰竭，與劑量無(wú)明顯關(guān)系；MMI 典型肝毒性為膽汁淤積性肝病，多與藥物劑量相關(guān)；MMI 引起嚴(yán)重肝細(xì)胞疾病極為罕見美國(guó)FDA藥物不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（AERS）報(bào)告（2009）： 1969-2008，PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝損害32例，其中22例成人，10例兒童 預(yù)后：22例成人PTU相關(guān)的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植 10例兒童PTU相關(guān)的肝衰竭，1例死亡，6例接受

5、肝移植美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UNOS）報(bào)告： 1990-2007，23例患者因PTU相關(guān)的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，兒童7例肝臟毒性作用：PTU相關(guān)性急性肝衰竭肝臟毒性作用處理ATDs治療前，行肝臟功能基線監(jiān)測(cè)，包括膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶肝轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治療禁忌！PTU治療中，轉(zhuǎn)氨酶正常上限2-3倍（無(wú)論何時(shí)），且1周內(nèi)復(fù)查無(wú)改善者，停用PTU！停藥后，每周監(jiān)測(cè)肝功能，無(wú)證據(jù)表明肝功能改善，轉(zhuǎn)診至胃腸專家或肝病專家；除了發(fā)生了嚴(yán)重的PTU誘導(dǎo)的肝毒性，可考慮改用MMI以控制甲狀腺毒癥。血液系統(tǒng)毒性作用機(jī)制：主要與藥物對(duì)骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān) 包括白細(xì)胞減少、貧血、

6、血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制；粒細(xì)胞減少：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 1.5109/L 粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.5109/L粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率約 0.2%0.5%，常發(fā)生在 ATDs 最初大劑量治療的 23 月內(nèi)，或再次用藥的 12 月內(nèi)，也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間；PTU 很少引起粒細(xì)胞缺乏癥，低劑量的MMI更少；血液系統(tǒng)毒性作用處理ATDs治療前，監(jiān)測(cè)基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞 0.5109/L（500/mm3 ）：ATDs治療禁忌！一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔離，防止交叉感染，使用廣譜抗生素；皮下注射重組

7、人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-cSF），劑量 210 ugkg-1d-1，白細(xì)胞恢復(fù)正常后停用；G-cSF可單獨(dú)或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用；糖皮質(zhì)激素治療血液系統(tǒng)毒性作用粒細(xì)胞缺乏治療后恢復(fù)時(shí)間尚無(wú)相關(guān)大樣本的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)道部分小樣本研究提示多4-17日不等，也有長(zhǎng)達(dá)月余的報(bào)道（注：有些 ATDs 誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與 ATD 的毒性有關(guān)，患者出現(xiàn)骨髓抑制，這部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長(zhǎng)的時(shí)間才可以將白細(xì)胞升到正常水平 ）抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎PTU 可誘導(dǎo)產(chǎn)生 ANCA，MMI亦可，較PTU極少；PTU治療與無(wú)癥狀性的A

8、NCA生成相關(guān)（25-32%），且呈時(shí)間依賴性，而生成的ANCA大部分在停藥后消失（Cin MO et al. Int J Clin Pract. 2009)可發(fā)生于服藥各個(gè)時(shí)期，且非劑量依賴性；發(fā)生于各年齡段，中青年女性多見抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎機(jī)制：多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 多系統(tǒng)受累：腎臟為主, 其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥臨床表現(xiàn)（1）非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；（3）腎臟：蛋白尿，進(jìn)行性腎功能損害；（4）皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；（6）五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；（6）單神經(jīng)炎。大多數(shù)病人都有核周抗中

9、性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCAANCA相關(guān)性小血管炎應(yīng)對(duì)處理停用ATDs使用激素和免疫抑制劑多可癥狀緩解，預(yù)后良好極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭 低血糖癥由日本學(xué)者Harital在 1970 年首次報(bào)道；其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體（IAA）多見于使用 MMI 者其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。處理停用MMI多停藥后數(shù)月內(nèi)該綜合征消失必要時(shí)加用糖皮質(zhì)激素 不良反應(yīng)：MMI vs PTU肝損害：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162皮疹肝損害白細(xì)胞減少總體白細(xì)胞減少：少于1000/ul*MMI不良反應(yīng)呈劑量依賴性By