以臨床價(jià)值為導(dǎo)向看中國(guó)創(chuàng)新藥未來潛力

1、2022 ASCO 會(huì)議口頭報(bào)告篇十項(xiàng)重磅數(shù)據(jù)亮相口頭報(bào)告環(huán)節(jié)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)力不容小覷美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）成立于 1964 年，是世界領(lǐng)先的專為癌癥患者提供服務(wù)的醫(yī)生和腫瘤學(xué)專業(yè)人員的專業(yè)組織。2022 年 6 月 3 日至 6 月 7 日，ASCO 在美國(guó)伊利諾伊州芝加哥舉行年會(huì)，來自各地的專家學(xué)者介紹癌癥治療的最新研究。本屆大會(huì)共有超過 200 場(chǎng)會(huì)議，自世界各地的 4 萬多名腫瘤學(xué)專業(yè)人士參加，超過 1 萬篇前沿研究來詮釋本屆大會(huì)主題：通過創(chuàng)新推進(jìn)公允的腫瘤護(hù)理。本次ASCO 共有 43 家中國(guó)企業(yè)參與匯

2、報(bào)展示，包括 26 家上市公司。26 家上市公司分別是艾力斯、奧賽康、百濟(jì)神州、創(chuàng)勝集團(tuán)、復(fù)宏漢霖、復(fù)星醫(yī)藥、亙喜生物、豪森藥業(yè)、和記黃埔、恒瑞醫(yī)藥、加科思、康寧杰瑞、君實(shí)生物、康方生物、科濟(jì)藥業(yè)、樂普生物、李氏大藥廠、諾誠(chéng)健華、榮昌生物、石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)、香雪制藥、信達(dá)生物、亞盛醫(yī)藥、藥明巨諾、正大天晴。中國(guó)企業(yè)共遞交了 120 篇報(bào)告，其中 10 篇用于針對(duì)不同疾病的臨床研究進(jìn)展報(bào)告已被ASCO 選中，以口頭匯報(bào)環(huán)節(jié)展示；12 篇以壁報(bào)討論環(huán)節(jié)進(jìn)行匯報(bào)；102 篇以壁報(bào)環(huán)節(jié)進(jìn)行披露；2 篇針對(duì)不同疾病的臨床研究進(jìn)展報(bào)告已被 ASCO 選中，于臨床科學(xué)研討會(huì)環(huán)節(jié)進(jìn)行匯報(bào)。報(bào)告臨床分期 I

3、期 29 篇、I/II 期 9 篇、II 期 50 篇、III期 10 篇、未明確臨床階段 28 篇。中國(guó)企業(yè)提交的報(bào)告中共披露 72 種受試藥物，其中包括小分子藥物 34 種、單抗/單抗混合物 22 種、雙抗/雙功能融合蛋白 7 種、ADC/Bi-XDC 3 種、CAR-T/TCR-T 療法 6 種；共覆蓋 43 個(gè)不同靶點(diǎn)，包含 PD-1、PD-L1、EGFR、Claudin18.2、VEGF、 VEGFR、CD19、CDK4/6、CTLA-4、KRAS G12C 等。國(guó)產(chǎn)細(xì)胞療法亮相海外，多維度創(chuàng)新獲國(guó)際認(rèn)可近年來，細(xì)胞免疫療法的發(fā)展呈井噴態(tài)勢(shì)，CAR-T、TCR-T、TILs、NK 等

4、細(xì)胞療法在血液腫瘤取得巨大突破后，開始轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤“戰(zhàn)場(chǎng)”。此次大會(huì)，香雪制藥、亙喜生物以及原啟生物分別從不同角度開啟創(chuàng)新細(xì)胞療法，其在實(shí)體瘤、血液瘤中的研究進(jìn)展被選中在口頭報(bào)告環(huán)節(jié)展示，盡顯國(guó)際影響力。表 1：2022 年 ASCO 口頭報(bào)告細(xì)胞療法藥企香雪制藥亙喜生物原啟生物藥品名TAEST16001GC012FOriCAR-017實(shí)驗(yàn)人群HLA-A*02:01 晚期軟組織肉瘤患者復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者實(shí)驗(yàn)分期I 期I 期I 期作用機(jī)制TCR-T 細(xì)胞療法快速 CAR-T 細(xì)胞療法CAR-T 細(xì)胞療法靶點(diǎn)NY-ESO-1BCMA/CD

5、19 雙靶向GPRC5DORR41.70%100%其他PR:41.7%;SD:41.7%;PD:16.7%DL1 100%；DL 2-80%；DL 3-93.8% / MRD 陰性率：100%CR/sCR 率：60%2022 年 ASCO，東北證券香雪制藥：超前搶跑TCR-T 細(xì)胞療法賽道，I 期整體數(shù)據(jù)良好新型細(xì)胞療法用于晚期軟組織肉瘤，總緩解率達(dá)到 41.7%。NY-ESO-1 是一種腫瘤抗原，在多種腫瘤類型中表達(dá)。TAEST16001 是中國(guó)首款獲得 IND 批件的 TCR-T 產(chǎn)品，主要用于治療組織基因型為 HLA-A*02:01，腫瘤抗原 NY-ESO-1 表達(dá)為陽性的軟組織肉瘤等實(shí)

6、體瘤。此次會(huì)議首次公布了香雪制藥 TCR-T 產(chǎn)品 TAEST16001 的 I期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示 TAEST16001 細(xì)胞耐受性良好，腫瘤客觀緩解率(ORR)達(dá)到 41.7%，初始緩解中位時(shí)間 1.9 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間 14.1 個(gè)月，總體療效和安全性良好，數(shù)據(jù)可支撐 TAEST16001 細(xì)胞療法在晚期軟組織肉瘤中繼續(xù)開展研究。圖 1：TCR-T 細(xì)胞療法和CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)比吉利德官網(wǎng)，東北證券TCR-T 細(xì)胞治療靶點(diǎn)范圍更廣，在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域潛力值得期待。TCR-T 療法與 CAR-T 療法不同，相比于與癌細(xì)胞表面特定抗原結(jié)合抗體片段的 CAR-T 療法，TCR- T

7、 識(shí)別抗原依賴人類白細(xì)胞抗原（HLA）的呈遞，這使得其可靶向的抗原范圍更廣，不局限在表面抗原（占所有抗原的 7%10%）。同時(shí)，TCR-T 能更好地浸潤(rùn)實(shí)體瘤，對(duì)抗原的敏感度極高。這些特點(diǎn)都賦予了 TCR-T 在實(shí)體瘤方面更大的優(yōu)勢(shì)，使治療個(gè)體化，并為患者提供更大的緩解希望。不同于相對(duì)領(lǐng)先的 CAR-T 療法，目前全球僅有 91 項(xiàng) TCR-T 細(xì)胞療法在研管線，最快的進(jìn)展為臨床 II 期，國(guó)內(nèi)僅香雪制藥一款 II 期在研產(chǎn)品。全球在研的 TCR-T項(xiàng)目中，70%以上適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，主要包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。靶點(diǎn)來看，

