鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截癱的不良事件調(diào)查課件

1、鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截癱的不良事件調(diào)查中國疾病預(yù)防控制中心中國現(xiàn)場流行病學(xué)培訓(xùn)項目2009年12月12日 南京鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷是臨床上用于治療急性白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌常規(guī)治療方法鞘內(nèi)注射引起神經(jīng)系統(tǒng)常見不良反應(yīng)視力模糊眩暈頭痛意識障礙截癱2007年7月6日上海、廣西多家醫(yī)院報告25例鞘注MTX引起截癱等不良反應(yīng)病例原發(fā)疾病白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌不良反應(yīng)表現(xiàn)下肢疼痛、乏力、進而行走困難，嚴(yán)重者完全性癱瘓鞘注藥物：上海華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的甲氨蝶呤2007年7月7日SFDA公告停止MTX2個批號用于鞘注國家食品藥品監(jiān)督管理局暫停使用銷售上海醫(yī)藥(集團)有限公司華聯(lián)制藥廠注射用甲氨

2、蝶呤 2007年07月07日 發(fā)布 2007年7月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)中心報告，廣西壯族自治區(qū)和上海市有三家醫(yī)院的部分白血病患兒陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、進而行走困難等癥狀，患兒共同使用了標(biāo)示為上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤（批號為070403A、070403B，規(guī)格5mg） 為保證公眾用藥安全，國家局決定暫停上述批號產(chǎn)品的銷售和使用。目前國家局已要求廣西區(qū)局和上海市局組織專家進行關(guān)聯(lián)性評價。衛(wèi)生部與SFDA分別開展調(diào)查7月12日衛(wèi)生部專家組赴上海、廣西醫(yī)院開展第一次調(diào)查：衛(wèi)生部專家高度懷疑不良事件與華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的藥物有關(guān)7月6日-12日上

3、海FDA對藥廠進行全面檢查生產(chǎn)過程、藥品檢測均未發(fā)現(xiàn)異常7月17日上海市FDA報告可疑批號MTX各項檢測均未發(fā)現(xiàn)異常多個部門、多次檢測均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中國藥典(2005年第2版)美國藥典(第30版)歐洲藥典（第5版）輝瑞制藥公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)多項可能污染物質(zhì)排查均未發(fā)現(xiàn)異常清洗劑、消毒劑陽離子、陰離子R-異構(gòu)體7月17日上海市FDA對華聯(lián)藥廠甲氨蝶呤生產(chǎn)環(huán)節(jié)全面檢查未發(fā)現(xiàn)異常2006年該廠獲得GMP認(rèn)證檢查內(nèi)容原料及產(chǎn)品配方生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)設(shè)備企業(yè)自檢記錄各批號產(chǎn)量及流向等問題出在那？原因是什么？不良事件涉及的醫(yī)院更是面臨著前所未有的壓力上海、北京兩地患者家屬串聯(lián)，矛頭直指醫(yī)院原發(fā)病治療醫(yī)生不敢繼續(xù)用

4、藥原發(fā)疾病及不良反應(yīng)癥狀的治療費用政府、媒體高度關(guān)注衛(wèi)生部、SFDA第一次聯(lián)合調(diào)查組調(diào)查時間安排 7月 8月衛(wèi)生部派遣任務(wù)陳部長接見專家組聯(lián)合調(diào)查組赴上海調(diào)查匯報調(diào)查結(jié)果調(diào)查內(nèi)容病例的核實與診斷 病案分析神經(jīng)科體查、會診核磁和肌電圖檢測流行病學(xué)調(diào)查 醫(yī)院內(nèi)可疑批號使用及發(fā)病情況目前庫存情況鞘注患者年齡、原患疾病和化療、 鞘注批號、次數(shù)、密度、劑量等藥品生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)調(diào)查工作人員座談查閱記錄原料加工和采購生產(chǎn)加工環(huán)節(jié)追蹤可疑批號流向開展藥品的檢測聽取檢測工作報告異構(gòu)體檢測體外配伍實驗MTX的配伍禁忌問題腰MRI強化：部分脊膜馬尾神經(jīng)根強化 腰MRI:T1像 腰MRI:T2像由神經(jīng)內(nèi)科臨床專家查閱

