關注糖皮質激素引起的骨質疏松-精品課件

1、新指南，新啟示關注糖皮質激素引起的骨質疏松（GIOP）GC是繼發(fā)性骨質疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質疏松中占第三位，僅次于絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松糖皮質激素是繼發(fā)性骨質疏松癥的首要原因HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2019, 61(24): 2637-2654.80年前已認識到糖皮質激素與骨丟失的關系1932年，美國神經外科醫(yī)生Harvey Cushing首次描述了內源性皮質醇增多癥導致的骨密

2、度降低和骨折1954年（強的松開始用于類風濕性關節(jié)炎僅幾年），研究人員報道了外源性糖皮質激素對骨骼的不良影響 Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 進入新世紀，GIOP成為各國的關注重點中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會糖皮質激素性骨質疏松癥診治指南（2019）American College of Rheumatology ad hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis (2019) Re

3、commendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2019 updateRoyal College of Physicians (2019) Glucocorticoid-induced osteoporosis. Guidelines on prevention and treatment. Bone and Tooth Society of Great Britain, National Osteoporosis Society and Royal College o

4、f PhysiciansScientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada (2019) Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. (2019) Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis: a consensus document

5、of the Belgian Bone Club. (2019) Review and evaluation of the Dutch guidelines for osteoporosis(2019) EULAR evidencebased recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseasesSubcommittee to Study Diagnostic Criteria for Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (2019)

6、 Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research(2019).糖皮質激素治療患者骨質疏松管理現(xiàn)狀J Clin Endocrinol Metab 97: 00000000, 2019一項加拿大的人群研究（n=17736），年齡20歲以上，使用醫(yī)學數(shù)據(jù)庫評價2019年-2019年間糖皮質激素治療患者的骨質疏松檢查和治療現(xiàn)狀2019-2019年兩項新的GIOP指南發(fā)布JENNIF

7、ER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019今天的內容PART 1：糖皮質激素引起骨改變的病理機制PART 2：GIOP新指南解讀糖皮質激素治療導致骨量流失van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2019,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.Bol

8、ing EB. Clinical Therapeutics, 2019.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%長期接受糖皮質激素治療（1年以上）的患者骨質疏松癥發(fā)生率高達30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)1020mg/天121086420糖皮質激素對松質骨影響大糖皮質激素對松質骨的影響大于皮質骨，股骨、髖部等區(qū)域骨骼受累更顯著骨量丟失的程度與糖皮質激素使用劑量和時間明顯有關GC使用者BMD正常百分比髖部GC累計劑量GC累計劑量脊椎吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好

9、醫(yī)院學報。20lO；24(5):307-310van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2019;13(10):777-87.糖皮質激素通過多個途徑引起骨量的流失李雪瓊，沈蕓. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2019,4(3)糖皮質激素減少鈣吸收，增加鈣排泄Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.長期應用糖皮質激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致骨量丟失糖皮質激素降低體內鈣吸收分子機制 GC 1,25(OH)2D3降解增加 TRPV6（腸

10、鈣離子內流通道）表達下調TRPV5（腎鈣離子重吸收通道）表達下調細胞內CaBpD9K mRNA水平下降PMCA1b表達下調鈣吸收減少，血鈣降低 PTH骨吸收降低，骨質疏松Kidney int,2019,66:1082-1089中華實驗外科雜志. 2019,25:1178-1180糖皮質激素使降鈣素分泌減少，骨吸收增加降鈣素可明顯減少破骨細胞活躍的皺折緣，增加破骨細胞膜電位使其孤立，從而抑制破骨細胞活性，GC使甲狀腺分泌降鈣素減少，最終導致骨質疏松Osteoporos Int, 2019,18:1319-1328糖皮質激素使性激素分泌減少Alesci S, et al. Neuroimmunom

