靶向藥的腎毒性和高血壓

1、靶向藥物不良反應(yīng)之 精讀靶向藥物所致腎毒性和高血壓2009-06-08 09:17 稿源：醫(yī)師報中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馬建輝分子靶向藥物進入腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)有10年歷史，針對抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF及其受體和表皮生長因子及其受體（ EGFR的靶向治療，在腎癌、 胃腸間質(zhì)瘤、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、非小細胞肺癌（NSCLC等晚期腫瘤的治療方面取得了令人可喜的進展。但這一新生事物也帶來了新的問題，手足皮膚反應(yīng)、 心血管毒性等分子靶向治療的毒副反應(yīng)已經(jīng)引起了大家關(guān)注，腎毒性也日漸被關(guān) 注。盡管現(xiàn)有分子靶向治療藥物引起高血壓的主要原因是末梢血管阻力增加，但 許多腎損害的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓

2、，蛋白尿的出現(xiàn)也與高血壓有一定 關(guān)系。發(fā)病機制靶向VEGF和EGFR勺藥物致腎毒性和高血壓機制較復(fù)雜人體正常腎組織中有不同程度 VEGF VEGFR EGF及 EGFR勺表達，這些生 長因子與受體結(jié)合引起的正常信號傳導(dǎo)，對維持腎小球、腎小管的組織構(gòu)造及功 能發(fā)揮起著重要作用。但這些分子也可能成為靶向治療藥物的攻擊目標(biāo)，造成對 正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害。VEGF及 EGFR勺生理功能大量研究表明，VEGF主要在腎小球的足細胞、近曲小管、遠曲小管、集合 管表達，以足細胞的表達最顯著。足細胞是腎小球濾過屏障最重要的組成部分， 可防止蛋白通過腎小球濾過至尿中。VEGF可維持腎小球濾過屏障的功能，防

3、止血中的蛋白成分濾過至尿中。EGFF在維護腎小管的完整性與促進體外培養(yǎng)的腎小球 系膜細胞分裂中也發(fā)揮重要作用。靶向藥物引起腎毒性的發(fā)病機制研究證實，VEGF過表達或低表達可引起多種腎小球、腎小管病變，導(dǎo)致腎 小球濾過膜通透性增高，使腎小球濾液中的蛋白質(zhì)增多，超過腎小管重吸收能力 和（或）導(dǎo)致腎小管上皮細胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，弓I起腎小管功能障礙， 重吸收能力降低，導(dǎo)致腎性蛋白尿。靶向治療藥物引起的高血壓可導(dǎo)致腎小球內(nèi) 壓增加，也可能是出現(xiàn)蛋白尿的原因之一。此外，聯(lián)合用藥方案中的某些藥物也 可加重靶向治療藥物的腎毒性。靶向藥物引起高血壓的發(fā)病機制研究顯示，VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微

4、血管密度，VEGF減少或?qū)ρ軆?nèi)皮造成的反應(yīng)性下降，使維持末梢血管阻力的毛細血管床減少，造成外 周血管阻力增加；或使血管內(nèi)皮的eNOS活性下降造成NO合成減少，NO和PGI2的 缺乏造成外周血管阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高。臨床證據(jù) 靶向治療藥物所致腎毒性較少見 但高血壓較多見大量的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用靶向治療藥物的患者中僅有少數(shù)發(fā)生腎 毒性，可能與這些生長因子及受體在腎小球、腎小管中表達存在明顯的個體差異 有關(guān)。而抗VEGF/VEGFR勺靶向治療藥物引起的高血壓相對較為多見?？笶GFF藥物與腎毒性已有文獻報道抗EGFR勺靶向治療藥物可引起急性腎功能障礙。目前，用 于臨床或H、川期臨床試驗的抗

5、 EGFR勺靶向治療藥物分為抗 EGFF單克隆抗體（西 妥昔單抗、曲妥珠單抗）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（ TKI ，伊馬替尼、吉非替尼、 厄洛替尼）。西妥昔單抗西妥昔單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，特異性結(jié)合人類EGFR的細胞外區(qū)域。美國FDA批準(zhǔn)該藥單藥或與伊立替康聯(lián)合用于治療難治性結(jié)腸癌，及在放 療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療進展性頭頸部癌。 Bonner 等報道 2%（ 13/633 例） 勺患者出現(xiàn)腎功能衰竭，但目前還沒有關(guān)于服用該藥所致高血壓和蛋白尿勺報道。曲妥珠單抗曲妥珠單抗是一種人重組單克隆抗體，選擇性地作用于 Her-2 勺細胞外部 位。美國FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療 Her-2

6、過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前， 尚無該藥物導(dǎo)致高血壓和蛋白尿勺相關(guān)報道。但在該藥勺說明書中提到了使用該 藥可能會導(dǎo)致腎功能衰竭、膜性腎病和 Ig-A 腎病。伊馬替尼伊馬替尼是小分子 TKI,在體內(nèi)、外均可在細胞水平上抑制 Bcr-Abl、PDGF 受體、 c-kit 受體勺酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)，被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細胞性白血?。–ML和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。目前，有數(shù)篇應(yīng)用伊馬替尼引起腎功能衰竭勺個案報告： Druker 等報告 1 例CML患者伊馬替尼治療后出現(xiàn)腎功能衰竭；Pou等報告1例CML患者在應(yīng)用伊馬替尼勺第二個月出現(xiàn)急性腎衰，腎活檢結(jié)果是急性腎小管壞死；Al Aly 等報告1 例患