8、靶向NY-ESO-1 的項(xiàng)目數(shù)量位居前列。在此背景下，國(guó)內(nèi) TCR-T 療法的研發(fā)轉(zhuǎn)化緊跟全球水平，部分領(lǐng)先產(chǎn)品進(jìn)展可與國(guó)際比肩。表 2：TCR-T 療法全球 II 期在研產(chǎn)品TCR-T 細(xì)胞療法藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)TAEST16001香雪制藥NY-ESO-1NY-ESO-1 TCRGilead SciencesNY-ESO-1樂基侖賽GSKNY-ESO-1YT-E001華夏英泰EBVHPV-16 E7 TCRGilead SciencesHPV E7afamitresgene autoleucelAdaptimmune TherapeuticsMAGEA4ADP-A2M4CD8Adaptim

9、mune TherapeuticsMAGEA4,CD8醫(yī)藥魔方，東北證券亙喜生物：雙靶點(diǎn)提高治療響應(yīng)率，F(xiàn)asTCAR-T 平臺(tái)縮短患者等待時(shí)間此次亙喜生物在 ASCO 大會(huì)上公布了 CD19/BCMA 雙靶點(diǎn) FasTCAR-T GC012F 治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的首次人體試驗(yàn)的最新研究結(jié)果。結(jié)果顯示：經(jīng)過對(duì) 28 例患者進(jìn)行療效評(píng)估，中位隨訪時(shí)間為 6.3 個(gè)月；不同劑量水平的客觀緩解率分別為，DL1：100%（2/2），DL2：80%（8/10）以及 DL3：93.8%（15/16）。在所有可進(jìn)行微小殘留病灶（MRD）療效評(píng)估的患者中，100%（27/27）的患者

10、達(dá)到了 MRD 陰性。目前，該研究仍在對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)隨訪，以評(píng)估緩解深度。GC012F 是目前全球首款針對(duì) r/r MM 適應(yīng)癥開展臨床研究的雙靶點(diǎn) CAR-T 療法，目前美國(guó) FDA 已授予 GC012F 孤兒藥資格認(rèn)定。該產(chǎn)品通過同時(shí)靶向 CD19 和 BCMA 靶點(diǎn)，顯著提高多發(fā)性骨髓瘤(MM)和 B 細(xì)胞霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者治療響應(yīng)率、并有望降低復(fù)發(fā)率。同時(shí)，通過公司的 FasTCAR 平臺(tái)，能夠大幅提高制備效率，顯著降低生產(chǎn)成本，有望減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)降低晚期患者的治療風(fēng)險(xiǎn)。圖 2：FasTCAR 與傳統(tǒng) CAR-T 對(duì)比顯著提高生產(chǎn)效率亙喜生物官網(wǎng)，東北證券原啟生物

11、：新興靶點(diǎn)有望彌補(bǔ)BCMA CAR-T 治療后復(fù)發(fā)空白OriCAR-017 是一款自體 GPRC5D 靶向的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞，由原啟生物研發(fā)，用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。GPRC5D 作為一種 7 次跨膜蛋白，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性高表達(dá)，幾乎不在正常組織上表達(dá)，因此是治療多發(fā)性骨髓瘤的潛在靶點(diǎn)。目前全球范圍僅有 8 項(xiàng)靶向 GPRC5D 在研產(chǎn)品，OriCAR-017 靶點(diǎn)布局相對(duì)前瞻。圖 3：GPRC5D 在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性高表達(dá)Science Translational Medicine，東北證券此次大會(huì)報(bào)告的研究是一項(xiàng)研究者發(fā)起的 I 期臨床試驗(yàn)，旨

12、在探討 OriCAR-017 在 r/r MM 患者中的安全性、給藥劑量、PK/PD 和有效性。該實(shí)驗(yàn)入組患者均患三線以上多發(fā)性骨髓瘤，GPRC5D 表達(dá)大于等于 20%，且允許之前BCMA 靶向 CAR-T 細(xì)胞治療和后續(xù)橋接治療。臨床結(jié)果顯示，不同組別患者在 3 個(gè)劑量組均觀察到反應(yīng)。其中在既往接受過BCMA CAR-T 細(xì)胞治療的 5 例患者中，2 例獲得 sCR，2 例獲得VGPR，1 例獲得PR?？傮w安全性良好。這是國(guó)內(nèi)首次公布針對(duì) GPRC5D 靶點(diǎn)的 CAR-T 療法的臨床數(shù)據(jù)。目前，在多發(fā)性骨髓瘤的治療領(lǐng)域，靶向 BCMA 的免疫療法入局者眾多，但對(duì)于 BCMA 陰性或 BCM

13、A 低表達(dá)的 MM 病患，以及 BCMA 靶向治療后因靶細(xì)胞抗原免疫逃逸而出現(xiàn)的 BCMA 陰性復(fù)發(fā)，目前尚無明確治療方案，GPRC5D 靶點(diǎn)有望為此提供新的診療可能性。國(guó)產(chǎn) PD-1 單抗持續(xù)發(fā)力，劍指膀胱癌、肺癌、黑色素癌領(lǐng)域表 3：2022 年 ASCO 口頭報(bào)告梳理PD-1 單抗藥企百濟(jì)神州信達(dá)生物復(fù)宏漢霖恒瑞醫(yī)藥藥品名替雷利珠單抗信迪利單抗斯魯利單抗卡瑞利珠單抗商品名百澤安達(dá)伯舒漢斯?fàn)畎鹂龇N尿路上皮性膀胱癌非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌黑色素瘤藥物類型單抗單抗單抗單抗靶點(diǎn)PD-1PD-1PD-1PD-1實(shí)驗(yàn)分期IIIIIIIIIORR60.0%三次：55.2%；兩次：50%80.2% v

14、s 70.4%64.6%PFS5.8 個(gè)月 vs 4.3 個(gè)月6 個(gè)月:81.7%;12 個(gè)月:62.9%OS15.4 個(gè)月 vs 10.9 個(gè)月12 個(gè)月:82.3%其他指標(biāo)CR：56%MPR 率：三次：41.4%；兩次：26.9%DOR：5.6 vs 3.2 個(gè)月DCR：95.8%2022 年 ASCO，東北證券百濟(jì)神州：提高高危尿路上皮性膀胱癌（NMIBC）臨床安全性，聯(lián)合化療新輔助免疫治療膀胱癌膀胱內(nèi)多發(fā)或侵襲面積較大的 NMIBC 很難經(jīng)過 TURBT 完全進(jìn)行切除，并且對(duì)患者術(shù)后性功能、生育功能和腸道功能等均存在不同程度的影響，使患者生活質(zhì)量下降。TRUCE-02 研究方案旨在為患

