生物制劑的免疫源性課件

1、生物制劑的免疫原性 Immunogenicity of Biologics內容 簡介 免疫原性對治療性生物制劑的影響 免疫原性產生的機理 影響免疫原性的因素 臨床中應對免疫原性的策略 藥物研發(fā)中應對免疫原性的策略治療用生物制劑 是現(xiàn)代醫(yī)藥中的重要治療手段，在某些 疾病領域如免疫介導的慢性炎癥等取得 了突破性的效果 具有以下優(yōu)點：靶點特異性高療效好毒副作用少，且大多數(shù)毒性是與靶點 功能相關的，便于預測與防范 除了控制癥狀外，在某些疾病領域有 望起到對疾病的治愈目的治療用生物制劑（續(xù)） 主要缺點：給藥不方便儲藏、運輸要求較高價格較高最大的挑戰(zhàn)是免疫原性，特別是蛋白質 類的藥物，可能引起嚴重的不良反

2、應 （雖然較少）免疫原性 ?免疫原性（immunogenicity）是指 能夠刺激機體形成體液和/或細胞 免疫的能力。The ability to induce a humoral and/or cell-mediatedimmune response。對于某些生物制劑如疫苗來說，免 疫原性是所期待的效果，但對生物 藥來說則相反。）免疫原性對治療生物制劑的影響影響分類可能的臨床表現(xiàn)安全（Safety）超敏反應；免疫復合體疾病或其它沉積型病變；與內源性蛋白交叉反應引起的毒性；療效（Efficacy中和蛋白藥物活性，降低有效藥物濃度；延長或減少半衰期，增加或降低療效；通過改變生物分配增加或降低療效

3、；藥代（PK）延長或減少半衰期；改變生物分配；PK改變可能指示給藥劑量的改變無沒有可識別的影響免疫原性對治療生物制劑的影響（例1） EPO-相關的免疫原性 純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA) 是一種罕見、 散在、突發(fā)性但非常嚴重的惡性貧血，其表現(xiàn) 為嚴重的紅細胞生成不足。病人需要頻繁輸血 以維持生命。 在1998年至2003年間，突然發(fā)現(xiàn)很多（200） 慢性腎病患者出現(xiàn)PRCA 進一步追蹤觀察表明大多數(shù)患者都以皮下注射 的方式使用過強生的紅細胞生成素（Eprex ） 此外，這些患者發(fā)現(xiàn)抗EPO抗體陽性positive PRCA casesNo. of PRCA CasesYear in whi

4、chCalendarloss of effectYearoccurred66免疫原性對治療生物制劑的影響（例1） PRCA發(fā)病率的升高與1998 年 Eprex制劑配方的改變相關Switch to Coated Stoppers8070677260504030Polysorbate 80 syringesHSA syringes28201001780 0 1 0 1 0 0 1 0 01989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005免疫原性對治療生物制劑的影響（例1）Epre

5、x (僅皮下注射)發(fā)生率(每10,000 病人年)Uncoated rubber stopperPolysorbate 80 formulationPrefilled syringe3.43Coated stopperPolysorbate 80 formulationPrefilled syringe0.23Polysorbate 80 formulationVials0.14Human serum albumin formulation0.17Boven et al, Kidney International 67 (2005) 2346-23539mAU免疫原性對治療生物制劑的影響（例1

6、）析出物EPO140120100806040200Eprex syringe withuncoated rubber stopper:multiple extra peaksEprex syringe with coatedrubber stopper: no extrapeaks25 30 35 40 45 50 55 60 65 70Time (min)免疫原性對治療生物制劑的影響（例1）析出物在小鼠中引發(fā)抗- Epoetin alfa 抗體1.41.210.80.60.40.20Placebo Epoetin alfa Epoetin alfa + leachates1 2 3Group

7、DePaolis et al, AAPS, W3017, 200511Antibody responseby OD、免疫原性對治療生物制劑的影響（例2） 抗-TNF生物藥相關的免疫原性目前批準上市的抗-TNF生物藥商品名恩利益賽普修美樂類克欣普尼Cimzia通用名注射依那西普阿達木單抗英夫利昔單抗戈利木單抗賽妥珠單抗結構類型人化融合蛋白（可 溶性TNF受體）全人化單抗人鼠嵌合單抗全人化單抗聚乙二醇化人抗體Fab片段適應癥活動性RA、活動性AS、銀屑病及銀屑病關節(jié)炎、幼年特發(fā)性關節(jié)炎 克羅恩病、潰瘍性結腸炎等。免疫原性對治療生物制劑的影響（例2） 抗-TNF生物藥相關的免疫原性商品名恩利益賽普修

8、美樂類克欣普尼Cimzia通用名注射用依那西普阿達木單抗英夫利昔單抗戈利木單抗賽妥珠單抗發(fā)生率4.5%(0-18%)11個研究，4217病人9.4%(0.04-87%)18個研究，3552病人31.1%(6-61%)25個研究，2931病人4.2%(0-7%)14個研究，4040病人7.7%(3-25%)13個研究，3543病人后果 均為非中和性抗體 對血藥濃度無影響 對有效性和安全性無明顯影響 血藥濃度 療效或失 效 血栓？ 輸液反 血藥濃度降 低 失去療效 血藥濃 度 療效？ 血藥濃度 療效或失 效其他信息 最長用藥周期為3.7年 發(fā)生率與劑量成反比 間斷性給藥 發(fā)生率高 多數(shù)研究 都是短