7、者在使用伊馬替尼后出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜，腎活檢證實是血栓形成性微血管病； Foringer 等報告有 1 例前列腺癌患者在伊馬替尼治療后發(fā)生急性腎 小管壞死，需要進行透析治療。吉非替尼吉非替尼是一種 TKI ,靶向結(jié)合EGFF細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的 ATP結(jié)合位點。美國FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC勺治療。有2例應(yīng)用吉非替尼引起腎功能損傷的病例報告：其中 1 例在用藥 7 個月后臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎穿刺活檢病理檢查和電子顯微鏡檢查顯示慢性間質(zhì)性腎炎與微小病變腎病；另 1例在治療第17天由于變態(tài)性 反應(yīng)引起急性腎衰。厄洛替尼厄洛替尼屬喹唑啉類化合物，是人I型表皮生長因子受體（Her-1/EGFR

8、）TKI。美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期 NSCLC及與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌。 目前, 僅在與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用的治療方案中有高血壓、蛋白尿以及腎功能不全的報道。丫丫丫EGF TGF-BOVEGF . 西曇替單擾、IB眉單酬與觸顯眾EOFW5合.抑和轉(zhuǎn)牝生ftWT CTEF-P）絡(luò)會-肌世單損號At環(huán) 貝出單抗YE曙姑魯*載止JC與VKFW務(wù)合.，書豐詛和穽冊齟由 我澤非甬好駙抑制EGFRfllVEGFlU抗VEGF/VEGFR巴向藥物與腎毒性及高血壓在各種使用VEGF-A抗體和受體TKI的研究中，高血壓都是預(yù)期的主要毒 副反應(yīng)。在已發(fā)表的臨床研究報道中，VEGF-A抗體引起高血壓和蛋白尿的發(fā)

9、生率較高，而在應(yīng)用 TKI的臨床研究中，TKI比VEGF-A抗體似乎更易引起高血壓。這 可能與VEGFR-2在 VEGF介導(dǎo)的調(diào)節(jié)心血管活性功能中的重要作用有關(guān)。但TKI治療出現(xiàn)蛋白尿的發(fā)生率較低。貝伐單抗貝伐單抗是一種重組人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類 VEGF的生物學(xué)活性而起作用。美國 FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合5-Fu方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；聯(lián)合干 擾素a 一線治療晚期腎癌。Zhu等對已發(fā)表的臨床研究中貝伐單抗導(dǎo)致蛋白尿和高血壓的風(fēng)險進行Meta分析顯示，在7項臨床研究（1850例）中，貝伐單抗明顯增加蛋白尿和高血 壓風(fēng)險。低劑量貝伐單抗蛋白尿發(fā)生率為21%41%高血壓發(fā)生率為 2.7%

10、32%高劑量貝伐單抗蛋白尿發(fā)生率為22%63%高血壓發(fā)生率為17.6%36%蛋白尿和咼血壓風(fēng)險呈劑量依賴性。美國FDA在其官方網(wǎng)站上警告：貝伐單抗可引起嚴(yán)重的血壓升高和蛋白尿，此外，可引起胃腸道穿孔、影響傷口愈合、鼻衄，3.5 g/24 h的患者要請腎臟?？漆t(yī)生會診，適當(dāng)考慮停藥。對伴有高血壓的腫瘤患者應(yīng)在開始抗VEGF/VEGF類藥物治療前合理應(yīng)用抗高血壓藥物，控制好血壓，對高血壓控制不良的腫瘤患者，要非常慎重地選用 抗VEGF/VEGF類藥物。早期的血壓管理對于保護腎臟功能非常重要。治療期間血 壓升高的患者停藥后血壓會下降，一般不需處理，但對血壓升高明顯（血壓 160/100 mmHg）和

11、/或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀的患者需要進行降壓治療。雖然目前沒有特定的降壓標(biāo)準(zhǔn)，也沒有一個降壓藥物選擇的標(biāo)準(zhǔn)，但由于 索拉非尼和舒尼替尼主要在肝臟內(nèi)通過細胞色素氧化酶CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用分解，因此有學(xué)者建議對于索拉非尼或舒尼替尼引起的高血壓，避免應(yīng)用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑（如地爾硫、維拉帕米、尼群地平等）治療，以防止索拉非尼或舒尼替尼在患者體內(nèi)蓄積，增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。由于抗VEGF/VEGF靶向治療藥物是引起 NO合成下降最終激活腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)引起高血壓， 因此降壓治療最好選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ ACE）抑制劑（如卡托普利、依那普利、貝那普利及西拉普利等）治療；部分對ACE抑制劑過敏或不能耐受的患者，可應(yīng)用血管緊張素n受體拮抗劑（ARB如氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦及替米沙坦等）治療。ARB除可降低血壓外，對緩解蛋白尿也有益處。利尿劑的使用容易誘發(fā)腫瘤患者的脫水，所以在使用其他藥物時要考慮到 藥物濃度的變化。增加 NO濃度的亞硝酸制劑或磷酸二酯酶的使用，也可能是一