15、者保留住膀胱，并期望降低治療副作用。此次口頭報(bào)告TRUCE-02 研究報(bào)道了替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于高危非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌（NMIBC）的 II 期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。最新進(jìn)展顯示：該研究共納入 54 例患者，23 例患者達(dá)到 CR（56%）；ORR 為（60%）； 33 例（78.6%）患者仍未接受膀胱根治術(shù)；3/4 級(jí)AE 事件發(fā)生率2%，數(shù)據(jù)表明替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇對(duì)于高危 NMIBC 患者具有良好的治療效果，并能夠有效降低高危患者的治療副作用風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在海報(bào)環(huán)節(jié)，替雷利珠單抗首次報(bào)道了聯(lián)合吉西他濱與順鉑新輔助治療膀胱 尿路上皮癌患者的多中心臨床研究中期分析結(jié)果。結(jié)果顯示在膀

16、胱癌新輔助治療中，替雷利珠單抗顯示出良好的抗腫瘤活性，患者 pCR 率高且耐受良好。復(fù)宏漢霖：有望成為全球首個(gè)一線治療ES-SCLC PD-1 單抗斯魯利單抗為復(fù)宏漢霖首個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新型 PD-1 單抗。2022 年 3 月斯魯利單抗正式獲批用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實(shí)體瘤。此次會(huì)議重點(diǎn)更新了斯魯利單抗針對(duì)一線廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的國(guó)際多中心 III 期臨床研究。研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗組和安慰劑組的中位 OS 分別為 15.4 個(gè)月和 10.9 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比 HR 為 0.63（p0.001）。兩組的 24 個(gè)月總生存率分別為 43.1%和 7.9%。斯魯利單抗組

17、及安慰劑組 ORR（80.2%vs.70.4%）及 DOR（中位 DOR，5.6vs.3.2 個(gè)月），中位PFS 分別為 5.7 和 4.3 個(gè)月，能夠觀察到療效具有明顯提升。表 4：PD-1 單抗布局小細(xì)胞肺癌（SCLC）臨床進(jìn)度適應(yīng)癥藥品名稱研發(fā)企業(yè)國(guó)內(nèi)研發(fā)階段小細(xì)胞肺癌斯魯利單抗復(fù)宏漢霖申請(qǐng)上市帕博利珠單抗Merck & Co.III 期臨床替雷利珠單抗百濟(jì)神州III 期臨床特瑞普利單抗君實(shí)生物III 期臨床納武利尤單抗BMSIII 期臨床卡瑞利珠單抗恒瑞醫(yī)藥II 期臨床信迪利單抗信達(dá)生物II 期臨床派安普利單抗正大天晴II 期臨床醫(yī)藥魔方，東北證券小細(xì)胞肺癌（SCLC）侵略性較強(qiáng)，容易

18、發(fā)生轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)期的化療療法帶來的中位 OS通常不超過一年。此次斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的方案中位 OS 增加至 15.4 個(gè)月，與對(duì)照組相比獲得顯著改善，有望實(shí)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌免疫治療新的跨越。目前此款藥物正在全球同步開展針對(duì)肺癌、食管癌、頭頸鱗癌和胃癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥的腫瘤免疫聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。恒瑞醫(yī)藥：“雙艾”組合聯(lián)合治療晚期肢端黑色素瘤肢端黑色素瘤在亞洲屬于一種較常見的黑色素瘤亞型，占比達(dá)到 50%以上。目前晚期沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法，抗PD-1 單藥治療方案在亞洲肢端型患者中療效不盡如人意，客觀緩解率僅為 14.0%-15.8%。前期探索的抗 PD-1 單抗與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體藥

19、物的組合療法，客觀緩解率也只能提高至 22.2%，肢端黑色素瘤仍然缺乏有效的治療手段。此次會(huì)議重點(diǎn)更新了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）和注射用替莫唑胺一線治療晚期肢端黑色素瘤的 II 期臨床試驗(yàn)。旨在評(píng)價(jià)該組合療法在晚期肢端黑色素瘤中的有效性及安全性。研究結(jié)果顯示，本研究共納入 50 名受試者，其中 48 名可評(píng)估療效。確認(rèn) ORR 達(dá)到 64.6%。中位隨訪時(shí)間為 14 個(gè)月，6 個(gè)月 PFS 率為 84.8%，12 個(gè)月PFS 率為 62.9%，中位 PFS 為 18.4 個(gè)月。12 個(gè)月OS 率 91.6%。圖 4：雙“艾”治療受試者腫瘤緩解情況圖 5：雙“艾”治療受試者泳道圖

20、恒瑞醫(yī)藥，東北證券恒瑞醫(yī)藥，東北證券卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和注射用替莫唑胺的三藥聯(lián)合方案在全球?qū)儆谑讋?chuàng)， 64.6%的客觀緩解率超過了既往文獻(xiàn)報(bào)道，患者的無進(jìn)展生存期顯著提升，安全性可控。本研究的出色數(shù)據(jù)為肢端黑色素瘤一線治療探索了新的可能，有望滿足患者市場(chǎng)對(duì)于肢端黑色素瘤治療方案的迫切需求。表 5：2022 年 ASCO 口頭報(bào)告藥企同宜醫(yī)藥恒瑞制藥百泰生物藥品名CBP-1008瑞維魯胺（SHR3680）尼妥珠單抗癌種晚期實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌(mHSPC)局部晚期鼻咽癌(NPC)實(shí)驗(yàn)分期Ia/Ib 期III 期III 期作用機(jī)制小分子偶聯(lián)藥物抑制劑單抗靶點(diǎn)FR/TRPV6AREGF

21、R臨床數(shù)據(jù)PR: 33.3%24 個(gè)月 OS 率：81.6% vs 70.3%mDFS:50.6 vs 42.6 months2022 年 ASCO，東北證券偶聯(lián)藥物初步探索實(shí)體瘤療效，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新重磅產(chǎn)品 III 期數(shù)據(jù)積極同宜醫(yī)藥：全球首創(chuàng) FR/TRPV6 雙特異性偶聯(lián)藥物 bi-XDCCBP-1008 是以 FRa 和 TRPV6 為靶點(diǎn)，MMAE 為載藥的 bi-XDC 雙特異性 First-in- class 全球首創(chuàng)（FIC）新藥。此次 ASCO 會(huì)議同宜醫(yī)藥以TPS 報(bào)告形式發(fā)布了一項(xiàng)評(píng)估雙配體偶聯(lián)藥物 CBP-1008 在晚期實(shí)體瘤患者中安全性，耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步療效的

22、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、多中心 I 期研究。圖 6：CBP-1008 結(jié)構(gòu)圖 7：XDC 定義同宜醫(yī)藥官網(wǎng)，東北證券同宜醫(yī)藥官網(wǎng)，東北證券臨床結(jié)果顯示 CBP-1008 具有初步抗腫瘤活性。截至 ASCO 數(shù)據(jù)報(bào)告期，Ib 臨床數(shù)據(jù)顯示了CBP-1008 在接受過多線系統(tǒng)性治療后進(jìn)展的具有 FR和/或 TRPV6 受體表達(dá)陽性的晚期實(shí)體瘤患者中的療效。結(jié)果顯示，接受 CBP-1008 治療后靶病灶顯著縮小，未觀測(cè)到超出預(yù)期的不良事件，未發(fā)生藥物導(dǎo)致死亡的不良事件。隨著技術(shù)的進(jìn)步，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和新一代偶聯(lián)類藥物（XDC）為 FR和 TRPV6 靶點(diǎn)的藥物開發(fā)帶來了新突破，其中針對(duì) FR的 A

