第五章單基因疾病遺傳

1、第五章單基因疾病遺傳 基因是細胞內(nèi)遺傳信息的物質(zhì)載體，蛋白質(zhì)是基因功能的主要體現(xiàn)者，細胞的一切生命活動是由蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。 因此基因突變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能異常，最終導(dǎo)致細胞生理活動的異常及遺傳性狀的改變,產(chǎn)生基因??！ 單基因遺傳病 人類基因病分類 多基因遺傳病第五章 單基因疾病的遺傳和單基因遺傳病如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對基因，這個基因稱為主基因(major gene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因病的傳遞方式遵循孟德爾遺傳定律。單基因遺傳病分為： 常染色體遺傳 常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳 X連鎖（伴性）遺傳 X連鎖顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳系譜分析(ped

2、igree analysis)：對具有某個疾病或性狀的家系成員的疾病或性狀分布進行觀察分析。通過對疾病或性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質(zhì)和該疾病或性狀向某些家系成員傳遞的概率。 第一節(jié) 單基因病的研究方法之一 系譜分析法 (pedigree analysis)先證者（proband）或索引病例(index case) 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。 系譜（圖） ： 從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。系譜常見符號系譜

3、常見符號 1 2 1 2 3致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因形成雜合子時可導(dǎo)致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀，所引起的疾病稱為常染色體顯性(autosomal dominance，AD) 遺傳病。 第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病的遺傳 (autosomal dominant inheritance)常染色體顯性遺傳的典型系譜常染色體顯性遺傳的不同類型1 、完全顯性2 、不完全顯性3 、共顯性4 、延遲顯性5 、不規(guī)則顯性一、常染色體 顯性遺傳病的常見婚配類型 和再發(fā)風(fēng)險估計 完全 (一) 完全顯性 雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子 (AA)完全相同的表型。 基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)

4、關(guān)系： 基因型： AA Aa aa 表現(xiàn)型： 患者 患者 正常 1 2 1 2 3 4 1并指型 (MIM 185900 ) 常見婚配類型 雜合子患者與正常人之間的婚配AaaaP1 : 1F1配子 完全外顯時： 常見婚配型 子女再發(fā)風(fēng)險 患者正常 1/2 (患者為雜合子) 正常正常 同群體發(fā)病率 再發(fā)風(fēng)險估計 (二)不完全顯性雜合子的表型介于顯性純合子和正常的隱性純合子之間。也稱半顯性(semidominance)。 1 2 1 2 3 1軟骨發(fā)育不全系譜基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系： 基因型： AA Aa aa 表現(xiàn)型： 重型患者 輕型患者 正常 (三)共顯性遺傳是指一對等位基因之間沒有顯性和隱

5、性的關(guān)系，在雜合子中兩種等位基因的作用都能充分完全的表現(xiàn)出來。 如：ABO血型系統(tǒng)ABO血型： 基因型： IAIA IAi IBIB IBi IAIB ii 血型： A A B B AB O 例題 ? 夫婦甲：父母有AB型和O型，孩子是B型。 夫婦乙：父母有B型和A型，孩子是O型。 帶有致病基因的雜合子個體在生命的早期未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，只在達到一定的年齡后才發(fā)病，這一顯性形式稱為延遲顯性。 例如：Huntington舞蹈?。–GA) n常于3040歲后發(fā)病。 可出現(xiàn)遺傳早顯（anticipation） 指一些遺傳病（通常為顯性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。(四)

6、延遲顯性 帶有致病基因的雜合子個體，由于某種原因有時表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，而有時又不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，因此在系譜中往往出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。如多指癥。(五) 不規(guī)則顯性遺傳一般用外顯率（penetrance）來衡量 是在一定條件下,群體中某一基因型（在雜合狀態(tài)下）個體得以表現(xiàn)的百分比（%）。 指的是基因的表達與否，是一個“質(zhì)”的問題。 表現(xiàn)度 expressivity 由于各自遺傳背景和環(huán)境因素的不同，具有同一基因型的不同個體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度可有顯著的差異。 也就是說表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，是一個“量”的程度。外顯率與表現(xiàn)度的區(qū)別 ？ 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5

