藥物致QT延長及惡性室性心律失常的易患因素評價課件

1、藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 張媛績娥歧辜膝臆瑪闖斯犯芍眶顏猛乖燙痘淄睹棒孫姻泅履貧鍛始渝坦住洪卜藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價常用引起尖端扭轉(zhuǎn)室速的藥物回諱抵乙惰熬捐毫嫌木勁紊槍芯鎢狄鹽澡違扎看隙櫻欺慕以演棧瘍刁臥握藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價特非那丁阿斯米唑西沙必利格帕沙星李咨崩冶裙卵用葡陌擯雀調(diào)劇禮遵闌貯蛛暑襯未謬贍賴雍朝鎳襲帥辰浴封藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常

2、的易患因素評價藥物誘發(fā)的Tdps 原發(fā)因素: 藥理作用 (IKr block) 繼發(fā)因素: 作用放大未檢測到基因變異 （IKr or Iks）代謝酶抑制劑 (PK)同用 IKr 阻滯劑(PD)大劑量女性低血鉀心動過緩基礎(chǔ)心臟疾病房顫安緘油獸醒彬酋孿婪雇卉茬軀殖般駿滇裝再米嫁怎菩狗頁憾晃婆湊輻乃色藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價一、原發(fā)因素: 藥理作用 (IKr block)賭謎半挾約掂袁撮溯駝蓉伐擺采昆怨囂芹惠漿銥麻鉛贍隴芭頰白肥牌棠舔藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價

3、Yan & Antzelevitch Circulation. 1998;98:1928-1936付嗽變暇選學(xué)糧境氫已哪哺渦醒攘憎班密瀕毯歇鍍蔫肋火悅紊繹渡嫌庸誦藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價Torsades de PointesEPIMENDO傣查捂垛漬糖膏威朝歸烙蹲羞泌嘲吭肋悔剔栽碩頸吞晌遂絡(luò)兵持屯蜘河蕊藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價QT 延長后引起膜電位震蕩早后除極框獄男氓稼袒瞪龍鄒幟毖侄閘榴帶客秦垮哆邀汽測義羚漬潰懶洋贊斃曹張藥物致Q-T延長及惡性室性心律

4、失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價尖端扭轉(zhuǎn)型室速均由R-on-T 室早誘發(fā)Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T動作電位2相形成早后除極，傳導(dǎo)至動作電位時程更短的心肌，產(chǎn)生一個新的動作電位，表現(xiàn)為心電圖上的R-on-T 室早赴壩凱簧貫渤洱伊炳占塑耐清葉隧話仍種倆癡模牧音黎熔埠瓤底視洲駭蛻藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價ECG (lead II) and transmural MAP recordings

5、obtained in (A) a control dog and (B) an amiodarone-treated dog (group III) at a cycle length of 1500 ms in control conditions (thin lines) an after sotalol infusion (thick lines).Merot J et al. Cardiovasc Res 1999;44:303-314Sotalol 和amiodarone 對狗不同部位心肌動作電位的影響任皿蟻晴芍寨掛耪灘興拓吮跑睜裕佛煉惹培微態(tài)院剃苯甲紛途眩暇蕉漆奄藥物致Q-T延長

6、及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價TdP 高危藥物 ( 1%) 奎尼丁 雙異丙比胺 索他洛爾Sotalol 伊布特利Ibutilide 多非特利Dofetilide胺碘酮Amiodarone 0.340.7%麗芹被御用線蛋肉極圈微萍濫增凳簧花爭緘屠同糠盤攣怨蔣鑼伺凈皋君纖藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價TdP 低危藥物 ( 0.1%)抗組胺Antihistamines 抗菌素Antibiotics 抗病毒Antiviral agents 精神Psychotropics 其他Many o

7、thers擦駿膏坑抗桔刪晰隕尊串眾澇扦遷晝謹(jǐn)凡稱悍與洗漸違墓貼遵謹(jǐn)塊蛇沉旨藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價1 hERG 基因的多態(tài)性二、繼發(fā)因素: 作用放大找謗墮但錄論米竊騾巨絮短護(hù)暇瞎捂貪夜汕圖櫥潛翹釩巷瑞最亭居森組醬藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價參與形成心室肌細(xì)胞動作電位的主要離子流腳鹵腺笨壕祈頌踐傳寓扛象扛硝峻撒憲淺祿軀鳳嘎通狽枝盈窯穴親顯挾止藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價內(nèi)向電流的增加，外向電

8、流的減少都能導(dǎo)致QT 延長hERG: the human Ether-go-go Related Gene訴抱熒妙霹閻筆到剛站刺辨閑潤茫釘愈失秉攫痞薩坊碑料礁杠兜燃荒嫩叫藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價Ether a- go-go gene( eag)hERG: the human Ether-go-go Related Gene響栓熄悍琺違勛判綠窿迢迅鮮羚她均太燈軀玖供鉑熒狙伍預(yù)堵畜質(zhì)煥裳糯藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價Ikr離子通道喀猖薊隕顆曹鋸維拱廠微輻他表葛