23、DC 藥物 IMGN853 近期已經(jīng)向 FDA 提出上市申請(qǐng)。CBP-1008 在臨床前研究中顯示出良好的安全性和對(duì)多個(gè)瘤種的抗腫瘤活性，有很好的臨床治療前景。圖 8：XDC：“萬物皆可偶聯(lián)”藥明生物官網(wǎng)，東北證券恒瑞醫(yī)藥：前列腺癌創(chuàng)新藥 SHR3680（瑞維魯胺）III 期研究SHR3680（瑞維魯胺）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新二代 AR 拮抗劑，前期 I/II 期研究表明，SHR3680 在 mCRPC 患者臨床試驗(yàn)的所有劑量均具有抗腫瘤活性。此次會(huì)議重點(diǎn)討論了 SHR3680 聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）對(duì)比比卡魯胺聯(lián)合 ADT 在高瘤負(fù)荷 mHSPC 患者中的療效和安全性。臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯

24、示，相較于比卡魯胺組，SHR3680 組患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 54%?？偵嫫冢∣S）方面，SHR3680 組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為 30.5 和 27.5 個(gè)月，24 個(gè)月OS 率分別為 81.6%與 70.3%，SHR3680 組患者的總生存期（OS）顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 42%，且相比較其他二代 AR 拮抗劑具有更低的嚴(yán)重不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率?？傮w來說，SHR3680 聯(lián)合 ADT 可顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，填補(bǔ)了中國(guó)自主研發(fā)二代 AR 抑制劑的空白，有望為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列

25、腺癌（mHSPC）患者帶來新的治療選擇。百泰生物：尼妥珠單抗治療局晚期鼻咽癌實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益此次會(huì)議重點(diǎn)更新了尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期鼻咽癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心 III 期注冊(cè)臨床研究。聯(lián)合治療方案能夠明顯提高近期完全緩解率，顯著延長(zhǎng) 5 年生存率，驗(yàn)證了尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療可以給局晚期鼻咽癌患者帶來長(zhǎng)期生存獲益。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與單純同步放化療相比，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療組顯著改善 5年總生存率，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 36%(P=0.042)，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。與放化療組對(duì)比，尼妥珠單抗組中位無病生存期延長(zhǎng)了 8 個(gè)月（50.6 vs 42.6 個(gè)月)。各亞組人群均顯示死亡風(fēng)

26、險(xiǎn)下降。總體尼妥珠單抗聯(lián)合放化療的安全性良好。2022 ASCO 會(huì)議乳腺癌領(lǐng)域最新進(jìn)展HER2 ADC 發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁，有望打敗傳統(tǒng)治療方案實(shí)現(xiàn)線數(shù)前移在原發(fā)性乳腺癌患者中大約有 20%患者為HER2 陽性，該類型乳腺癌惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。近年來，隨著抗 HER2 靶點(diǎn)藥物如小分子酪氨酸激酶抑制劑（吡咯替尼等）和 ADC 類藥物（T-DM1、DS-8201、維迪西妥單抗等）的出現(xiàn)，優(yōu)化了 HER2 陽性乳腺癌患者的全程治療，患者預(yù)后得以改善。除此之外，HER2 低表達(dá)患者的治療也有了很多新的選擇。圖 9：2022 版 CSCO HER2 陽性乳腺癌診療指南備注：標(biāo)紅為靶向 HER2

27、藥物，箭頭表示 HER2 ADC 相關(guān)使用推薦醫(yī)藥魔方，CDE，東北證券隨著臨床研究的快速發(fā)展，抗 HER2 靶向藥物正在進(jìn)入基于分子分型的精準(zhǔn)治療時(shí)代。ADC 藥物兼具小分子藥物的毒性和單克隆抗體的靶向性，由抗體，linker（連接子）和細(xì)胞毒性藥物三部分組成，依靠其靶向性實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，有望打敗傳統(tǒng) HER2 靶向治療方案，實(shí)現(xiàn)乳腺癌治療線數(shù)的前移。此次 ASCO 大會(huì)上，科倫博泰、樂普生物分別更新了兩款靶向 HER2 ADC 在HER2 表達(dá)乳腺癌中的臨床進(jìn)展。科倫博泰：ORR 超過 70%，HER2 ADC 新成員未來可期A166 后線治療數(shù)據(jù)良好，有望在后線耐藥性方面實(shí)現(xiàn)突

28、破。A166 是科倫博泰原研的第三代靶向 HER2 抗體偶聯(lián)藥物，通過蛋白酶可裂解 linker 將新型毒素分子（MMAF，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至 HER2 抗體曲妥珠單抗上，具有創(chuàng)新連接子和高活性毒素小分子。本次 ASCO 會(huì)議更新了A166 在經(jīng)過多線治療的 HER2+乳腺癌患者的 I 期劑量擴(kuò)展研究。此研究入組患者中位抗HER2 治療線數(shù)為 4，所有患者均接受了曲妥珠單抗/帕妥珠單抗治療，94.8%的患者接受了靶向 HER2 的TKI 治療，20.7%的患者接受了HER2 ADC 治療。整體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，4.8mg/kg 劑量組客觀緩解率(ORR)為 73.9%，中位 PFS 為 1

29、2.3 個(gè)月；6.0mg/kg 劑量組客觀緩解率(ORR)為 68.6%，中位 PFS 為 9.4 個(gè)月。綜合以上數(shù)據(jù)，A166 在 II 期臨床研究的推薦劑量為 4.8mg/kg。表 6：科倫博泰 A166 I 期實(shí)驗(yàn)結(jié)果劑量4.8mg/kg 組 （N=23）6mg/kg 組 （N=35）ORR73.91%（95%CI,51.59-89.77）68.57%（95%CI，50.71-83.15)PFS12.3 個(gè)月（95%CI,6.0-not reached）9.4 個(gè)月（95%CI,4.0-10.4）2022 ASCO，東北證券A166 主要副作用集中在眼毒性，整體不良反應(yīng)可控，相關(guān)適應(yīng)癥積

30、極入組中。此次研究中入組患者任意級(jí)別治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAEs)的發(fā)生率為 100%，3 級(jí) TRAEs 為角膜上皮病變(34.5%)，視力模糊(22.4%)和潰瘍性角膜炎(10.3%)。根據(jù)公司公告，截至目前，A166 首發(fā)適應(yīng)癥HER2+乳腺癌關(guān)鍵 II 期多中心注冊(cè)臨床研究已完成入組，計(jì)劃今年完成單臂關(guān)鍵 II 期研究，下半年進(jìn)行 preNDA 溝通，明年初進(jìn)行 NDA。Ib 期拓展試驗(yàn)還包括 NSCLC、結(jié)直腸癌和胃癌，正在快速推進(jìn)入組。樂普生物：治療HER2 低表達(dá)乳腺癌效果積極，安全性可控新一代 ADC 時(shí)代下，HER2 表達(dá)被重新定義。根據(jù) DESTINY-Breast04 研

