無(wú)針溶液注射器課件

1、經(jīng)皮吸收制劑1本章學(xué)習(xí)要求：掌握經(jīng)皮吸收制劑的概念、特點(diǎn)、基本組成和分類。掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥物的經(jīng)皮吸收。2教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計(jì)第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備3第一節(jié) 概述經(jīng)皮吸收制劑（ 簡(jiǎn)稱TDDS，TTS）系指經(jīng)皮給藥，藥物由皮膚吸收，起到治療作用的新制劑。常用的劑型為貼劑（其他還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。）41974年美國(guó)上市第一個(gè)TTS，東莨菪堿鎮(zhèn)暈劑。1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床。雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂(lè)定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。TTS的發(fā)展5治療領(lǐng)域適應(yīng)證藥物傳遞模式藥物疼痛慢性疼痛（癌癥）劇烈疼痛（門診、外科）系統(tǒng)給藥系統(tǒng)

2、給藥 局部給藥芬太尼芬太尼 或其他疼痛治療或麻醉皮膚 和疼痛的麻醉局部給藥利多卡因 丙胺卡因或其他抗過(guò)敏肌腱炎、滑囊炎、筋膜炎、關(guān)節(jié)炎局部給藥類固醇（地塞米松）非甾體抗炎藥止吐藥術(shù)后的惡心、嘔吐或化學(xué)治療引起的惡心、嘔吐系統(tǒng)給藥系統(tǒng)給藥抗偏頭痛偏頭痛及其癥狀系統(tǒng)給藥阿米替林或其他血管舒張外周血管疾?。ㄌ悄虿?神經(jīng)障礙）局部或系統(tǒng)給藥前列腺素E1或其他抗血栓形成預(yù)防凝結(jié)（術(shù)后深靜脈血栓形成）系統(tǒng)給藥肝素、華法林或其他67TTS特點(diǎn)：可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量

3、，減少個(gè)體間差異，且患者可自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。缺點(diǎn)：起效慢，劑量小。8皮膚的結(jié)構(gòu)（了解）皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮。9皮膚結(jié)構(gòu)10 藥物吸收途徑藥物角質(zhì)層、真皮毛細(xì)血管體循環(huán)藥物毛囊、皮脂腺、汗腺體循環(huán)皮夫附屬器完整表皮11 二. 經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴(kuò)散型微貯庫(kù)型經(jīng)皮制劑分類12(一)膜控釋型膜控釋型TDDS主要由無(wú)滲透性背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。13(二)粘膠分散型粘膠分散型TDDS的藥庫(kù)層及控

4、釋層均由壓敏膠組成。藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)。14(三)骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS 。15(四)微貯庫(kù)型微貯庫(kù)型TDDS兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。16二、影響經(jīng)皮制劑吸收的生理因素1、皮膚的水合作用；2、角質(zhì)層的厚度；3、皮膚的條件；4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。17三、TTS設(shè)計(jì)的劑型因素與藥物性質(zhì)(略)18四、滲透促進(jìn)劑在TDDS中的應(yīng)用滲透促進(jìn)劑 是指能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺

5、激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)。19常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 表面活性劑(陽(yáng)離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)；有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)； 月桂氮 艸 卓酮 (laurocapam，azone)及同系物；有機(jī)酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)；角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)；萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)。 201、表面活性劑非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動(dòng)性，刺激性小，透過(guò)促進(jìn)效果也最差。離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化。212、二甲基亞砜(DM

6、SO)吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對(duì)藥物增溶。缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。223、氮酮對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂性藥物。NO(CH2)11 - CH3234、醇類化合物含有25個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過(guò)。24離子導(dǎo)入25離子導(dǎo)入儀器26激光輔助轉(zhuǎn)運(yùn)27超聲波28無(wú)針溶液注射器29無(wú)針溶液注射器30無(wú)針?lè)勰┳⑸淦?1五、經(jīng)皮吸收研究的儀器（一）滲透擴(kuò)散池?cái)U(kuò)散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。323

7、334（二）擴(kuò)散液和接收液(1)擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對(duì)溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。35（三）皮膚樣本大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過(guò)較人皮膚容易。必須注意不損傷角質(zhì)層。36一、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型：1、涂膜復(fù)合工藝；2、充填熱合工藝；3、骨架粘合工藝。第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備371、涂膜復(fù)合工藝將藥物分散在壓敏膠溶液中涂布于背襯膜上，加熱烘干使有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋

8、上保護(hù)膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。382、充填熱合工藝充填熱合工藝是在定型機(jī)械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲(chǔ)庫(kù)材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護(hù)膜。393、骨架粘合工藝骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。40二、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法(1)涂膜法(2)熱熔法擠出法；壓延法。412、膜材的改性(1)溶蝕法(2)拉伸法單軸取向；雙軸取向。42三、常用材料(一)骨架聚合物、膜聚合物1、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無(wú)毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。

9、432、聚氯乙烯(PVC)熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。443、聚丙烯(PP)PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100以上煮沸滅菌。454、聚乙烯(PE)具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無(wú)毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90以下熱水。465、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。47(三)壓敏膠壓敏膠是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。藥用TD

10、DS壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。481、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠系無(wú)定型線性聚合物，能在烴類溶劑中溶解，可用作溶劑型壓敏膠，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化學(xué)藥品性及耐水性，外觀色淺透明。492、丙烯酸型壓敏膠主要有溶液型和乳劑型兩類。(1)溶液型一般由3050%的丙烯酸酯共聚物及有機(jī)溶劑組成，具有穩(wěn)性好，膠層透明，對(duì)各種膜材有較好的涂布性能和密著性能，剝離強(qiáng)度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶劑性較差。50(2)乳劑型系各種丙烯酸酯單體以水為分散介質(zhì)進(jìn)行乳液聚合后加入增稠劑和中和劑等得到的產(chǎn)品，無(wú)有機(jī)溶劑污染，對(duì)極性高能表面基材親和性好，但耐水耐濕性差。513、

11、硅橡膠壓敏膠玻璃化溫度低，具有良好的柔性、透氣性和透濕性，耐水、耐高溫和低溫，化學(xué)穩(wěn)定，一般使用其烯類溶液。具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和，化學(xué)性能穩(wěn)定。52(三)其他材料背襯材料、防粘材料與藥庫(kù)材料1、背襯材料常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。532、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。543、藥庫(kù)材料藥庫(kù)材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。55五、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制主要包括含量測(cè)定、釋放度檢查、粘著性能的檢查等。(一) 釋放

12、度測(cè)定法56釋放度測(cè)定方法在各國(guó)藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來(lái)測(cè)定TDDS的釋放度需要改進(jìn)或增加某些附加條件。在透皮貼劑的研究中，如果皮膚是藥物透皮吸收的限速屏障，則TDDS的釋放度實(shí)驗(yàn)僅僅是起到控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種間接作用。57(二)粘合性能粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。1、粘附力的測(cè)定 粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。58通常采用測(cè)定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。180剝離試驗(yàn)可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時(shí)容易得到重現(xiàn)

13、性良好的結(jié)果。592、快粘力的測(cè)定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。TDDS系統(tǒng)在應(yīng)用時(shí)靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質(zhì)。60測(cè)定快粘力的方法有多種：(1) 拇指試驗(yàn)（thumb tack test)是一種經(jīng)驗(yàn)方法，可作定性檢查。即用拇指壓在膠粘層中，然后撕下，通過(guò)感覺(jué)來(lái)判斷粘性的大小。61(2) 滾球試驗(yàn)（roling ball tack test)系中國(guó)藥典2000年版一部附錄采用的方法，從傾斜角為22.5的斜面板上將不銹鋼球（直徑6/16英寸）滾下，鋼球經(jīng)過(guò)放在水平位置的粘膠面，測(cè)定鋼球經(jīng)過(guò)的距離，并用此來(lái)表示粘力的大小。62(3) 剝離快粘力試驗(yàn)（peel tack test)根據(jù)PSTC-5法，將膠帶 (TDDS系統(tǒng)) 依靠自身重量輕輕貼于不銹鋼板上，以約30mm/min的速度拉開(kāi)，剝離角為90。將膠帶自鋼板上剝離的力即為快粘力。633、內(nèi)聚力的測(cè)定內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強(qiáng)度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時(shí)的蠕變能力，即持粘力來(lái)量度，這是壓敏膠本身分子間結(jié)合力的測(cè)定。如果TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會(huì)滑動(dòng)且撕去后不留任何殘留物。64貼劑應(yīng)保持下列四種力的大下關(guān)系：粘附力(膠粘劑與基材間粘附力)膠粘劑的內(nèi)聚力粘著力(膠粘劑與皮膚間的粘附力)快粘力。如果這四種力配合不協(xié)調(diào)，就可能出現(xiàn)種種問(wèn)題。65(三)