11、odulation, 2019,12:1-19.Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2019, 61:2637-56.張秀珍. 主編 上海科技教育出版社. 2019。 P61. 性激素是骨代謝的重要調節(jié)因素，性腺機能減退與骨質疏松的形成密切相關糖皮質激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成性激素分泌減少，導致骨吸收增加糖皮質激素抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質萎縮，使血循環(huán)中雄烷二酮和雌激素水平降低，進而導致骨吸收增加，影響細胞外間質形成和鈣鹽的沉積Hum Genet,2019,127:249-285中國中醫(yī)骨傷

12、科雜志，2019,13:23-27糖皮質激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:1-10糖皮質激素通過IGF-1，激活GSK3等誘導肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達60%接受糖皮質激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關糖皮質激素對骨骼的直接作用Weinstein RS. N Engl J Med. 2019;365(1):62-70.糖皮質激素抑制成骨細胞介導的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結合因子Bcl

13、-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調節(jié)因子Bax： Bcl-2相關X蛋白糖皮質激素通過對成骨細胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2019;116:1202-1209糖皮質影響Wnt/-catenin 信號傳導通路，促成骨細胞凋亡GC抑制LRP5的表達通過對抗Wnt/-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態(tài)，達到抑制成骨細胞分化；通過活化CCAAT擴增結合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質細胞向成骨細胞轉化而誘導骨髓間質細胞向脂肪細胞轉化；皮質激素抑

14、制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細胞功能，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡；糖皮質激素促進破骨細胞介導的骨吸收Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2019;116:1202-1209糖皮質激素影響RANKL/RANK/OP通路，促進破骨細胞的表達GC促進RANKL的表達，抑制OPG的表達GC激素使RANKL活性增加;補骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；糖皮質激素對骨骼局部因子的調節(jié)Alesci S, et

15、 al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關蛋白；HGF： 肝細胞生長因子RANKL： 細胞核因子B受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2糖皮質激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結合能力，從而影響骨形成和骨吸收2019年，Weinstein報道了新的作用機制：糖皮質激素使骨血管生成減少Robert S. Weinstein, Glucocortico

16、ids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570糖皮質激素使骨血管生成減少Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570糖皮質激素通過骨微觀網使骨細胞數(shù)目減少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮質激素導致骨微觀結構的

17、改變骨質疏松 嚴重骨質疏松 正常Courtesy Dr. A. BoydeSilva MJ, Gibson LJ. Bone. 2019;21:191-910%骨密度的丟失10% 骨密度的丟失骨小梁變細水平骨小梁的喪失 20% 強度降低 70% 強度降低正常的骨小梁 骨小梁的減少使骨強度降低正常. 異常已破壞的骨組織微結構不能完全修復11332244NormalWith Glucocorticoids osteoclastosteoblastManolagas SC. JBMR. 2019;14:1063骨吸收 骨形成骨丟失糖皮質激素引起骨量流失的各階段表現(xiàn)Robert S. Weinstei

18、n, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570小 結GIOP的發(fā)生與多種機制有關，包括鈣代謝障礙、肌力下降、激素代謝紊亂，以及糖皮質激素對骨質本身的影響GIOP的病理表現(xiàn)是骨小梁的破壞，骨強度的降低今天的內容PART 1：糖皮質激素引起骨改變的病理機制PART 2：GIOP新指南解讀2019-2019年更新的GIOP指南JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,

19、2019;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019新指南更新的內容引入證據(jù)水平的評估骨折高風險患者的評估（FRAX）GIOP防治途徑與治療藥物ACR 2019：證據(jù)水平分級分級證據(jù)Adata were derived from multiple RCTs or a meta-analysisBdata were derived from a single RCT or nonrandomized studyCdata were derived from consens

20、us, expert opinion, or case series.JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526IOF-ECT 2019：證據(jù)水平分級S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：對于高?；颊叩脑u估對長期（6個月）使用糖皮質激素的患者：僅強調要檢測BMD未推薦進行骨折風險評估American College of Rheumatology Ad Hoc Commi

21、ttee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2019;44:1496503這樣的評估是否足夠？GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn)研究顯示：長期應用糖皮質激素的絕經后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達37Angeli A, et al. Bone, 2019, 39:253-9.551例絕經后婦女，服用糖皮質激素至少6個月，累積劑量1350mg1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 201