5、病案；閱讀和分析強化核磁和肌電圖檢測結(jié)果；詢問發(fā)病經(jīng)過和臨床癥狀；測量患者的肌力和反射等體癥。病例的核實與診斷什么是病例定義?一套人人都要遵守的標(biāo)準(zhǔn)用于決定是否患某種疾病保證病例統(tǒng)計結(jié)果是真實的根據(jù)目的不同而不同為什么不可以依賴專家來判斷是否為病例？10位專家對100個病人進行診斷 請每一個專家判斷每一個人是否患某疾病 這些專家對這100個病人會作出同樣的診斷嗎？由一名專家來進行診斷就沒有問題了？一名專家對100例病人進行診斷 判斷這些病人是否患有某病一個月后這名專家對同100名病人重新進行診斷他對每一個病人的診斷都會前后一致嗎？1 5 9 13 17 21 25 29 31 35 39 43

6、 47 51 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 縣醫(yī)院改變乙肝和未分型的病例定義發(fā)病率（1/10萬周所有醫(yī)院不包括縣醫(yī)院某縣X病爆發(fā)，同時伴隨另一種疾病流行是X疾病的可能性其他疾病X疾病若想囊括所有病例，會造成許多“魚目混珠”這個病例定義“敏感度”很高This is called a “highly sensitive” case definition非X病例X病例若想做到“純之又純”則會漏掉很多病例X病例這個病例定義“特異性”很高This is called a “highly specific” case definition非X病例解決辦法：制訂多個水平

7、的病例定義疑似病例Suspect可能病例Probable確診病例Confirmed非病例特異性敏感性病例定義2007年1月1日以來白血病、淋巴腫瘤、絨毛上皮癌等患者有鞘注暴露史符合以下條件之一：雙下肢無力蹲立困難大便或小便失禁或潴留病例搜索主動搜索購進過上海華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的MTX或AraC的醫(yī)院醫(yī)院血液科和兒科的鞘注記錄監(jiān)測系統(tǒng)報告SFDA“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)”衛(wèi)生系統(tǒng)實施日報告衛(wèi)生系統(tǒng)病例報告流程醫(yī)院衛(wèi)生局衛(wèi)生廳衛(wèi)生部上報臨床專家會診臨床表現(xiàn)比例（n/N)癥狀雙下肢無力100 （29/29）蹲立困難100 （29/29）大小便障礙 72 （21/29）痛覺過敏 38 （11/29）體征T10

8、以下傳導(dǎo)束性感覺減退成人100 (6/6）兒童 50 (6/12）雙下肢肌力近端遠端 59 (17/29）近端=遠端且不為0 14 (4/29）近端遠端全0級 28 （8/29）輔助檢查核磁脊膜有強化 60 （3/5）腦脊液蛋白輕度增高 5 （1/19）29例病例的臨床特征臨床特征總結(jié)所有病例發(fā)生雙下肢乏力、蹲立困難，漸進性加重；近端先于遠端且嚴(yán)重于遠端28%的病人四肢肌力完全為072%病例大小便功能障礙T10以下脊髓神經(jīng)根神經(jīng)病成人比兒童更明顯部分病例可引出病理征和雙下肢神經(jīng)刺激癥。部分病人可有腰MRI脊膜神經(jīng)根強化和肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢12例發(fā)病前單次鞘注MTX070403A最短潛伏期:

9、10天 最長潛伏期:29天中位潛伏期:20天時間分布-流行曲線作用確定流行的存在預(yù)測流行趨勢確定傳播模式確定可能暴露時間和/或疾病的潛伏期確定發(fā)病時間的異常值，為傳染來源提供重要線索來源 快速上升快速下降不對稱 平均潛伏期 最長潛伏期最短潛伏期點源 A point source pattern results from a single brief exposure持續(xù)同源In a continuous common source the exposure is longer 快速上升平臺增殖模式：人傳人A propagated outbreak pattern often indicates