31、究結(jié)果， HER2 的分子檢測(cè)結(jié)果重新定義：在原有 HER2 陰性定義的基礎(chǔ)上，HER2 IHC 1+或 IHC 2+且 ISH 陰性的患者定義為HER2 低表達(dá)，而將 IHC 結(jié)果為 0 定義為 HER2陰性。圖 10：HER2 表達(dá)被重新定義2022ASCO，東北證券MRG002 是樂普生物開發(fā)的一款創(chuàng)新 ADC 產(chǎn)品，通過表面受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi)經(jīng)降解釋放甲基澳瑞他汀 E（MMAE），達(dá)到抗腫瘤效果。此次會(huì)議更新了 MRG002 治療 HER2 低表達(dá)乳腺癌的二期臨床數(shù)據(jù)。MRG002 在 HER2 低表達(dá)患者中顯示良好療效。截止報(bào)告期末，該試驗(yàn)共有 56 例 HER2 低晚期或轉(zhuǎn)移

32、性乳腺癌女性患者數(shù)據(jù)。其中 HER2 IHC1+占比 83.9%，HR+患者占比 85.7%，50%的入組患者接受過至少 2 線化療治療，中位治療線數(shù)為 3 線。 73.2%入組患者具有血管轉(zhuǎn)移，55.4%患者具有骨轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）34.7%，疾病控制率（DCR）為 75.5%。在具有骨轉(zhuǎn)移的患者中客觀緩解率（ORR）39.5%，疾病控制率（DCR）為 76.3%。在 HER2 IHC 1+和 IHC 2+中的腫瘤控制率分別為 34.1%、37.5%，整體來看 MRG002 在HER2 低表達(dá)和具有骨轉(zhuǎn)移的患者群中均具有初步抗腫瘤療效。圖 11：MRG002 在

33、具有骨轉(zhuǎn)移的患者群中均具有初步抗腫瘤療效39.575.576.3患者（全部）患者（骨轉(zhuǎn)移）34.7O R R （ % ）DCR （ % ）2022ASCO，東北證券另外針對(duì) MRG002，此次會(huì)議還公布了其在尿路上皮癌適應(yīng)癥的研究結(jié)果。在一項(xiàng)單臂、多中心的 II 期研究中，MRG002 的初步結(jié)果表明，在經(jīng)過治療的HER2 陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，MRG002 具有一定的療效，安全性可控，進(jìn)一步的評(píng)估還在進(jìn)行中。目前 MRG002 還在積極布局HER2 突變非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和膽道癌的二線治療，相關(guān)研究正在快速入組，期望能夠彌補(bǔ)國(guó)產(chǎn) ADC 在低表達(dá)乳腺癌上的缺陷。H

34、ER2 ADC：追趕國(guó)際研發(fā)腳步，國(guó)產(chǎn)進(jìn)入密集收獲期抗體偶聯(lián)藥物 ADC 精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，“魔法子彈”臨床優(yōu)勢(shì)明顯?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）以單克隆抗體為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中，ADC 藥物進(jìn)入患者體內(nèi)循環(huán)后，抗體部分特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜內(nèi)化；隨后酶類降解 linker 釋放毒素，發(fā)揮作用殺傷細(xì)胞。和傳統(tǒng)的完全或部分人源化抗體或抗體片段相比，ADC 因?yàn)槟茉谀[瘤組織內(nèi)釋放高活性的細(xì)胞毒素從而理論上療效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或較低的副作用。ADC 藥物對(duì)靶點(diǎn)的準(zhǔn)確識(shí)別

35、性極大地提高了藥效并減少了毒副作用，使得近年來 ADC 藥物一度成為腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的熱門研究方向之一。圖 12：ADC 藥物結(jié)構(gòu)圖 13：ADC 藥物作用機(jī)制Journal of Antibody-Drug ConjugatesJNCI J Natl Cancer Inst國(guó)內(nèi) ADC 臨床需求明顯，在研管線布局集中。中國(guó)癌癥負(fù)擔(dān)較重，預(yù)計(jì)在未來十年還將繼續(xù)增加，目前全球范圍共計(jì)上市 14 種 ADC 藥物（包含一種仿制藥），中國(guó)本土共上市 4 款，國(guó)外引進(jìn)的 ADC 藥物在中國(guó)市場(chǎng)搶占先機(jī)，僅榮昌生物一款自主研發(fā)的中國(guó)首個(gè)靶向HER2 ADC 藥物 RC48 維迪西妥單抗，用于治療胃癌、尿

36、路上皮癌以及胃食管交界處癌患者，優(yōu)先搶占中國(guó)市場(chǎng)，放量?jī)?yōu)勢(shì)明顯。總體來看本土在研管線總數(shù)較少，適應(yīng)癥、靶點(diǎn)分布較為集中。近年來，HER2 陽性乳腺癌后線治療中，ADC 藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，許多新藥處于臨床研究階段。部分新藥的初步臨床研究數(shù)據(jù)顯示，藥物療效較 T-DM1 更優(yōu)，在未來可成為很好的選擇，有很好的前景。表 7：靶向 HER2 ADC 國(guó)內(nèi)在研情況醫(yī)藥魔方，CDE，東北證券本次ASCO 大會(huì)上，第一三共及阿斯利康共同開發(fā)的靶向 HER2 ADC 產(chǎn)品 DS8201展示了出色的研究成果，臨床結(jié)果改寫乳腺癌 HER2 分子診斷格局，同時(shí)驗(yàn)證抗體偶聯(lián)藥物 ADC 時(shí)代的到來。目前此款藥品正在中

37、國(guó)上市申請(qǐng)階段，將在未來造福廣大臨床患者。第一三共 DS8201 的成功驗(yàn)證了 ADC 產(chǎn)品的臨床優(yōu)越性，近幾年國(guó)內(nèi) ADC 產(chǎn)品頻頻開花，推薦重點(diǎn)關(guān)注管線布局靠前企業(yè)。其中在乳腺癌 HER2 ADC 領(lǐng)域，已獲批上市產(chǎn)品榮昌生物 RC48 奪取頭籌，在 HER2 低表達(dá)實(shí)體瘤中表現(xiàn)優(yōu)異；恒瑞醫(yī)藥 SHR-A1811 緊跟 III 期，東耀藥業(yè) TAA013 有望成為恩美曲妥珠實(shí)惠替代，降低患者負(fù)擔(dān)；新碼生物 license in 新型 ADC 可用于HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌多線治療。自此國(guó)產(chǎn)HER2 ADC 初步格局已定，靜待打敗傳統(tǒng)療法實(shí)現(xiàn)線數(shù)前移，拓展廣闊市場(chǎng)。維迪西妥單抗：首款國(guó)產(chǎn)