22、9; 19(6):893-9.GIOP骨折相對危險與BMD無明顯相關性GIOP骨折風險不僅與糖皮質激素的累積劑量有關劑量： 7.5mg/dT. P. van Staa, et al. Osteoporos Int (2019) 13:777787椎體外骨折風險椎體骨折風險無論劑量高低、療程長短、是否持續(xù)服藥，糖皮質激素均顯著增加骨折風險GC導致骨折相對風險為對照組24倍GC大劑量長期應用導致椎體骨折相對風險甚至高達17倍Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2019;15:323-8.ACR 2019：GIOP的評估時機要前移JENN

23、IFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個月或預期使用3個月（證據(jù)水平 C級）排除繼發(fā)性骨質疏松的可能原因S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：積極推薦FRAX工具評估患者風險 骨密度不再被認為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風險的指標推薦FRAX作為評估未來10年骨折絕對風險的評估工具適用于絕經期后女性和50歲以上男性基本條件年齡性別體重身高骨折風險因子 父母髖

24、骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風濕關節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質疏松每日飲酒量股骨頸骨密度綜合評估，計算出骨折相對風險Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. FRAX：WHO推薦的危險度評估工具FRAX 對有糖皮質激素治療史的絕經后婦女與 50歲男性骨折風險的評估白人婦女年齡（年）非洲婦女年齡（年）白人男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX20% 10年骨折風險中危：FRAX 10-20% 10年骨折風險接受糖皮質激素治療的絕經后婦女與50

25、歲男性骨折風險評估表 采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質激素使用進行計算，此次評估未涉及其他危險因子Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. IOF-ECT 2019：FRAX的使用FRAX中不考慮糖皮質激素使用的劑量和療程FRAX以2.5-7.5mg/d為標準計算10年骨折風險， 對于高劑量和低劑量患者，結果可能會低估或高估S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 Mar

26、ch 2019IOF-ECT 2019：骨折風險評估和管理流程S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019糖皮質激素治療的絕經后女性或50歲男性患者一般的絕經后女性或50歲男性患者激素治療患者與一般患者啟動干預的適應癥差異FRAX 10年風險10%FRAX 10年風險20%S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：GIOP何時開始干預？一級預防：預期使用激素的一開始即需考慮GIOP的干預，以降

27、低骨折的風險；二級預防：對于已經開始使用激素并出現(xiàn)骨流失的患者，可以立即開始干預和治療；“對于GIOP來說，任何時間開始治療都不算早，（即使錯過了早期的干預時機，）任何時間開始也不算晚”。1、Jean-Pierre Devogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2019) 17: 8192、Sambrook PN (2019) Ann Rheum D

28、is 64:176178 24. ACR 2019：推薦絕經后婦女和50歲男性糖皮質激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質激素治療患者的建議和危險評估判斷患者危險等級低危若GC7.5mg/d:不推薦藥物治療若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸中危若GC7.5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸高危若GC1個月:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、特里帕特持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Ind

29、uced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2019;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. ACR2019：推薦絕經前婦女和50歲男性糖皮質激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質激素治療患者的建議和危險評估使用GC1-3個月若潑尼松5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或若潑尼松7.5mg/d:唑來膦酸持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測無頻發(fā)脆性骨折頻發(fā)脆性骨折推薦證據(jù)不充分女性(無懷孕可能)或男性5

30、0歲女性(有懷孕可能)使用GC3個月阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽或唑來膦酸或特里帕特使用GC13個月未達成共識使用GC3個月若潑尼松7.5mg/d：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、特里帕特若潑尼松 7.5mg/d:未達成共識American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2019;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. IOF-ECT 2019的治療路徑與ACR類似絕經后婦女或50歲男性絕經前婦女或50歲男性S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019GIOP患者骨保護的基礎措施S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR2019：強調鈣和維生素D的基礎治療地位患者接受任何劑量或療程(無需3個月)的GC治療，均推薦補充鈣(1200-1500m