質(zhì)量控制與質(zhì)量保證,自檢2012.11.16徐靜

1、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量部1質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量管理部門的地位和重要作用最重要的理念：質(zhì)量應(yīng)該是有機地結(jié)合在產(chǎn)品中的，而測試不是唯一保證產(chǎn)品質(zhì)量的手段；產(chǎn)品質(zhì)量是從對每一個生產(chǎn)步驟的控制中來保證的；產(chǎn)品最后的測試只是驗證經(jīng)過質(zhì)量控制，是否達(dá)到產(chǎn)品預(yù)期的質(zhì)量實驗論證質(zhì)量管理 部門:是最關(guān)鍵的職能部門，從職能上講，企業(yè)能否達(dá)到GMP要求就要看質(zhì)量管理部門能否適當(dāng)和有效地發(fā)揮它的作用;建立一個有效的質(zhì)量管理部門會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來長期的穩(wěn)定的一致的保證;給企業(yè)帶來的收益將會遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于最初的投入2質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量管理部門的地位和重要作用 是整個企業(yè)是否能達(dá)到GMP要求的基礎(chǔ)和根本 必須對其的責(zé)任和權(quán)力

2、予以充分說明和明確規(guī)定，因為無論怎樣強調(diào)質(zhì)量管理部門的地位和作用都不過分 從GMP現(xiàn)場檢查范圍上講，質(zhì)量管理部門也是重中之重 3質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)現(xiàn)狀改進(jìn)措施質(zhì)量保證未建立系統(tǒng)的QA工作流程未建立質(zhì)量信息系統(tǒng)QA職能、職責(zé)及人員有欠缺建立關(guān)鍵流程建立質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫制定全面的QA職能、職責(zé)QA人員的補充與培訓(xùn)質(zhì)量控制實驗室取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠未實施檢驗方法驗證、確認(rèn)穩(wěn)定性實驗管理有效性不夠完善取樣管理進(jìn)行方法學(xué)驗證穩(wěn)定性試驗加強分析、總結(jié)人員風(fēng)險意識和手段缺乏質(zhì)量體系意識缺乏培訓(xùn)4質(zhì)量控制實驗室管理 新版GMP對質(zhì)量控制實驗室提出了全面的、詳細(xì)的管理要求原則質(zhì)量控制實驗室人員、設(shè)施、設(shè)備與產(chǎn)品

3、性質(zhì)、生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)人員要求質(zhì)量控制實驗室負(fù)責(zé)人足夠的管理資質(zhì)和經(jīng)驗檢驗人員學(xué)歷相關(guān)專業(yè)中專以上或高中培訓(xùn)經(jīng)歷：實踐培訓(xùn)與考核工具要求藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)5質(zhì)量控制實驗室管理文件應(yīng)在新版GMP明確要求的必要的方面基礎(chǔ)上編制詳細(xì)文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣、留樣操作規(guī)程和記錄檢驗操作規(guī)程和記錄檢驗報告書環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄制藥用水監(jiān)測操作規(guī)程和記錄檢驗方法驗證報告和記錄儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程和記錄試劑、試藥、培養(yǎng)基、標(biāo)準(zhǔn)品/對照品管理規(guī)程和記錄毒劇化學(xué)品、檢定菌等管理規(guī)程和記錄 長期穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程和記錄實驗動物管理規(guī)程和記錄檢驗結(jié)果超標(biāo)管理規(guī)程和調(diào)查、處理記錄6