38、ADC 布局 HER2 低表達(dá)及肝轉(zhuǎn)移性乳腺癌患病人群。本次 ASCO 以壁報(bào)討論的形式公布了維迪西妥單抗的三項(xiàng)臨床研究結(jié)果，其中單藥治療部分免疫組化 HER2 陽性(IHC 2+)但 FISH 陰性的患者仍可以從 RC48-ADC 的治療中獲益，6 例HER2 IHC 0 患者的最佳療效均為疾病穩(wěn)定（SD）。HER2 IHC 1+患者的客觀緩解率為 38%(5/13)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的為 31%(4/13)，肝轉(zhuǎn)移患者的為 17%(1/6)，2 線系統(tǒng)治療患者的為 27%(4/15)。對(duì) HER2 低表達(dá)人群也有效，證明其具有更高的 HER2 親和力和強(qiáng)大的旁殺效應(yīng)的產(chǎn)品特征?；谑卓顕?guó)產(chǎn) A

39、DC 產(chǎn)品維迪西妥單抗 RC48 在獲批上市適應(yīng)癥胃癌、尿路上皮癌領(lǐng)域的優(yōu)秀表現(xiàn)，公司正在積極推進(jìn)該藥在 HER2 低表達(dá)以及肝轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 III 期多中心臨床試驗(yàn)。TAA013 有望成為已上市產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗的實(shí)惠替代藥物，降低國(guó)內(nèi)患者的癌癥治療負(fù)擔(dān)。由東曜藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的 TAA013 是一款處于III 期臨床階段，含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物的在研ADC 藥物。I 期臨床研究結(jié)果顯示，受試者平均接受過 4 線治療，其中 10 位受試者在接受推薦劑量 3.6mg/kg 后，客觀緩解率為 10%，2 例受試者靶病灶縮小近 30%，疾病控制率達(dá)到 70%，中位無進(jìn)展生存期超過 5

40、個(gè)月。安全性方面臨床可控。ARX-788：新一款 HER2 靶點(diǎn) ADC 藥物進(jìn)入收獲期。盡管抗 HER2 靶向治療極大地改善了HER2 過表達(dá)型乳腺癌患者的整體預(yù)后，大多數(shù) HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者依然會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。尤其是經(jīng)多線抗HER2 治療失敗的患者，仍然迫切需要更強(qiáng)有效的治療手段。由 Ambrx 原研的 ARX-788 通過在完全人源化抗 HER2 抗體兩條重鏈上的優(yōu)化位置引入合成氨基酸，從而實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異性結(jié)合。在 ACE-Breast- 01 研究中，ARX788 在既往多線抗 HER2 治療失敗的患者中依然具有良好的療效，表現(xiàn)亮眼。2020 年 12 月 ARX-788 針

41、對(duì) HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥于獲 FDA的快速通道認(rèn)證，2021 年 5 月獲突破性治療品種資格。目前，該藥胃癌及乳腺癌適應(yīng)癥均已進(jìn)入臨床 III 期階段，預(yù)計(jì)今年可遞交單藥治療 HER2 陽性晚期乳腺癌的上市申請(qǐng)?？v觀目前乳腺癌領(lǐng)域，HER2 靶向治療近趨成熟，國(guó)內(nèi)上市藥物較集中于輔助治療，此次 ASCO 會(huì)議更新數(shù)據(jù)加重強(qiáng)調(diào)了 ADC 的臨床價(jià)值，未來 ADC 藥物在其中的作用不容忽視。表 8：HER2 陽性乳腺癌獲批上市藥物備注：粉底代表獲批適應(yīng)癥為輔助治療CDE，東北證券表 9：中國(guó)乳腺癌已上市藥品核心臨床數(shù)據(jù)梳理醫(yī)藥魔方，2022ASCO，東北證券乳腺癌 CDK4/6 抑制劑

42、發(fā)展前沿及機(jī)遇挑戰(zhàn)HR 陽性乳腺癌對(duì)化療相對(duì)不敏感，隨著 CDK4/6 抑制劑的上市，其聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為 HR 陽性晚期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)的策略。但對(duì)于 CDK4/6 抑制劑用藥順序以及治療耐藥后用藥選擇仍需繼續(xù)探索。圖 14：2022 年 CSCO HR 陽性乳腺癌診療指南2022 年 CSCO，東北證券恒瑞醫(yī)藥：達(dá)爾西利高速領(lǐng)跑中國(guó)原研CDK4/6 抑制劑達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群保持了既往的高水平，聯(lián)合來曲唑/阿那曲唑組別實(shí)現(xiàn)了療效突破。此次會(huì)議更新了達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）用于激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌的 Ib 期多中心臨床研究。此研究共設(shè)置了 5 個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列 1 和 2 采

43、用不同劑量達(dá)爾西利聯(lián)合來曲唑或阿那曲唑治療，入組人群為既往未接受過針對(duì)局灶性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病系統(tǒng)治療的患者。隊(duì)列 3、4 和 5 采用不同劑量達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療，入組人群為既往輔助ET 短期內(nèi)疾病進(jìn)展或一線內(nèi)分泌治療/化療疾病進(jìn)展的患者。本次臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，對(duì)于 ET 初治患者，達(dá)爾西利 150mg 劑量聯(lián)合來曲唑/阿那曲唑治療的 ORR 高達(dá) 67.6%，中位無進(jìn)展生存（PFS）達(dá) 20.3 個(gè)月。相比較其他 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合AI 的 III 期臨床研究數(shù)據(jù)，達(dá)爾西利實(shí)現(xiàn)了目前最高 ORR。對(duì)于 ET 經(jīng)治患者，達(dá)爾西利 150mg 劑量聯(lián)合氟維司群治療 ORR 為 53.3

44、%，中位 PFS為 16.7 個(gè)月，診療效果穩(wěn)定性再次得到驗(yàn)證。表 10：達(dá)爾西利安全性可控2022 ASCO，東北證券達(dá)爾西利無論與 AI 聯(lián)合還是與氟維司群聯(lián)合，都顯示了良好的協(xié)同作用，且安全性可控。同時(shí)，本研究也確定了達(dá)爾西利期研究劑量為 150 mg，進(jìn)一步確證達(dá)爾西利聯(lián)合AI 治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的價(jià)值。CDK4/6 抑制劑：乳腺癌領(lǐng)域下一條黃金賽道對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感人群，CDK4/6 抑制劑是首選和優(yōu)選。在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+陽性最為常見，約占 60%左右。目前全球一共有四款 CDK4/6 抑制劑上市，其中諾華原研的利柏西利+ 來曲唑一線治療 HR+/HE