10、 person-to-person transmission Primary Case每代之間的間隔相等=疾病的平均潛伏期發(fā)病時間曲線提示什么暴露模式？12日SFDA與MOH開展調(diào)查17日SFDA調(diào)查發(fā)現(xiàn)異常7日公告停止鞘注MTX070403A/B29日CFETP參與調(diào)查病例數(shù)6日廣西、上海報告25例發(fā)病發(fā)病流行曲線提示持續(xù)同源的暴露模式12日SFDA與MOH開展調(diào)查17日SFDA調(diào)查發(fā)現(xiàn)異常7日公告停止鞘注MTX070403A/B29日CFETP參與調(diào)查病例數(shù)6日廣西、上海報告25例發(fā)病地區(qū)分布華聯(lián)生產(chǎn)MTX070403A17440支全國醫(yī)藥公司17350支上海醫(yī)藥公司4000支上海18家醫(yī)

11、院3355支上海滬郊醫(yī)藥有限公司645支2007年3月14日，上海華聯(lián)藥廠購進湖州展望公司生產(chǎn)的5公斤原料共生產(chǎn)了21個批號（42亞批）070403A共生產(chǎn)了17440支使用MTX070403A批號鞘注的5家醫(yī)院均發(fā)生不良事件未用070403A批號鞘注的3家醫(yī)院均未發(fā)生不良事件070403A是否鞘注鞘注批號病例鞘注人數(shù)發(fā)病率%使用醫(yī)院 明確 使用僅使用070403A93129市兒童醫(yī)院復(fù)旦兒科醫(yī)院第一人民醫(yī)院同時使用070305A等122548合計215638 可能 使用070403A與其他批號混用，不能區(qū)分91018.9長海醫(yī)院瑞金醫(yī)院未使用使用060903A和0680兒童中心070305A

12、使用070305A和0190仁濟醫(yī)院060903A僅使用060909A010華山注：2007年5月1日8月4日上海4家醫(yī)院共29例符合定義（22例兒童，7例成人）醫(yī)院病例總數(shù)發(fā)病率（）市一醫(yī)院 2 367兒科醫(yī)院14 4829長海醫(yī)院 8 4120兒童醫(yī)院 5 3216合計2912423 注：該市醫(yī)院僅3人鞘注，未做統(tǒng)計分析,p0.05假設(shè)形成不良事件患者發(fā)生截癱與MTX特定批號相關(guān)與原發(fā)疾病、治療方案、病程、單針使用MTX的劑量無關(guān)驗證假設(shè)：三所醫(yī)院回顧性隊列研究56例鞘注070403A27例未鞘注070403A發(fā)病發(fā)病未發(fā)病未發(fā)病83例鞘注患者83例患者鞘注MTX的患者使用MTX07040

13、3A批號藥物與發(fā)病明顯相關(guān)醫(yī) 院鞘注070403A未鞘注070403ARR95%CI病例總數(shù)AR%病例總數(shù)AR%市一醫(yī)院 2 367000-兒科醫(yī)2- 兒童醫(yī)院 525200 700.15- 合計21563802701.4- 56例鞘注MTX070403A的患者年齡與不良反應(yīng)發(fā)病率無顯著性關(guān)聯(lián)年齡組發(fā)病數(shù)未發(fā)病發(fā)病率（%）04 3 827591319411014 5 838合計213538X2=0.63， p=0.7356例鞘注MTX070403A的患者原發(fā)疾病與不良反應(yīng)發(fā)病率無顯著性關(guān)聯(lián)原發(fā)疾病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病率（%）急淋192543急性髓性1420淋巴瘤1614合計

14、213538X2=2.9， p=0.2456例鞘注MTX070403A的患者化療治療與不良反應(yīng)發(fā)病率無顯著性關(guān)聯(lián)化療期發(fā)病未發(fā)病發(fā)病率（%）化療期152934非化療期6650合計213538X2=1.0， p=0.3156例鞘注MTX070403A的患者MTX鞘注劑量與不良反應(yīng)發(fā)病率無顯著性關(guān)聯(lián)鞘注MTX劑量（mg/針）發(fā)病未發(fā)病AR（%） 12.014204112.5 71532合計213538X2=0.50， p=0.4856例鞘注MTX070403A的患者鞘注2針及以上的不良反應(yīng)發(fā)病率明顯高于鞘注1針次組鞘注次數(shù)（針次）發(fā)病數(shù)未發(fā)病數(shù)AR(%)114323127357合計213538Fi