7、 6 7 1與一正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 如果2與一正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？例題 2（多指：先癥者1) 1與一正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 由于1為患者，其基因型為Aa，因此，其子代從其得到致病基因A的概率為1/2；但由于該病為不規(guī)則顯性，盡管其子代得到致病基因的概率為1/2，但得到致病基因的個體并不一定成為患者，因此，其子代的患病風(fēng)險為1/2外顯率（如果外顯率為90%）=45%。 主要應(yīng)用于雙親之一或雙親的基因型未知時或已知基因型但伴隨其它信息：如已出生正常子女?dāng)?shù)、個體年齡（延遲顯性時）、疾病的外顯率，此時估計子女再發(fā)風(fēng)險需用Bayes定律推算。 一般地

8、：如果單基因病的基因型已推定，且沒有其它伴隨狀況，再發(fā)風(fēng)險可依據(jù)孟德爾定律推算。Bayes定律（逆概率定律） 前概率是根據(jù)遺傳規(guī)律得到的概率，也即從親代是否患病推算出來的概率； 條件概率是指在一定條件下發(fā)生某事件的概率，也可理解成已發(fā)生的實際情況的概率； 聯(lián)合概率=前概率條件概率； 某事件的后概率（最終概率）=某事件的聯(lián)合概率/所有事件的聯(lián)合概率之和。如果2與一正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 盡管2的表型正常，但由于該病為不規(guī)則顯性，2仍然有可能攜帶致病基因，所以在計算其子女的再發(fā)風(fēng)險之前，首先應(yīng)該計算2攜帶致病基因的概率。 根據(jù)其父母的基因型，2的基因型有兩種可能：一是為aa，一是為

9、Aa（前概率），致病基因未表現(xiàn)，假設(shè)該病的外顯率為90%。在2的表型正常的情況下（條件概率），她是雜合子的概率計算如下： Aa aa前概率 1/2 1/2條件概率 1-外顯率=10% 1 聯(lián)合概率 1/20 1/2 后概率 1/11 10/11因此，在2表型正常情況下，她是雜合子的概率為1/11。 其子女的患病風(fēng)險為：1/11 1/2外顯率=9/220 一種AD病的外顯率為60%，如下一個家系中1的母親是患者，她本人表型正常，她與正常男性婚后所生子女的患病風(fēng)險如何？1 21 2 11的基因型是雜合子（Aa）的概率（后概率）：其子女的患病風(fēng)險為； 例題 3Huntington舞蹈病是一種延遲顯性

10、的AD病，常于3040歲后發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計該病30歲前發(fā)病的概率是1/3。有一已30歲的咨詢者，其父親為HD患者，母親正常，問他今后患HD的風(fēng)險還有多少？例題 4二、常染色體完全顯性遺傳病的遺傳特點 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7患者雙親中有一方有病，致病基因由患者親代傳來。若雙親未發(fā)病，可能是新生突變所致?；颊叩淖优?/2的發(fā)病風(fēng)險。因為致病基因位于常染色體上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病機會。 由先證者向上連續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。 Huntington舞蹈病、軟骨發(fā)育不全、短指（趾）畸形、并指（趾）畸形、多指（趾）畸形、

11、視網(wǎng)膜母細胞瘤、 成骨不全癥（？）、家族性高膽固醇血癥、遺傳性結(jié)腸多發(fā)性息肉、夜盲癥、急性間歇性卟啉癥等。目前已被認(rèn)識的常染色體顯性遺傳病約有160余種。 三、常見AD?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，只有致病基因的純合子才發(fā)病，稱為常染色體隱性遺傳(autosomal recessive，AR) 病。帶有致病基因的雜合子不發(fā)病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病，這種個體叫攜帶者(carrier)。 第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病的遺傳 基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型： AA Aa aa表現(xiàn)型： 正常 正常（攜帶者） 患者 常染色體隱性遺傳典型系譜：一、常染色體隱性遺傳病的婚配類型和子代發(fā)

12、病風(fēng)險估計P1 : 1 : 1 : 1F1配子 常見婚配類型 1、攜帶者與攜帶者之間的婚配 常見婚配類型 2、攜帶者（Aa）與患者（aa）之間的婚配 常見婚配類型 3、正常人（AA）和患者（aa）之間的婚配 常見婚配型的子代再發(fā)風(fēng)險歸納：AaAa： 1/4 患病，1/2為攜帶者Aaaa： 1/2患病，1/2為攜帶者AAaa： 全為攜帶者AAAa： 1/2攜帶者aaaa： 全部為患者AAAA： 全部正常 如果1與5婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？（忽略群體發(fā)病率） 1為患者，要計算其子女的患病風(fēng)險，首先需要計算5是雜合子的概率。由家系圖可見，5的外祖母為雜合子，其母親是雜合子的概率為1/2，因而，