45、R2- 絕經(jīng)后患者的 MONALEESA-2 研究 OS 長(zhǎng)達(dá) 63.9 個(gè)月，相較于對(duì)照組改善了 12.5 個(gè)月，且 CDK4/6抑制劑在敏感人群中有明顯生存拖尾效應(yīng)，生存優(yōu)勢(shì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)明顯，OS 改善逐漸增強(qiáng)，該產(chǎn)品在中國(guó)暫處于 III 期臨床階段。目前國(guó)內(nèi)除了哌柏西利、阿貝西利以外，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利已獲批上市。藥企藥品名稱入組人數(shù)ORRPFS輔助治療治療階段表 11：中國(guó)乳腺癌 CDK4/6 藥品核心臨床數(shù)據(jù)梳理已上市輝瑞哌柏西利34021.5 vs 13.9 months40-month PFS: 86.7% vs 87.2%一線Eli Lilly阿貝西利31165.9% vs 3

46、6.1%not reached vs 14.7 months2-year IDFS: 92.2% vs 88.7%一線恒瑞醫(yī)藥達(dá)爾西利36115.7vs7.2months二線藥企藥品名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)階段實(shí)驗(yàn)結(jié)果治療方案2022ASCO恒瑞醫(yī)藥達(dá)爾西利CDK4/6Ib期ET-untreated：67.6%（ORR)；20.3months（mPFS） ET-treated：53.3%（ORR)；16.7months（mPFS）聯(lián)合來曲唑/阿那曲唑或氟維司群醫(yī)藥魔方，2022 ASCO，東北證券整體用藥醫(yī)保和可及性問題有待解決。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的三種 CDK4/6 抑制劑主 要有輝瑞的哌柏西利、恒瑞的達(dá)

47、爾西利以及禮來的阿貝西利，很多患者由于價(jià)格昂 貴只能望而卻步。2021 年，阿貝西利成功納入國(guó)家醫(yī)保目錄，月治療費(fèi)用降幅達(dá) 70%。藥物的可及性得到實(shí)現(xiàn)，患者有了更多選擇機(jī)會(huì)。表 12：中國(guó)已上市乳腺癌 CDK4/6 抑制劑藥品適應(yīng)癥梳理CDE，東北證券目前已經(jīng)有多家靶向 CDK4/6 產(chǎn)品在 HR 陽性乳腺癌適應(yīng)癥臨床階段推至 III 期，其中不乏諾華禮柏西利，主要開展針對(duì)一線以及晚期術(shù)后輔助治療階段。CDK4/6 作為明星靶點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)儼然已成為一條擁擠的黃金賽道。哌柏西利膠囊仿制藥已有 20余家企業(yè)布局，齊魯制藥 4 類仿制藥于 2020 年 12 月獲批上市，拿下了國(guó)內(nèi)首仿；創(chuàng)新藥研發(fā)企

48、業(yè)也有 10 余家藥企已經(jīng)布局，包括倍而達(dá)藥業(yè)、正大天晴、嘉和生物等。隨著 CDK4/6 抑制劑在中國(guó)可及性的提升，未來會(huì)有越來越多的患者得以在一線應(yīng)用。軒竹生物Pfizer倍而達(dá)吡羅西尼ebvaciclibBPI-1178CDK4/6 CDK2,CDK4/6CDK4/6；二線表 12：乳腺癌 CDK4/6 抑制劑在研情況適應(yīng)癥藥企藥品名稱靶點(diǎn)I期II期III期HER2陽性乳腺癌恒瑞醫(yī)藥達(dá)爾西利CDK4/6諾華利柏西利CDK4/6；必貝特BEBT-209CDK4/6正大天晴TQ-B3616CDK4/6；嘉和生物lerociclibCDK4/6；貝達(dá)藥業(yè)BPI-16350CDK4/6HR陽性乳腺

49、癌復(fù)星醫(yī)藥FCN-437cCDK4/6；Nuvation Bio豪森藥業(yè)NUV-422HS-10342CDK2,CD先聲藥業(yè)曲拉西利Pfizer哌柏恒瑞醫(yī)藥Pfizer三陰性乳腺癌乳腺癌醫(yī)藥魔方，CDE，東北證券高危腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)展優(yōu)異，市場(chǎng)廣闊迪哲醫(yī)藥：完全血腦屏障穿透性，有望成為腦轉(zhuǎn)移治療新選DZD1516 能夠完全穿透血腦屏障，進(jìn)軍 HER2 陽性乳腺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。 DZD1516 是一種可逆的HER2 選擇性抑制劑，具有可完全穿透血腦屏障（BBB）的特性。HER2 陽性乳腺癌發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的比例高達(dá) 40%60%，而現(xiàn)有大部分化療或大分子靶向藥物不能有效

50、通過血腦屏障。此次 ASCO 研究評(píng)估了DZD1516 治療HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。PK 數(shù)據(jù)顯示，DZD1516 半衰期約為 15-19 小時(shí)。在患者體內(nèi)，DZD1516 和其代謝產(chǎn)物DZ2678 的 Kpuu,CSF（腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值）分別約為 2.13 和 0.66，表明血腦屏障滲透良好。結(jié)果顯示，DZD1516 在劑量300 mg BID 時(shí)耐受性良好。HER2 陽性乳腺癌在多次治療后容易復(fù)發(fā)，且存在較高腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。DZD1516 作為一種可逆的選擇性HER2 酪氨酸激酶抑制劑，其突出特色在于具有完全的血腦屏障穿透能力，因此在 HE

51、R2 陽性乳腺癌的治療，尤其是腦轉(zhuǎn)移的治療中具有較大潛力。圖 15：乳腺癌全球在研藥物靶點(diǎn)分布（截止 2022.05）140120100806040200HER2ERCDKEGFRPD1 VEGFR PI3KPDL1PARP Muc1 FGFR臨床前I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床批準(zhǔn)上市醫(yī)藥魔方，東北證券乳腺癌領(lǐng)域目前共有上市及在研藥物 63 款，靶點(diǎn)以 HER2 及 PD1/PDL1 為主。近年來進(jìn)行針對(duì)乳腺癌的試驗(yàn) 36 項(xiàng)。其中阿替利珠單抗注射液治療 HER2 陽性乳腺癌的研究占 8 項(xiàng)，均已進(jìn)入 III 期階段，正在進(jìn)行入組。計(jì)劃國(guó)內(nèi)入組 115 人，國(guó)

52、際 1590 人，已于 2021 年 5 月 4 日開始入組；馬來酸吡咯替尼片治療 HER2 陽性乳腺癌的研究占 6 項(xiàng)，已進(jìn)入到 Ib/II 期，計(jì)劃入組 420 人。目前共 11 種藥物已進(jìn)入 III期的藥物試驗(yàn)。2022 ASCO 會(huì)議胃癌領(lǐng)域最新進(jìn)展Claudin18.2：有望成為繼 HER2 后第二個(gè)明星靶點(diǎn)在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療上，Claudin18.2 有望成為繼 HER2 后第二個(gè)明星靶點(diǎn)。 Claudin18.2 在所有胃癌患者中的陽性表達(dá)率達(dá)到近 60%，目前靶點(diǎn) Claudin18.2 已有多款靶向藥進(jìn)入臨床階段，包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T 以及抗體藥物偶聯(lián)物