15、sher exact p=0.025流行病學(xué)調(diào)查小結(jié)研究方法結(jié)果8所醫(yī)院的生態(tài)學(xué)研究鞘注MTX070403A的5家醫(yī)院發(fā)生不良反應(yīng)病例；未鞘注的3家醫(yī)院無不良反應(yīng)病例3所醫(yī)院84例病例的隊列研究56例鞘注MTX070403A的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)病率為38%；26例鞘注其他批號患者，無不良反應(yīng)病例3所醫(yī)院56例鞘注MTX070403A的隊列研究不良反應(yīng)與病例年齡、治療方案、單針用藥劑量無關(guān)；與鞘注次數(shù)有關(guān)SFDA對原料、生產(chǎn)過程及藥物檢測均未發(fā)現(xiàn)異常內(nèi)容結(jié)果凍干工藝溫度曲線存在差異凍干機電阻絲故障制藥、工藝及設(shè)備專家排除了與本次事件的關(guān)聯(lián)性MTX、Ara-C配伍的渾濁度實驗和沉淀實驗可疑批號

16、與其他批號比較無顯著性差異，與進口藥物具有顯著性差異復(fù)查R- MTX與前期結(jié)果一致，2005年以后生產(chǎn)的MTX有效成分提高了40動物（兔）實驗結(jié)果陰性檢測MTX中乙二醇、三氯乙稀結(jié)果陰性衛(wèi)生部和SFDA聯(lián)合調(diào)查組第一次調(diào)查結(jié)論本次鞘注MTX后引起的不良事件，為群發(fā)性的、同一性表現(xiàn)的脊髓神經(jīng)根神經(jīng)病，與既往文獻記載和監(jiān)測記錄的鞘注MTX引起的散發(fā)性、多元化臨床表現(xiàn)的報告明顯不同；根據(jù)本次上海市流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果：鞘內(nèi)注射上海華聯(lián)生產(chǎn)的MTX（批號070403A）與本次事件發(fā)生相關(guān)。按我國藥典和國際藥典對上海華聯(lián)生產(chǎn)的包括批號070403A在內(nèi)的MTX多種批號產(chǎn)品檢測，結(jié)果均符合規(guī)定；經(jīng)認(rèn)真查找，未

17、發(fā)現(xiàn)與本事件有關(guān)的臨床使用和藥品生產(chǎn)的責(zé)任性事故。事件的性質(zhì)初步判定為“意外發(fā)生的非事故責(zé)任性藥物不良反應(yīng)”。停用鞘注甲氨蝶呤部分批號未能控制事件繼續(xù)蔓延2007年7月6日 停用MTX 070403A、070403B 2007年7月30日 停用MTX070405B、070502B 2007年8月初 出現(xiàn)鞘注阿糖胞苷引起截癱的不良 反應(yīng)病例中國疾病預(yù)防控制專家牽頭給衛(wèi)生部的三次建議8月17日： 不能排除生產(chǎn)環(huán)節(jié)的異常變化可能導(dǎo)致產(chǎn)品的 異常，開展主動監(jiān)測，全面搜索問題批號流向8月26日： 根據(jù)發(fā)現(xiàn)Ara-C單獨使用發(fā)病的最新情況，提 出存在在MTX和Ara-C兩種藥物中混入“某種物 質(zhì)”的可能，

18、應(yīng)重新考慮“意外發(fā)生的、非事故 責(zé)任性藥物不良反應(yīng)”的初步結(jié)論 8月29日： 停止2007年3月15日及以后所有生產(chǎn)的MTX和 Ara-C(而不僅僅是特定批號)用于鞘內(nèi)注射， 以覆蓋可能尚未暴露問題的批號兩次國務(wù)院會議8月30日：項副秘書長緊急召見兩位專家組組長，提出八點指示 9月1日: 衛(wèi)生部、SFDA、上海、北京領(lǐng)導(dǎo)與專家共同參加國務(wù) 院會議，提出11點指示： 立即深入調(diào)查，不查清原因，絕不收兵 指示衛(wèi)生部、SFDA每天密切關(guān)注事件的動態(tài) 在全國范圍追蹤可疑批號流向 個案補償：地方政府與紅十字會配合 平行實驗室檢測和國際合作 專家意見原樣報告國務(wù)院 衛(wèi)生部與SFDA第二次聯(lián)合調(diào)查時間進度