4、質(zhì)量控制實驗室管理在文件編制中注意寫入新版GMP的相關(guān)要求，同時要符合現(xiàn)行中國藥典和相關(guān)法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，如：取樣的基本要求和操作有詳細(xì)規(guī)定方法應(yīng)科學(xué)、合理、保證代表性樣品容器標(biāo)簽除基本信息外，還應(yīng)標(biāo)明取自哪一包裝容器注意無菌物料的取樣檢驗操作規(guī)程：依據(jù)、檢驗方法、使用的儀器和設(shè)備、計算方法新版GMP對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原則的和具體的要求檢驗記錄應(yīng)按照規(guī)定的十項必要的內(nèi)容設(shè)計和填寫微生物檢驗方法、無菌檢驗方法、細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗方法的驗證采用便于趨勢分析的方法保存數(shù)據(jù)，如：檢驗數(shù)據(jù)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)制藥用水微生物檢測數(shù)據(jù)7質(zhì)量控制實驗室管理檢驗確保按照注冊批準(zhǔn)進(jìn)行全項檢驗檢驗方法驗證新的

5、、變更的、藥典法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的、法規(guī)規(guī)定的檢驗方法確認(rèn)不需要驗證的檢驗方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠嚴(yán)格按照檢驗操作規(guī)程操作并規(guī)范、真實記錄中間控制（包括生產(chǎn)人員進(jìn)行的控制）應(yīng)按質(zhì)量部批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗應(yīng)有記錄檢驗結(jié)果超標(biāo)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的操作規(guī)程8質(zhì)量控制實驗室管理留樣留樣目的用于藥品質(zhì)量追溯；用于穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣留樣范圍：物料、成品留樣基本要求按操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理應(yīng)具有代表性，成品留樣每批產(chǎn)品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝留樣量至少足夠兩次全檢量（不含無菌和熱原檢查）包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做

6、記錄發(fā)現(xiàn)異常情況及時調(diào)查處理，必要時召回有效期內(nèi)產(chǎn)品，做好記錄留樣儲存條件應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)，保存期為有效期后一年如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)，應(yīng)將留樣移交受權(quán)單位 保存，并告知當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門9質(zhì)量控制實驗室管理留樣物料留樣用于制劑生產(chǎn)的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應(yīng)留樣；如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨留樣留樣量至少滿足鑒別需要留樣時間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年原輔料有效期短的、穩(wěn)定性差的留樣時間可相應(yīng)縮短儲存條件應(yīng)符合規(guī)定，必要時包裝密封10質(zhì)量控制實驗室管理試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌的管理要求試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時對供應(yīng)商進(jìn)行評估應(yīng)當(dāng)有接收的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)

7、在容器上標(biāo)注接收日期應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基特殊情況下，在接收或使用前，應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制 （包括滅菌）記錄不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄應(yīng)有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的規(guī)程和相應(yīng)記錄檢定菌應(yīng)有適當(dāng)標(biāo)識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人檢定菌應(yīng)按規(guī)定條件貯存，貯存方式和時間不應(yīng)對檢定菌

8、的生長特性有不利影響。 11標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪髽?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返囊髴?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)確定有效期應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。 12質(zhì)量控制實驗室管理檢驗結(jié)果超標(biāo)處理OOS記錄和報告填寫OOS調(diào)查表“超標(biāo)詳細(xì)情況”部

9、分，交QC負(fù)責(zé)人應(yīng)對超標(biāo)或異常結(jié)果及有關(guān)情況如實完成原始記錄盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調(diào)查調(diào)查需在QC負(fù)責(zé)人指導(dǎo)或參與下完成以盡量明確其原因為原則調(diào)查內(nèi)容檢驗操作人員的培訓(xùn)及實際操作能力樣品的取樣、分析方法是否得到正確應(yīng)用確認(rèn)原始數(shù)據(jù)（色譜圖、光譜圖、計算過程） 13質(zhì)量控制實驗室管理確認(rèn)所用儀器的性能（系統(tǒng)適用性）和校驗有效期確認(rèn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品、溶劑、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液等是否符合標(biāo)準(zhǔn)試劑生產(chǎn)廠家是否改變供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等可能存在非取樣原因的實驗室偏差保留原數(shù)據(jù)、結(jié)果兩位分析員使用原樣品測平行樣如均合格，則做出出合格結(jié)論實驗室偏差成立，需偏差處理、CAPA有一人測出不合格