9、期研究 間斷性給 藥發(fā)生率高Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013免疫原性對治療生物制劑的影響（例2） 抗-TNF生物藥相關的免疫原性 依 那 西 普 抗 抗 體 結 合 于 鉸 鏈 區(qū) ， 不 影 響 藥 物 對 TNF 的結合能力； TNF 單 抗 的 抗 抗 體 結 合 于 功 能 區(qū) ， 影 響 藥 物 對 TNF 的結合能力。Groot ASD， Trends in Immunology 2007 ，28：482-490ELISA免疫原性對治療生物制劑的影響（例2） 抗藥抗體在RA病人中的檢出率藥

10、物抗藥抗體檢 測方法病人數(shù)第六個月 檢出率第12個月 檢出率依那西普（人源T NF受體-抗體融合蛋白）340%0%阿達木單抗（全人源抗TNF單抗）3622.2（8/36）27.8%(10/36)依那西普（人源T NF受體-抗體融合蛋白）RIA34NT0%阿達木單抗（全人源抗TNF單抗）36NT36.1%(13/36)NT: 沒有檢測Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014免疫原性對治療生物制劑的影響（例2）抗藥抗體的形成降低病 人體內藥物的谷濃度抗藥抗體的形成降低 藥物在病人中的療效Chen D-Y et al, Ann

11、Rheum Dis, 0:1-9, 2014免疫原性產生的機理 對外源蛋白的經典的免疫反應（classic immune response) T細胞依賴性 非T細胞依賴性 破壞B細胞和/或T細胞免疫耐受 與自身免疫性疾病類似，目前機理不很清楚 可能包與表位模仿(epitope mimicry)、與T細胞的交叉反應、存在微量先天免疫激動劑和/或存在 蛋白聚集物造成的多效價性等有關免疫原性產生的機理 （續(xù)）注射用依那西普包括益賽普 為全人融合蛋白 全人化蛋白產生免疫原性的原因？ 雖然是全人的，但分子本身的翻譯后修飾（如糖基化、二硫 健等）和純化工藝都會帶入少量雜質，這些雜質是免疫原性 的風險因素

12、個體差異或病人身體狀態(tài)的變化都可能把藥物當做外來物 人種的差異可能因等位基因的不同造成免疫原性風險影響免疫原性的因素 與藥物有關的因素 蛋白類型：非人源型免疫原性高 氨基酸序列和蛋白結構：可能造成新的抗原表為的 暴露等 糖基化的特征（glycosylation profile） 配方的組成：是否含有HSA等 聚合物和耦合物的形成：可能造成新的抗原表位的 暴露或形成多效價表位 雜質：如宿主細胞蛋白、DNA或脂質等，佐劑作用影響免疫原性的因素 與病人有關的因素 遺傳因素：免疫原性個體差異的主要原因 MHC等位基因的多樣性影響MHC與抗原性多肽結合 的穩(wěn)定性和親和力 Helper T 淋巴細胞T細胞

13、受體基因的多樣性細胞因子如IL-10，TGF-beta等基因的多樣性 內源性蛋白本身在體內的表達狀態(tài) 年齡：與免疫系統(tǒng)的功能與狀態(tài)有關影響免疫原性的因素 與疾病本身有關的因素 疾病本身慢性炎癥（如RA）vs. 免疫抑制（如艾滋?。?同種藥的不同適用人群同種疾病的不同發(fā)展階段 同時使用的其他治療手段如免疫抑制劑 是否曾經使用過類似產品 用藥途徑、頻率和周期皮下注射肌肉注射靜脈注射 長期用藥短期間斷性用藥連續(xù)用藥臨床中應對免疫原性的策略 現(xiàn)行的策略：PrimarytreatmentfailureSecondarytreatmentfailure改用其他作用 機制的藥物增加劑量 改用其他抗-TNF

14、改用其他作用機制的藥物臨床中應對免疫原性的策略（續(xù)）了解免疫原性有助于優(yōu)化病人的治療方案 在因使用某種抗-TNF藥物無效而需改用其他抗-TNF藥 物的RA病人中，有抗藥抗體的病人對新藥的反應比那些體內沒有抗藥抗體的病人要好很多1 在對英夫利昔治療無效的克羅恩病人中，增加劑量僅 對17%的有抗藥抗體的病人有效，而改用其他抗-TNF藥物則對92%的病人有效2 在對英夫利昔治療無效的RA病人中，血藥濃度低的病 人對增加劑量反應好，而血藥濃度高的病人則對改用其他抗-TNF藥物反應好3123Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis 70: 284-288, 2011 Afif W, et al. Am J Gastoenterol, 105:1133-1139, 3010 Mulleman D, et al. Arthritis Res Ther, 11:R178臨床中應對免疫原性的策略（續(xù)） 抗-TNF治療無效病人中進一步治療的決策樹 ADAb: 抗藥抗體TNF: 腫瘤壞死因子上述策略的效果包括經濟效果已被一些研究所證實 Modified from Vincent FB et al, Ann Rh