19、8月 9月衛(wèi)生部專家第一次建議衛(wèi)生部專家第二次建議衛(wèi)生部專家第三次建議第一次聯(lián)合調(diào)查報告國務(wù)院召開會議赴河北調(diào)查赴上海調(diào)查在北京調(diào)查192例患者分布在12個省的29家三甲級醫(yī)院（2007年6-9月）全面停止鞘注華聯(lián)MTX和Ara-C后無病例發(fā)生停用MTX070403A停用MTX070405A全面停用華聯(lián)MTX和Ara-C76%的患者年齡小于30歲年齡分布 中位數(shù)17歲，14歲以下56%最小2歲最大69歲性別男女之比1.7：1原發(fā)病急性淋巴細(xì)胞白血?。?33）急性非淋巴細(xì)胞白血病（29）淋巴瘤（25）絨癌（5）涉及2種鞘注藥物及4個可疑批號14家醫(yī)院鞘注4個可疑批號的發(fā)病率批號發(fā)病人數(shù)鞘注人數(shù)發(fā)

20、病率（%）MTX 070403A245742MTX 070405B397850Ara-C 070401A385076Ara-C 070401B66100趨勢2=16.0，P0.05 147例患者鞘注后至出現(xiàn)不同癥狀的時間間隔間隔時間（天）最小值最大值平均值中位數(shù)四分位數(shù)尿滯留1551813830下肢乏力25517171023行走困難46022211428尿失禁24724231632由下肢無力發(fā)展成為行走困難是漸進的過程，時間為022天，平均數(shù)時間為6天，中位數(shù)時間為5天癥狀n/N%雙下肢乏力147/147100 蹲立困難147/147100 雙下肢肌力減退漸進性加重147/147100行走困難

21、105/14771 下肢肌力近端=遠端= 029/14720 運動功能損害情況20%的患者完全癱瘓癥狀n/N%脊髓T10以下傳導(dǎo)束性感覺減退或消失109/12389痛覺過敏48/14733雙下肢音叉音感覺減退或消失37/14725123例患者感覺功能損害情況,89%感覺損害發(fā)生在T10以下傳導(dǎo)束性感覺減退或消失感覺功能損害情況部位n/N%膝129/14788跟129/14788下腹壁100/14768中腹壁86/14759上腹壁80/14754肛門86/14759反射異常表現(xiàn)癥狀/體征n/N%肌肉萎縮89/14760尿滯留61/14742尿失禁38/14726大便失禁36/14725脊膜馬尾神

22、經(jīng)強化27/8034下肢運動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢38/4683其他癥狀和體征鞘注MTX或Ara-C引起的不良事件病例臨床表現(xiàn)非常相似癥狀/體征分類MTX（%）Ara-C（%）運動功能雙下肢乏力100100蹲立困難100100下肢肌力減退漸進性加重100100感覺功能脊髓T10以下傳導(dǎo)束性感覺減退或消失7083痛覺過敏3137反射功能膝反射消失或減退9091跟反射消失或減退9290大小便失禁或滯留5861假設(shè)形成停止所有華聯(lián)藥物后無新發(fā)病例發(fā)病與鞘注該廠生產(chǎn)藥物有關(guān)流行曲線為同源持續(xù)暴露的模式相同污染來源MTX與Ara-C引起相同的神經(jīng)系統(tǒng)損害兩種藥物中混入相同污染物質(zhì)回顧性隊列研究研究現(xiàn)場：1

23、6家醫(yī)院（14家醫(yī)院能區(qū)分藥物批號）研究隊列：2007年1月1日-9月30日574例鞘注化療的白血病、淋巴腫瘤、絨癌等患者為研究對象病例核實診斷專門神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評價肌力、神經(jīng)反射情況、感覺功能查閱醫(yī)院信息系統(tǒng)病歷醫(yī)療記錄一般情況原發(fā)病情況鞘注治療情況放射治療情況性別、年齡及原發(fā)疾病與發(fā)病無關(guān)（16家醫(yī)院）因素分類人數(shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率（%）RR95% CI性別男3497722參照女22548210.970.701.3年齡（歲）1-91363727參照10-1915730190.700.461.12028158210.760.531.1原發(fā)病ALL3218125參照ANLL14925170.660.