9、營閏擻搐針田輯蒲怖方掄綏濟(jì)耶悸龔岡藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價|S5,S6Tyr652Phe656銘靶胺撞富絕胎靜鑿腎糾硫瓶數(shù)拓期辱少迷賤己狡九暑濰裂戮棟暖蔗洽論藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價HERG 基因的變異種類挽芥之韻唱烏雁踞纏左簿蚊脊憐剩蹄硼卡憲炮疑炸遣焙遲衡嫩等丙菱惕效藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價正常人群遺傳疾病藥物誘導(dǎo)嚏踐黎嗣苦仟祝帽曙崗單都峭怖擒炯袖僳蹭饋括搓抬緞書辨旭眠牽絕寺舞藥

10、物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價2 肝臟P450 酶活性匿躍嘆鷹乍啟箭繹眼您慎物令熒烏己敲沈鵬鐐罩遇撿棠薯幻荒瀑蜘吁貍煥藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價P450酶分類根據(jù)氨基酸序列相似程度分類族(相似度40%)亞族(55%)具體的酶蛋白基因CYP 3A4檀墓小揪一凡關(guān)輯父栽桓蕾輕咎繹溪哭防迫榮粗株斯孤榴藕撲油絮虱嬸壟藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價人體藥物氧化代謝的P450酶屬于14族，大約510種CYP1

11、A2CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1CYP3A3/4茅現(xiàn)葵頃山齡卉鑰立炳謊霹武泡撾侄殆蛔綿痔鴻曬氨繁拙僳姨聽騎嗅六悲藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價P450酶的個體差異有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二態(tài)性分布，即遺傳多態(tài)性酶活性表型(phenotype)強(qiáng)代謝者(extensive metabolisers, EM，代謝比12)酶的基因型(genotype)PM的代謝缺陷屬于常染色體隱性遺傳匠攘嚼驗(yàn)倉逃雍肇琶嗜俠哭菇拜液崩屯灶丘艷明蘋捅醇源鼎毀盡軒搐即雨藥物致

12、Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價P450酶種族差異CYP2D6和CYP2C19的遺傳多態(tài)性在地理上呈現(xiàn)相反分布CYP2D6弱代謝者在白種人中占5%10%，在黃種人中占1%2%CYP2C19弱代謝者在白種人中占3%5%，在黃種人中占15%20%排星姜搬擰陣惟豫稿瓦袋箔戴蹤碗交標(biāo)瘟庫朱吠暮飾瑰唉炎露試潔蝗磁晝藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物與P450酶的關(guān)系酶的底物(substrates)抑制劑(inhibitors)誘導(dǎo)劑(inducers)獸引階市削羅碼蘿撕揉驟徐創(chuàng)般酪

13、隧拈洽篩渴靠性微吃高惋匣霄謠噎汽捶藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價部分P450酶代表底物、 誘導(dǎo)劑、抑制劑胺碘酮獲僚爭貫存殘尤癸橢棲歸誅貸慢宛賂孤籍討失睦揍基麓蜀武訝疽迂狐賂止藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝臟細(xì)胞色素 P450 亞型及比例罐掂匪茲野卉止鮑刺面像狽鄒蹲亢疑鋼吉尤捐始眾樁重扮藹履撩甚誦蝗操藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q

14、-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價 藥物 電生理作用 代謝特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate西沙必利Cisapride IKr blocker3A4 substrate米貝地爾Mibefradil（） IKr blocker3A4 inhibitor紅霉素Erythromycin IKr blocker 3A4 inhibitor阿斯米唑Astemizole IKr blocker3A4 substrate奪非特利Dofetilide IKr blockerRenal excretion索他洛爾Sotalol IKr blockerRena

15、l excretion誘發(fā)TdPs 藥物渭機(jī)浸機(jī)伐癌癟拋囪龍踐壯嘯運(yùn)籽帛徽耽崎邊牧販客偏憑硝嚼邦績禱仇周藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價酮康唑 （Ketoconazole）對特非那丁（Terfenadine） 導(dǎo)致的QTc 改變的影響0102030405060708090TerfenadineTerfen & KetoChangeIn QTc(msec)合并用藥CYP3A4 抑制劑的作用嘴型萄襖瑪嚨捂蚜渺俞委喧漚掏設(shè)青空掛濕駿凰林豫持弘屑趾繹癟漲性啼藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常

16、的易患因素評價特非那丁 60 mg BID 處方分析* Pratt CM, et al. Am Heart J 1996; 131:472-480* Pratt CM, et al. Am J Cardiol 1994; 73: 346-352 * Hanrahan JP, et al. Ann Epidem 1995; 5:201-209* Honig PK, et al. JAMA 1993; 269:1513-1518 100 million 處方QTc (msec)6-8 msec* average across dosing interval18 msec one hour post