10、，則做出不合格結(jié)論實驗室偏差不成立14物料和產(chǎn)品放行物料放行質(zhì)量部授權(quán)專人負(fù)責(zé)審核放行審核內(nèi)容是否來源于批準(zhǔn)的供應(yīng)商是否有生產(chǎn)商的檢驗合格報告運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料包裝、密封是否完好標(biāo)識信息是否完整、清晰、正確是否用檢驗或核對等適當(dāng)方式確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤儲存和相關(guān)管理是否符合要求取樣是否符合取樣操作規(guī)程要求檢驗是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求相關(guān)記錄是否齊全、規(guī)范15物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的審核放行放行的原則藥品及其生產(chǎn)符合注冊和GMP要求審核內(nèi)容生產(chǎn)工藝和檢驗方法符合注冊要求并經(jīng)過驗證完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實、完整、規(guī)范生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程符合GMP

11、要求生產(chǎn)記錄、包裝記錄真實、完整、規(guī)范變更經(jīng)過質(zhì)量部門或藥監(jiān)部門批準(zhǔn)偏差經(jīng)過調(diào)查，處理符合程序，處理方法適當(dāng)變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量16持續(xù)穩(wěn)定性考察考察目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃主要針對市售包裝藥品兼顧需長期貯存的待包裝產(chǎn)品對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察考察批次每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應(yīng)增加批次考

12、察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期17持續(xù)穩(wěn)定性考察考察方案至少包括的內(nèi)容每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法檢驗方法依據(jù)合格標(biāo)準(zhǔn)容器密封系統(tǒng)的描述試驗間隔時間（測試時間點）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由18持續(xù)穩(wěn)定性考察考察職責(zé)質(zhì)量控制實驗室指定人員進(jìn)行關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的

13、生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。異常情況處理不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)進(jìn)行調(diào)查已確認(rèn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或重大不良趨勢，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門考察報告應(yīng)按考察方案執(zhí)行，并根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料或階段性數(shù)據(jù)、結(jié)論，形成有分析、有評價的總結(jié)報告應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告穩(wěn)定性考察資料應(yīng)當(dāng)長期保存19變更控制 變更控制概念是指對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制中對已批準(zhǔn)的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產(chǎn)品注冊文件、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，物料、 廠房設(shè)施、設(shè)備和實驗室測試(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法)

14、、計算機軟件等發(fā)生變化時的管理目的 變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時有效地得到實施，并避免帶來負(fù)面的影響確保質(zhì)量控制體系不斷完善鼓勵通過技術(shù)創(chuàng)新提高產(chǎn)品工藝和質(zhì)量水平，而新技術(shù)和新標(biāo)準(zhǔn)的實施應(yīng)通過嚴(yán)格的變更控制程序進(jìn)行管理20變更控制變更的產(chǎn)生和原因 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動中的變更不可避免法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升廠房、設(shè)備、設(shè)施的改變反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離新材料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的出現(xiàn)通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標(biāo)準(zhǔn)變更的管理與批準(zhǔn)建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序質(zhì)量部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)質(zhì)量管理部門擁有對變更的控制、監(jiān)管和批準(zhǔn)或上報的權(quán)力變更的原則實施任何變更都必須按照變更控制程

15、序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質(zhì)量、安全、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性正式批準(zhǔn)前不準(zhǔn)許擅自進(jìn)行任何變更21變更控制變更控制程序 提出變更申請 變更分類評估 制定實施計劃 明確實施職責(zé)進(jìn)行信息收集、研究、驗證、穩(wěn)定性試驗等工作 評估、審核信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報告等 批準(zhǔn)變更申請變更的文件應(yīng)履行文件修訂程序，納入GMP文件管理對員工進(jìn)行項目變更和修訂后文件的培訓(xùn) 變更后進(jìn)行跟蹤檢查對變更后三批或更多的產(chǎn)品進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察 變更項目轉(zhuǎn)入常態(tài) 變更系統(tǒng)回顧 對于注冊批準(zhǔn)內(nèi)容的變更應(yīng)按照法規(guī)要求進(jìn)行藥品注冊的補充申請22變更控制變更控制文件制定變更管理程序應(yīng)包括對私自改變已批準(zhǔn)