53、（ADC），以 CAR-T 細(xì)胞療法在研數(shù)量最多據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)共有 22 款靶向 Claudin18.2 的細(xì)胞療法正處于臨床開發(fā)階段，在研適應(yīng)癥主要集中于胃癌、胰腺癌、胃食管交界處癌領(lǐng)域，靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)日益激烈。圖 16：Claudin18.2 靶點(diǎn)在研藥品類型分布4% 4% 1%3%27%18%17%26%CAR T細(xì)胞療法單抗ADCanti-CD3/Claudin18.2雙抗 anti-4-1BB/Claudin18.2雙抗 anti-PDL1/Claudin18.2雙抗 anti-CD47/Claudin18.2雙抗 anti-SIRP/Claudin18.2雙抗醫(yī)藥魔方，

54、東北證券圖 17：Claudin18.2 靶向在研進(jìn)展情況403020100胃癌胰腺癌胃食管交界處癌食管癌膽道癌結(jié)腸癌臨床前I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床批準(zhǔn)上市醫(yī)藥魔方，東北證券創(chuàng)勝集團(tuán)：TST001 多領(lǐng)域布局，探究聯(lián)合療法臨床有效性全球范圍內(nèi)第二個(gè) Claudin18.2 靶向抗體，多領(lǐng)域布局領(lǐng)跑胃癌潛力賽道。此次會(huì)議更新了創(chuàng)盛集團(tuán)的 TST001（Claudin18.2 單抗）聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)一線治療晚期胃癌和胃腸道交界處腺癌的臨床數(shù)據(jù)，旨在確定 II 期推薦劑量，評(píng)估 TST001 聯(lián)合CAPOX 作為晚期G/GEJ 癌癥一線治療的

55、安全性、耐受性和初步療效。圖 18：TST001（Claudin18.2 單抗）作用機(jī)制創(chuàng)盛集團(tuán)官網(wǎng)，東北證券在此研究中，14 名患者在劑量遞增階段按每 3 周 1、3、6 或 8mg/kg 的劑量；12 名 患者在擴(kuò)展階段按每 3 周 6mg/kg 的劑量接受TST001 和CAPOX 的聯(lián)合治療。結(jié)果 顯示無受試者出現(xiàn)劑量限制性毒性。治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)大多為 1-2 級(jí)，包括惡心、低白蛋白血癥、貧血、嘔吐及 AST 升高。根據(jù) RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，在劑量 遞增階段并無進(jìn)行 Claudin18.2 篩選的 9 名受試者（有可測(cè)量病變且至少接受過一 次治療后腫瘤評(píng)估）當(dāng)

56、中，5 名實(shí)現(xiàn)部分緩解及 3 名實(shí)現(xiàn)病情穩(wěn)定，為最佳總體緩 解率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，TST001 聯(lián)合 CAPOX 治療一線胃癌患者安全，并且已經(jīng)觀察 到抗腫瘤活性。目前該藥正在積極布局膽道癌、胃癌、胰腺癌癌種。圖 19：TST001 治療晚期胃癌具有最佳總體緩解率2022 ASCO，東北證券科濟(jì)藥業(yè)：榮登Nature Medicine，CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤國(guó)產(chǎn) CAR-T 療效驚艷，晚期胃癌治療方案實(shí)現(xiàn)新突破。CT041 為科濟(jì)藥業(yè)自主研發(fā)的全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證II 期臨床用于治療實(shí)體瘤的CAR-T 細(xì)胞候選產(chǎn)品，此次會(huì)議中分別更新了（1）在美國(guó)進(jìn)行的針對(duì)晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心

57、Ib期試驗(yàn)的結(jié)果以及（2）在中國(guó)進(jìn)行的針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者的 Ib/II期試驗(yàn)安全性和初步療效結(jié)果。臨床結(jié)果顯示，在之前接受過至少兩種前線系統(tǒng)治療的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）患者中，客觀緩解率（ORR）為 60%，其中 1 例患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解（CR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達(dá)到，與歷史治療方案相比有顯著的抗腫瘤活性改善。在所有 14 例患者均接受了由研究者確定的 1 周期的橋接化療患者的安全性和有效性實(shí)驗(yàn)中，57.1%在 CT041 首次輸注后的首次腫瘤評(píng)估即達(dá)到部分緩解，ORR 和 DCR 分別為 57.1%和 78.6%，

58、中位隨訪時(shí)間為 8.8 個(gè)月，mPFS 和 mOS 分別為 5.6 個(gè)月和 10.8 個(gè)月。未發(fā)生劑量限制性毒性或治療相關(guān)死亡。試驗(yàn)方案安全有效。圖 20：mPFS 和 mOS 分別為 5.6 個(gè)月和 10.8 個(gè)月2022 ASCO，東北證券此前，CT104 已于 2020 年獲 FDA 授予孤兒藥資格，于 2021 年獲歐洲藥品管理局（EMA）授予孤兒藥資格、優(yōu)先藥物（PRIME）資格，于 2022 年獲 FDA 授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）資格，充分證明全球市場(chǎng)對(duì)此款“新興靶點(diǎn)+新興療法”的積極認(rèn)可。目前 CT104 正在積極開展多中心臨床試驗(yàn)，有望為晚期胃癌及胰腺癌患者提供更多

59、選擇。目前 Claudin18.2 靶點(diǎn)全球范圍研究有限，其中 Claudiximab 單抗是由安斯泰來開發(fā)的目前唯一一款進(jìn)入 III 期臨床研究的靶向 Claudin18.2 單抗。FAST 研究是一項(xiàng)評(píng)估Claudiximab+表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱（EOX）一線治療CLDN18.2 陽性晚期胃和胃食管交界（G/GEJ）或食管腺癌（EC）的療效和安全性 II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，在總體人群中，與單純化療相比，聯(lián)用 Claudiximab 的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存期（OS）均顯著改善，墊定了 Claudin18.2 靶點(diǎn)的成藥可能性。總體來看，Claudin18.2

60、 靶點(diǎn)最有可能在胃癌、胃食管交界處癌以及胰腺癌等領(lǐng)域最先實(shí)現(xiàn)臨床突破，并有望平衡HER2 靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的獨(dú)占地位，為晚期胃癌患者提供更多治療選擇。表 13：Claudin18.2 靶點(diǎn)在研管線醫(yī)藥魔方，東北證券LAG-3：免疫治療前沿，持續(xù)深耕布局胃食管癌領(lǐng)域靶向 PD-1/PD-L1 通路的療法仍有許多患者治療無效或治療后復(fù)發(fā)，新型免疫檢測(cè)亟待開拓。LAG-3 又稱為CD233，是一種可表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面的分子，是繼 PD-1、CTLA-4 后研發(fā)成功的第 3 個(gè)免疫檢查點(diǎn)。圖 21：免疫檢測(cè)點(diǎn)：PD-1、CTLA-4、LAG-3nature，東北證券信達(dá)生物：LAG-3 單抗聯(lián)合信迪