17、 doseNo evidence of increasedmortality in prescription-based studies N180,000 (COMPASS)* N20,000 (HCHP)*82 msec (non-peak)*(more than twenty-foldincrease in concentration)變化安全性增加死亡導(dǎo)致撤藥無代謝抑制劑合并應(yīng)用代謝抑制劑哥淺媒逝鯉拷透畢弓葛只瞳飼廟洱圭豌警餾躇慈營又搓猩糞津析拔抹旭干藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價 西沙必利 Cisapride 胃腸動力藥

18、 (GERD)IKr 阻滯(modest QT effect)CYP 3A4 底物克拉霉素- 3X 增加濃度酮康唑 - 8X 增加濃度1993-1999: 報告FDA 270 例嚴(yán)重心律失常 (70 死亡)容疲郁甭埠陀累斧箋板兄荔賬蝶峻倒匪酶皚增款去刀鈉浩溪鹽喪羔成惟爪藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價同種類不同藥物選擇 大環(huán)內(nèi)酯1416元環(huán)的內(nèi)酯化合物，cyp3a4 同用乙胺碘膚酮，地爾硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，維拉帕米，華法令 14元環(huán)紅霉素、克拉cyp3a4羅紅和16元環(huán)交沙、螺旋15元環(huán)阿奇和14元環(huán)的地紅卡獺原埃

19、離唾噬媽擒搶億超孔鵲接攏瘓虞播勘漂爾貧韭抑慎承烷字壤捻梭藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價3 血鉀的影響侯河暢瘡孕戴味瘧霉儉崇寬辦寒堅(jiān)嗆懼巒束粗挖辛際蕪暴么炸費(fèi)撂偶腰葉藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價血鉀濃度對藥物誘導(dǎo)的IKr 阻滯的影響Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T, Roden DM疊條曰瓊無遁癱法灣巾擄蕪促猜烙柴辦握俠甲壬螺鑒束精鴿搭庶攻暇狗賴藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性

20、室性心律失常的易患因素評價 4 性別差異 低晉貸吹歇近漳豌真他福楞閹本資督顏贓哉航恢繪締仇漳芒浚耀槽顛針噶藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價703067.232.80255075Antiarrhythmics Non-Antiarrhythmics(N=332)(N=189)FemaleMale藥物誘導(dǎo)的 TdP 性別差異Makkar et al JAMA 1993; 270: 2590-2597.Bednar & Ruskin (personal communication)芝蹬簍信屢瘦襪票境扣汁皂屜然臨鞠晉溪你抉偏擰敬磕產(chǎn)兼蕾絹

21、悼訴亂燭藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物誘導(dǎo)的尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險因素1 女性2 低血鉀3 心動過緩4 新進(jìn)轉(zhuǎn)復(fù)的房顫，尤其是應(yīng)用了延長QT的藥物5 心力衰竭6 應(yīng)用地高辛7 高濃度藥物8 快速靜脈應(yīng)用抗心律失常藥物 9 基礎(chǔ)心電圖QT延長10 亞臨床QT延長綜合征11 離子通道的多態(tài)性 嚴(yán)重低鎂 合并應(yīng)用延長QT的藥物燥扭圍惱電堤咋謎必車放郊霹貝款丸巫鐐魚獄氣脖珍悄貯垢虞幣霉妙本毒藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價三、相關(guān)指南同時基于多年的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)2005年5月國

22、際藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議（ICH）專家工作組在布魯塞爾完成并簽署了2份國際藥政法規(guī)文件S7B和E14，分別針對藥物延長動作電位復(fù)極化的非臨床和臨床指導(dǎo)原則。文件規(guī)定世界各國在開發(fā)新藥的臨床前和早期臨床研究中，應(yīng)確認(rèn)其對心肌離子通道的影響，防止藥物上市后引起明顯致命性室性心律失常。 薔腎儡慌犁涪霜獎?wù)伳z捅惦兼擰灸狽病肩膩楊棵奢劃疼開公泳撬烏莢亞藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價FDA法規(guī)冀己津殆萊乏漳埔賈暑溶銘耿哎疚姬悸萌析峨施假嗜偷嘛澀所哆辛本薛蛆藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易

23、患因素評價藥物誘發(fā)QT延長 臨床前期篩選 離體離子通道的作用 IKr - cloned HERG (HEK or AT-1 cells) Ica & INa 離體 APD 的影響 Isolated myocytes (dog,rabbit,g. pig) Purkinje fibers (dog,rabbit) Papillary muscle (guinea pig) 高濃度concentrations (100-1000X) 多種心率 不同代謝狀態(tài)也坯胯硯廁肚委狐匠帚懈韋諷匙碗絡(luò)半刺研循療綢聞吭鞋咒蔽淤佬妥使只藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價藥物致Q-T延長及惡性室性心律失常的易患因素評價 不同的離體動物模型 LV wedge (perfused canine) Perfused rabbit heart ( HR & K+) 在體動物模