16、的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款對照批準(zhǔn)的注冊申報文件考察所有產(chǎn)品考察是否存在違反注冊批準(zhǔn)的情況有規(guī)范格式的變更申請單，其中包含：變更對象的名稱：物料、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品等變更的內(nèi)容變更所涉及的文件編碼變更的理由及可行性申請人、部門；批準(zhǔn)人、部門變更管理的檔案應(yīng)完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數(shù)據(jù)圖表、驗證方案、驗證報告和相關(guān)記錄、跟蹤調(diào)查和評估報告變更資料應(yīng)長期保存23偏差處理什么是偏差任何偏離預(yù)定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄,并立即報告主管人員及質(zhì)量部門偏差是指對批準(zhǔn)的程序、標(biāo)準(zhǔn)、指令、標(biāo)準(zhǔn)的偏離偏差處理的職責(zé)重大偏差應(yīng)當(dāng)

17、由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查并有調(diào)查報告偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄防止偏差的產(chǎn)生各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生24偏差處理25偏差處理偏差處理程序出現(xiàn)偏差應(yīng)立即報告，不得隱瞞相關(guān)部門組織具有適當(dāng)資質(zhì)的人員進(jìn)行調(diào)查現(xiàn)場QA必須參與調(diào)查分析可能引起偏差的根本原因偏差進(jìn)行風(fēng)險評估，可采用風(fēng)險失效模式根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）根據(jù)評估結(jié)果對偏差嚴(yán)重程度作出分析判斷提出

18、處理程序和糾正措施必要時增加檢驗項目進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗完成偏差調(diào)查記錄如果屬于重大偏差應(yīng)報告質(zhì)量管理部調(diào)查處理追蹤糾正與預(yù)防措施的落實情況26偏差處理偏差產(chǎn)品的放行和質(zhì)量跟蹤首要目標(biāo)是調(diào)查偏差“特定的”或“潛在的”根本原因，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施，只有在對根本原因的調(diào)查完成后，才能進(jìn)行風(fēng)險評估，最后作出是否放行的決定。偏差產(chǎn)品的批放行應(yīng)為QA的獨立決定，不得受到干擾重大偏差的產(chǎn)品不應(yīng)放行，次要偏差的產(chǎn)品放行應(yīng)充分權(quán)衡利弊，如放行應(yīng)進(jìn)行跟蹤所有的偏差集中起來進(jìn)行綜合評估，并考察發(fā)現(xiàn)的偏差是否也影響到其他批次的產(chǎn)品。如果對偏差產(chǎn)品進(jìn)行了再加工或返工，應(yīng)進(jìn)行額外的監(jiān)控和穩(wěn)定性考察 27糾正與預(yù)防措施糾

19、正與預(yù)防措施 CAPA CAPA：質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)來源環(huán)境監(jiān)測維修 校驗/維護(hù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)偏差處理物料平衡/收率 審計 年度回顧CAPA糾正與預(yù)防措施投訴/退貨28糾正與預(yù)防措施糾正與預(yù)防措施的概念糾正措施是立即或短時間內(nèi)采取的措施，用以排除或減小潛在問題的影響，或避免問題的再次發(fā)生預(yù)防措施是為完善質(zhì)量體系而制定的規(guī)劃，是為了確保問題不再出現(xiàn)而采取的措施。預(yù)防措施是根據(jù)問題的根本原因而指定的，遠(yuǎn)比糾正措施更為重要實施糾正和預(yù)防措施的職責(zé)質(zhì)量部門負(fù)責(zé)糾正與預(yù)防措施的制定和監(jiān)督實施落實糾正措施和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人等高層管理人員應(yīng)對相關(guān)信息及糾正與預(yù)防措施進(jìn)行評審文件與記錄應(yīng)由質(zhì)量管理

