新藥創(chuàng)新設(shè)計和開發(fā)

1、新藥創(chuàng)新設(shè)計和開發(fā) 新藥設(shè)計與開發(fā)的學習要點 1. 基本概念 非特異性結(jié)構(gòu)藥物、特異性結(jié)構(gòu)藥物，生物靶點及種類， 藥物的選擇性和特異性，動力學時相、藥效學時相； 先導(dǎo)化合物，。 2. 基礎(chǔ)知識（結(jié)合實例學習） （1）影響藥效的兩個基本因素（406頁） （2）構(gòu)效關(guān)系（藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系） 藥物理化性質(zhì)對藥效的影響（溶解度、P值、解離度）， 藥物立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響。（幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)） （3）藥物與受體相互作用的幾種化學鍵： 氫鍵、 共價鍵、離子鍵。 （4）發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑（414頁） 概 述 一. 藥物化學的根本任務(wù)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新藥。 藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與發(fā)展的歷史，經(jīng)歷了由粗到精

2、、 由經(jīng)驗性的試驗到科學的合理設(shè)計的三個階段： （一）發(fā)現(xiàn)階段（19世紀末20世紀30年代） 階段特征從動物、植物體內(nèi)分離、純制和測定許多 天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥物等等。 如： 嗎 啡（1804年）、奎 寧（1820年）、 可卡因（1860年）、利血平（1918年） （二）發(fā)展階段（20世紀3060年代） 階段特征藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時期 如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、 吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動劑和拮抗劑、 內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分出甾體激素結(jié)晶等。 （三）設(shè)計階段（20世紀7090年代）藥化研究 顯著特點多學科性、綜合性。 新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學科的交叉滲透， 促進了藥物

3、化學的 發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮的研究（合成抗菌藥重要里程碑）， DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑、新生血管抑制劑， 基因藥等。 繼續(xù)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了許多活性 多肽 和細胞因子，如：、內(nèi)皮舒張因子（EDRF） 心房肽（ANF） 藥物設(shè)計的目的尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新穎的新化學實體。 從而減少了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。 例如：鏈霉素的（Pc）經(jīng)驗性隨機篩選，氟尿嘧啶的設(shè)計。 新藥發(fā)現(xiàn)過程是一艱巨、復(fù)雜、周期長、風險大的過程。據(jù)國際上統(tǒng)計，一個全新藥物從研發(fā)到上市，平均需要花費1012年時間，耗資35億美元，并且這一費用正以每年20%的速度遞增。因此，如何提高研發(fā)速度。降低投入費

4、用，縮短開發(fā)周期以為學術(shù)界和企業(yè)界最為關(guān)注的問題。 焦點問題研發(fā)新藥：提高速度， 降低成本， 縮短周期。 二. 藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式 構(gòu)效關(guān)系（SAR）藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為 藥劑相、藥物動力相和藥效相三個階段， 藥物的結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生重要影響， 1 . 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。 一般認為是通過物理化學過程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)， 對藥理作用的影響不明顯。 (404頁) 例如： 全麻藥。 根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型 2. 特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物） 其藥理作用依賴于藥物特異的化

5、學結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。 通常需與機體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體 契合而 產(chǎn)生藥理效應(yīng)。 化學結(jié)構(gòu)稍加改變，就會直接影響其藥物活性（如：電子分布、 分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。 例如： 甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。 藥物結(jié)構(gòu) 決定 物理性質(zhì) 結(jié)構(gòu)類型 化學性質(zhì) 立體結(jié)構(gòu) 影響 決定 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 特異性結(jié)構(gòu)藥物 生物活性 三. 藥 物 設(shè) 計 目 的： 提高尋找新藥的合理性，減少盲目性， 加快新藥研究的步伐。 研究內(nèi)容： （1）開拓性研究 改進現(xiàn)有的藥物或有效化合物。 （2）探索性研究 尋找新的先導(dǎo)化合物或設(shè)計 新的分子結(jié)構(gòu)。 構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計的基礎(chǔ)。 本節(jié)重點討論藥物結(jié)構(gòu)對藥效的影響。 化學

6、結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用。 （407410頁） 這兩個因素都與藥物的化學結(jié)構(gòu)關(guān)系密切， 是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運過程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故 體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。 有的藥物雖易轉(zhuǎn)運到達作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無效原因(二）理化性質(zhì)對藥效的影響 口服給藥時，藥物由胃腸道吸收，進入血液。藥物在運轉(zhuǎn)過程中，

7、必須透過各種生物膜（如：人與細菌的細胞膜），才能到達作用部位或受體部位。 藥物的藥代動力學（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。 藥物在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。 此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。 理化性質(zhì)中，對藥效影響較大的主要是 溶解度、分配系數(shù)、解離度。 1. 溶解度、脂水分配系數(shù)對藥效的影響 藥 物 一定 水溶性 一定 水溶性 （親水性） （親脂性）

8、擴散轉(zhuǎn)運 通過脂質(zhì)生物膜 血液或體液 進入細胞內(nèi) （至作用部位） 適宜、合適的P（脂水分配系數(shù)）必須具有 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運、擴散進入血液循環(huán)，達到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。通過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、DN、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：藥物必須既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能產(chǎn)生藥效，否則無效。 口服藥物強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效。 例如： 抗瘧藥 血液循環(huán) 需脂溶性 紅細胞膜、 瘧原蟲膜 瘧原蟲DNA 生長、繁殖 抗瘧藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性 例如： 巴比妥類藥物 名稱 結(jié)構(gòu) 離子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （無效）

9、 三乙基苯 基巴比妥 100% （無效） 苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子型） 有效例如： 抗精神失常藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異丙嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 強效抗精神失常 改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化）， 可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度）， 從而改變了藥物的作用，或 影響了藥效的強弱。 RR（副作用）418頁 分子的結(jié)構(gòu)取代基對脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團 P 值 引入 ： 羥基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 2. 解離度對藥物的影響 有機藥物多為弱酸或弱堿，在體液中

10、部分解離， 以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡。 藥物以脂溶性的分子通過生物膜， 在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。 （1） 穿過生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 （3） 吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。 例如： 磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強度有關(guān) （1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強。 （2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 事實上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的 解離常數(shù)均在67.4之間。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 例如： 巴比妥類藥物 藥 名 解離常數(shù) 分子型% 藥效 無取代類 巴比妥酸 4. 12 0. 0

11、52 無效單取代類 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 異戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無效5，5-雙取代類五取代類 A 型 試 題 例題1、 甾體藥物按結(jié)構(gòu)特點可分為 A 雌甾烷類、 雄甾烷類、孕甾烷類 B 雌甾烷類、谷甾烷類、雄甾烷類、 C 谷甾烷類、雄甾烷類、孕甾烷類 D 膽甾烷類雌甾烷類、孕甾烷類 E 谷甾烷類、膽甾烷類雄甾烷類 AA. B 型 試 題 1 - 4 A.黃體酮 B.甲睪酮 C. 雌二醇 D.苯丙酸諾龍 E.甲地孕酮 1. 用于治療雄激素缺乏癥的甾體激素 2. 用于惡性腫瘤手術(shù)前后或骨折后不愈合 3. 臨床以注射劑應(yīng)用的孕激素 4. 與雌激素配伍為避孕藥的孕激素 5 - 8 A .丙酸睪酮. B 苯丙酸諾龍 C 炔諾酮. D