24、441.0LY8713150.590.351.0OL176351.400.722.7原發(fā)疾病病程小于6個月的發(fā)病風(fēng)險較高（16家醫(yī)院）因素分類人數(shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率（%）RR95% CI原發(fā)病病程（月）0-62096531參照7-1212220160.530.340.831324340170.530.370.75原發(fā)病狀態(tài)完全緩解4248921參照部分緩解7417231.100.691.7未緩解7619251.190.771.8是否化療是46910723參照否10518170.750.481.2是否放射治療是9111參照否565124221.980.3113未鞘注過華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的MTX或Ara-C

25、的患者無人發(fā)生截癱等癥狀（14家醫(yī)院）MTX或Ara-C生產(chǎn)企業(yè)總?cè)藬?shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率RR非華聯(lián)藥廠6800-華聯(lián)藥廠40610726.42=16.31,P=0.00; 歸因危險度（AR%）=100%未鞘注過華聯(lián)生產(chǎn)的4個可疑問題批號的人群無人發(fā)生截癱等神經(jīng)損害（14家醫(yī)院） 鞘注MTX或Ara-C總?cè)藬?shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率RR華聯(lián)非問題批號21500-華聯(lián)可疑問題批號19110756+趨勢2=163.6,P=0.00; 歸因危險度（AR%）=100%鞘注華聯(lián)4個可疑問題批號具有較高發(fā)病風(fēng)險（14所醫(yī)院）生產(chǎn)廠及批號總?cè)藬?shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率RR95%CI其他藥廠藥物6800參照華聯(lián)非問題批號21500 M

26、TX070403A5724421.7- MTX070405B7839502.3- Ara-C070401A5038765.5- Ara-C070401B661008.1-鞘注次數(shù)與發(fā)病存在劑量反應(yīng)關(guān)系鞘注次數(shù)鞘注人數(shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病率（%）RR95% CI1次15476492次2317741.51.1-2.03次14141002.01.3-2.4趨勢2=16.7，P0.05 對華聯(lián)藥廠的現(xiàn)場調(diào)查同一生產(chǎn)線生產(chǎn)藥物種類、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號甲氨蝶呤阿糖胞苷長春新堿四氫葉酸 3月 4月1萬支長春新堿甲氨蝶呤長春新堿阿糖胞苷未生產(chǎn)4萬支長春新堿MTX問題批號070403A 070405B4萬支長春新堿6批

27、Ara-C問題批號070401A/B長春新堿(VCR)污染假設(shè)“VCR分別污染了MTX和Ara-C的特定批號產(chǎn)品，導(dǎo)致了本次藥物不良事件的發(fā)生”只有“第三物質(zhì)”分別污染了MTX和Ara-C，才能解釋鞘內(nèi)注射兩種藥物后，出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)和潛伏期完全一致VCR鞘內(nèi)微量殘留有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷VCR與MTX、Ara-C同一生產(chǎn)線交替生產(chǎn)，有污染條件從生產(chǎn)時間分析VCR生產(chǎn)在前2007年華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的67批MTX13批Ara-C混入VAR的檢測結(jié)果藥物批號硫酸長春新堿混入量（ug/支）MTX：070403A 6.8 ( 4.218.2)MTX：070405B13.0 (9.220.4)Ara-C：070401A15.5 (9.922.1)Ara-C：070401B 16.0 (14.417.5)3個批號1.02.117個批號痕量檢出 注： 交替生產(chǎn)后的藥物中有上批藥物的痕量檢出動物試驗進一步驗證調(diào)查結(jié)果選擇恰當(dāng)?shù)膭游锸承泛顱eagle犬因果關(guān)系論證時間關(guān)聯(lián)的順序:VCR生產(chǎn)在前，MTX、Ara-C問題批號生產(chǎn)在