20、部門保存29糾正與預(yù)防措施建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審30供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)職責(zé)質(zhì)量部門指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合

21、格供應(yīng)商名單現(xiàn)場審計可會同物料、生產(chǎn)、研發(fā)等相關(guān)部門進(jìn)行企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估 評估范圍所有生產(chǎn)用物料主要物料應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計，主要物料的確定：應(yīng)考慮藥品質(zhì)量風(fēng)險物料用量物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素現(xiàn)場審計建議至少每兩年一次31供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程現(xiàn)場質(zhì)量審計需采用樣品小批量試生產(chǎn)日常評估內(nèi)容供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商的檢驗報告企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告改變物料供應(yīng)商改變主要物料供應(yīng)商定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計32供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)供應(yīng)商現(xiàn)場審計內(nèi)容現(xiàn)場核對供應(yīng)商資

22、質(zhì)現(xiàn)場核對產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)文件考核質(zhì)量體系建立情況 機構(gòu)和人員 提供質(zhì)量保證體系圖 質(zhì)量管理部門是否獨立于其他的部門 質(zhì)量管理部門是否配備足夠的人員負(fù)責(zé)相應(yīng)的工作關(guān)鍵人員的情況以及質(zhì)量受權(quán)人姓名，如有變更是否及時告知？ 技術(shù)人員和質(zhì)量管理人員比例 接觸產(chǎn)品人員是否具有健康檔案 是否制訂企業(yè)年度培訓(xùn)計劃，是否落實培訓(xùn)計劃？ 33供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)廠房和設(shè)施、設(shè)備、 生產(chǎn)環(huán)境 廠房所處的環(huán)境是否易造成對物料或產(chǎn)品的污染？ 廠區(qū)是否整潔？ 廠房布局是否合理？是否能防止交叉污染？廠房及倉庫是否采取必要的防蟲鼠措施？ 廠房的潔凈級別是否符合制劑生產(chǎn)要求？無菌原料藥生產(chǎn)的無菌保證是否有效？ 提供關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及

23、檢驗儀器一覽表 是否為專用車間，如不是，列出其它產(chǎn)品名錄？ 企業(yè)的生產(chǎn)能力是否滿足供貨需求？ 是否對廠房設(shè)施、設(shè)備按規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)？ 是否進(jìn)行了空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水用水系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)備的驗證倉儲條件是否符合物料儲存要求34供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) 物料管理提供關(guān)鍵物料的清單是否對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行了審查？關(guān)鍵物料來源是否固定，如有變更，是否及時告知？所有起始物料是否有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)？抽查關(guān)鍵物料檢驗報告書物料的驗收、取樣、檢驗及放行是否符合規(guī)定？ 包裝、倉貯條件，物料的管理是否有效控制？ 生產(chǎn)管理 提供生產(chǎn)工藝流程圖 批的劃分原則，批號的管理是否有可追溯性？ 批的劃分是否符合規(guī)定？ 批量為_混批的控制是

24、否符合要求？生產(chǎn)量和供貨量是否匹配是否建立書面的清場、清潔及消毒SOP，執(zhí)行是否有記錄？35供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)生產(chǎn)管理是否有相應(yīng)的SOP控制不合格品？抽查落實情況溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？ 生產(chǎn)量和供貨量是否匹配是否建立書面的清場、清潔及消毒SOP，執(zhí)行是否有記錄？是否有相應(yīng)的SOP控制不合格品？抽查落實情況溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？溶媒的套用是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？回收和套用是否有相應(yīng)的記錄？是否有偏差控制SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？是否建立返工、再加工SOP, 并嚴(yán)格執(zhí)行？貼簽和包裝的管理是否符合要求？ 36供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理 查看質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法，提供成品質(zhì)量