13、5是雜合子的概率為1/4。1與5婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為1/41/2=1/8 。 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7已知某一AR病的系譜（1為先證者 ）如下：如果：？ 1和 6 2和 4 2和例題 5 下列系譜為一苯丙酮尿癥（AR?。┘蚁?，若譜中III1與III2婚配，其子女再發(fā)風(fēng)險是多少？1 2 3 4 1 21 2 IIIIII?例題 6由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；患者的雙親表型往往正常，但都是致病基

14、因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。二、常染色體隱性遺傳病的遺傳特點三、AR病分析時應(yīng)注意的兩個問題臨床上對患者同胞發(fā)病風(fēng)險的統(tǒng)計常常高于預(yù)期的1/4。 完全確認(rèn)和不完全確認(rèn) 校正公式近親婚配明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險。 親緣系數(shù) 依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù) ？一級親屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/8四、常見AR?。?I型糖原貯積病、白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥、 -地中海貧血、鐮狀細胞貧血、半乳糖血癥、

15、先天性聾啞、Tay-Sachs病、粘多糖（？）貯積癥、同型胱氨酸尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘取，F(xiàn)已認(rèn)識的常染色體隱性遺傳病達1232種之多。 基因突變引起的單基因遺傳病目前一般分為：分子?。?指因基因突變使蛋白質(zhì)分子（非酶蛋白質(zhì)分子）的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病，如血紅蛋白?。?或-地中海貧血等）、血漿蛋白?。ㄑ巡〖住⒁业龋?。先天性代謝?。ㄟz傳性酶?。?指因基因突變使酶蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病，如半乳糖血癥、PKU、白化病、G6PD等。酶與代謝反應(yīng)1、半乳糖血癥 (經(jīng)典型)（屬糖代謝缺陷?。?GPUT缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物堆積， 致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000 GPUT

16、醛糖還原酶葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原(底物)蓄積?；蚨ㄎ挥?7q21糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄-6-磷酸 葡萄糖乳酸無氧酵解2、 糖原貯積癥型（屬糖代謝缺陷?。?葡萄糖-6-磷酸酶1、缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH ）苯丙酮尿癥2、缺乏尿黑酸氧化酶尿黑酸尿癥3、缺乏酪氨酸酶白化病3、苯丙酮尿癥（PKU）（屬氨基酸代謝缺陷?。?主要代謝途徑障礙可激發(fā)次要代謝途徑的開放，引起苯丙酮酸這一副產(chǎn)物的推積 基因已定位于 國外發(fā)病率約1/45001/100000，我國發(fā)病率約 為1/165004、尿黑酸尿癥 （屬氨基酸代謝缺陷?。?酶缺陷導(dǎo)致底物的堆積 基因定位于3q25

17、、白化病 （屬氨基酸代謝缺陷?。?酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏 基因定位于11q14-q21血紅蛋白分子合成異常引起的疾病包括： 異常血紅蛋白 珠蛋白結(jié)構(gòu)異常 如：鐮狀細胞貧血 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） 珠蛋白合成速率降低 主要有和地中海貧血6、血紅蛋白?。▽儆诜肿硬。?(Hemoglobin , Hb Disease) 鐮狀細胞貧血 珠蛋白基因缺陷，其第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG，編碼的谷氨酸變成了纈氨酸（屬于什么突變？） ，成 Hbs，使紅細胞變成鐮刀狀。（后果？）（1）一組以血紅蛋白鏈合成減少（+） 或缺失（0）為特征的血液病。（2）分為： 重型地中海貧血（0 / 0

18、 及 0 / + ） 中間型地中海貧血（+/ +及 + / + ） 輕型地中海貧血（0 / A及 + / A ） 珠蛋白生成障礙性貧血（ 地中海貧血） （ Thalassemia ） 地中海貧血鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”第四節(jié) X連鎖顯性遺傳病的遺傳半合子(hemizygote)：男性只有一條X染色體，因此其X染色體上的基因不是成對存在的。 X連鎖顯性 (X-linked dominant，XD)遺傳?。褐虏』蛭挥?X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病。 交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒

19、，不存在男性男性之間的傳遞?；蛐团c表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系： 基因型： XAXA XAXa XaXa XAY XaY 表現(xiàn)型： 患者 患者 正常 患者 正常一、XD病的常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險估計1:1P1:1:1:1F1配子常見婚配型及其子代再發(fā)風(fēng)險：女性患者正常男性： 子女的再發(fā)風(fēng)險均為1/2。男性患者正常女性： 全部女兒都患病，兒子均正常。正常女性正常男性： 同群體發(fā)病率。 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7III1與正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險是多少？ 同群體發(fā)病率III2與正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 子女再發(fā)風(fēng)險為1/2III6與正常女性婚配，其子女

20、的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 女兒全患病，兒子均正常。例題 7X連鎖顯性遺傳病典型系譜：群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。 男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父母之一是患者。 因交叉遺傳，男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機率各為1/2。 系譜中可見連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。 二、XD病的系譜特點抗維生素D佝僂病(MIM 307800)三、常見XD?。?G6PD缺乏癥、抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎、無汗癥、脂肪瘤、 脊髓空洞癥等 蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥） 屬X連鎖不完全顯性遺傳，糖代謝缺陷病。 基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布

21、具有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。 在誘因作用下才發(fā)?。?？）發(fā)病機制 G6PDp-6-glucose GSH（谷胱甘肽過氧化物酶） G6PD活性下降或缺陷，使紅細胞內(nèi)葡萄糖通過磷酸戊糖旁路的代謝障礙，導(dǎo)致GSH生成減少，細胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細胞膜損傷；血紅蛋白鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。 蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。第五節(jié) X連鎖隱性遺傳病的遺傳帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，這類遺傳病為X連鎖隱性(X-linked recessive，

22、XR)遺傳病。 基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型： XAXA XAXa XaXa XAY XaY表現(xiàn)型： 正常 正常（攜帶者） 患者 正常 患者 43一、XR病的常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險估計1:1P1:1:1:1F1配子1:1:1:1常見婚配型及其子女再發(fā)風(fēng)險：正常男性女性攜帶者：兒子患病風(fēng)險為1/2，子女患病總風(fēng)險為1/4。男性患者女性攜帶者： 子女患病風(fēng)險均為1/2。男性患者正常女性：女兒全部為攜帶者，兒子均正常。正常男性女性患者： 兒子均患病，女兒均為攜帶者。III1與正常女性婚配： III2與正常男性婚配： III5與正常男性婚配： 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5

23、 6 7 其子女的再發(fā)風(fēng)險同群體發(fā)病率 其子女的患病風(fēng)險為1/4，兒子的患病風(fēng)險為1/2 其子女的患病風(fēng)險為1/21/4=1/8，其兒子的患病風(fēng)險 為1/21/2=1/4，如果III5的第一個孩子為患者，下個孩子 的再發(fā)風(fēng)險為1/4。例題 8 1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 如果III5的第一個兒子正常，下個兒子的再發(fā)風(fēng)險為多少？ 從家系可以看出，III5的母親為攜帶者，III5為攜帶者的前概率為1/2，III5生正常兒子越多，其是攜帶者的概率越小。因此，應(yīng)該把III5生的正常兒子作為條件來計算其是攜帶者的后概率： XAXa XAXA 前概率 1/2 1/2 條件概

24、率 1/2 1 聯(lián)合概率 1/4 1/2 后概率 1/3 2/3 因而，考慮到III5生了一個正常兒子后，她是攜帶者的概率為1/3，其下個孩子的再發(fā)風(fēng)險為：1/31/4=1/12。雙親無病時，兒子有1/2 發(fā)病風(fēng)險，女兒無發(fā)病風(fēng)險。兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2可能性是攜帶者。在系譜中表現(xiàn)出女性傳遞，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點，女性患者的父親一定是患者。 男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中常常只見男性患者。 二、XR病的系譜特點因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。 Gower征Duchenne (DMD) MIM 310200三、常見XR?。?紅綠色盲、 Duchene 肌營養(yǎng)不良、甲型血友病、家族性遺傳性視神經(jīng)萎縮、睪丸女性化綜合征等。Xq28 ，長186kb凝血因子VIII中的抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。甲型血友病 血友?。阂活愐赃z傳性凝血功能障礙（血漿蛋白缺陷）引起的出血性疾病。