25、標(biāo)準(zhǔn)作為審計報告附件 成品是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實施全項檢驗？ 檢驗室管理是否符合要求，人員是否足夠？ 檢驗?zāi)芰荚u，抽查檢驗報告及原始記錄 是否保存用戶反饋、投訴記錄及處理情況？ 是否建立OOS控制的SOP？抽查落實情況 是否有委托檢驗，如有，是否得到有效控制？ 是否對雜質(zhì)（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑等）進(jìn)行了有效控制 是否建立退貨產(chǎn)品處理的SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？ 是否建立不合格產(chǎn)品處理的SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？ 成品放行是否得到有效控制？37供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理 是否定期自檢？自檢的頻率為_ 留樣及穩(wěn)定性實驗是否符合規(guī)定？ 外包材生產(chǎn)企業(yè)的審計是否有印刷模版的控制及清場的管理？ 內(nèi)包材企業(yè)的檢驗

26、能力是否與其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相匹配？ 是否實施質(zhì)量風(fēng)險管理？對偏差、變更等進(jìn)行風(fēng)險評價？ 是否實施糾正與預(yù)防措施？ 產(chǎn)品運輸 產(chǎn)品運輸中其包裝及貯存條件是否適當(dāng)？ 產(chǎn)品是否不會變質(zhì)或受到污染 變更控制 是否建立變更控制的SOP？ 對于影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更是否及時通知物料的使用企業(yè)？。 38供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)與供商簽訂質(zhì)量協(xié)議建立供應(yīng)商檔案資質(zhì)證明文件質(zhì)量協(xié)議質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告供應(yīng)商的檢驗報告現(xiàn)場質(zhì)量審計報告產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告定期的質(zhì)量回顧分析報告等39產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧目的確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)的方向要求應(yīng)按照操作規(guī)程，

27、每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧回顧分析應(yīng)當(dāng)有報告。職責(zé)質(zhì)量部門負(fù)責(zé)完成年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作并形成報告其他部門有責(zé)任提供數(shù)據(jù)并參與 分析、評價過程質(zhì)量回顧報告須經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并上報給企業(yè)高管40產(chǎn)品質(zhì)量回顧歐盟GMP對于質(zhì)量回顧的規(guī)定定期對所有批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品包括出口產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧回顧的目標(biāo)是確認(rèn)原輔料和成品現(xiàn)有工藝的穩(wěn)定性，現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性強調(diào)趨勢，產(chǎn)品鑒別和工藝優(yōu)化結(jié)合先前的回顧，進(jìn)行年度的質(zhì)量回顧并記錄質(zhì)量回顧分析的具體做法 制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析操作規(guī)程，規(guī)定相關(guān)程序和內(nèi)容 應(yīng)按文件規(guī)定按時進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量回顧有相關(guān)記錄和報告，記錄和報告應(yīng)真實并與實際相符對上一次的質(zhì)量回顧的整改情況進(jìn)行評估 對本年度生產(chǎn)的產(chǎn)品及質(zhì)量情況的概述 有相應(yīng)的改進(jìn)預(yù)防措施計劃和落實檢查41產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵原輔料的質(zhì)量所有原輔料是否從經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商購入供應(yīng)商的跟蹤評估原輔料和供應(yīng)商有無變更，是否履行了變更程序，并得到批準(zhǔn)每一原輔料購入批次和檢驗結(jié)果不合格項的發(fā)生情況、原因及評估處理關(guān)鍵過程控制和最終產(chǎn)品檢測結(jié)果最終產(chǎn)品檢測結(jié)果的回顧（匯總、整理及分析）關(guān)鍵工藝參數(shù)的符合性關(guān)鍵工藝過程中間品控制的檢驗結(jié)果關(guān)