PPI的臨床合理應(yīng)用 消化腫瘤內(nèi)科

1、PPI的臨床合理應(yīng)用威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科 1沐風(fēng)書屋e前言 上世紀(jì) 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式的進(jìn)步，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。PPI在各醫(yī)院用藥占相當(dāng)大的份額。2沐風(fēng)書屋e主要內(nèi)容PPI作用機(jī)制PPI適應(yīng)癥PPI臨床應(yīng)用中的問題3沐風(fēng)書屋e主要內(nèi)容PPI作用機(jī)制PPI的適應(yīng)癥PPI臨床應(yīng)用中的問題4沐風(fēng)書屋ePPI種類 奧美拉唑 Omeprazole (1988年，瑞士、德國）（第一代） 蘭索拉唑 Lansoprazole (1992年，日本）（第二代） 泮托拉唑 Pentoprazole (1995年，德國）（

2、第三代） 雷貝拉唑 Rabeprazole (1998年，日本）（第三代） 埃索美拉唑 Esomeprazole (2000年，英國） 艾普拉唑 IIaprazole (2007年，韓國)5沐風(fēng)書屋ePPI作用的靶位器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822等)6沐風(fēng)書屋ePPI作用機(jī)制-質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）7沐風(fēng)書屋ePPI作用機(jī)制-質(zhì)子泵結(jié)合部位藥名結(jié)合部位藥效比較奧美拉唑2個結(jié)合部位，CYS813和CYS892不可逆、選擇性、非競爭性抑制H+、 K+ -ATP酶蘭索拉唑3個結(jié)合部位，

3、CYS321，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、 K+ -ATP酶抑制劑、生物利用度比奧美提高 30%泮托拉唑2個結(jié)合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、 K+ -ATP酶抑制劑、生物利用度比奧美提高7倍，對壁細(xì)胞選擇性更專一雷貝拉唑4個結(jié)合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321 可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制劑，作用較快，作用較強(qiáng) 8沐風(fēng)書屋ePPI作用機(jī)制-活性泵活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細(xì)胞膜上靜息泵存在于胃壁細(xì)胞胞漿內(nèi)，無泌酸功能，處于儲備狀態(tài) 當(dāng)壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)( 如進(jìn)食) 時(shí)，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。

4、PPI對活性泵有作用，對于靜息泵無作用。9沐風(fēng)書屋ePPI作用機(jī)制-起效對質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當(dāng)新的質(zhì)子泵生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。 早 餐 前 服 用PPI，約有75% 的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制，其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 約 有25%質(zhì)子泵再生。一般PPI 3天達(dá)最大抑酸效果。10沐風(fēng)書屋ePPI作用機(jī)制-維持PPI作用消退的三種機(jī)制機(jī)制1：胞漿內(nèi)的靜止泵補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵半

5、壽期54hCys 822難以解離 3天達(dá)最大效應(yīng)11沐風(fēng)書屋ePPI藥理作用最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%機(jī)體本身和食物刺激產(chǎn)生的胃酸PPI與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合，抑酸作用持續(xù)24-48 hrPH4發(fā)揮藥理作用 12沐風(fēng)書屋e主要內(nèi)容PPI作用機(jī)制PPI適應(yīng)癥PPI臨床應(yīng)用中的問題13沐風(fēng)書屋e 適應(yīng)癥消化系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防1、2016年湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行） 2、第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報(bào)告14沐風(fēng)書屋e適應(yīng)癥消化系統(tǒng)疾病消化性潰瘍（PU）胃食管反流?。℅ERD）幽門螺旋桿菌（HP）感染15沐風(fēng)書屋e消化性潰瘍（PU）PPI是首選藥物

6、qd，早餐前半小時(shí)服藥，GU：6-8周，DU：4周16沐風(fēng)書屋e消化性潰瘍PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量17沐風(fēng)書屋e胃食管反流?。℅ERD）PPI 是首選藥物，單劑量PPI 治療無效可改用雙倍劑量，一種PPI 無效可嘗試用另一種PPI。使用雙倍劑量PPI 時(shí)，應(yīng)分2 次分別在早餐前和晚餐前服用。PPI 治療的療程至少應(yīng)為8 周。對于合并食管裂孔疝的GERD 患者以及重度食管炎患者，PPI 劑量通常需要加倍。2014年中國GERD 專家共識意見18沐風(fēng)書屋eHP感染-根除指征第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報(bào)告19沐風(fēng)書屋eHP感染-四聯(lián)方案第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報(bào)告20沐風(fēng)書屋eHP感染-臨床

7、常見問題胃炎是一種感染性疾病，其根除治療對象可擴(kuò)展至無癥狀者。長期服用會使胃炎分布發(fā)生改變，增加胃體胃炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根除可降低該風(fēng)險(xiǎn)。檢測前必須停用至少周，停用抗菌藥物、鉍劑和某些具有抗菌作用的中藥至少周。推薦鉍劑種抗菌藥物的四聯(lián)方案根除，療程為或。不推薦對歲以下兒童行常規(guī)檢測。推薦對消化性潰瘍兒童行檢測和治療，因消化不良行內(nèi)鏡檢查的兒童建議行檢測和治療。老年人（年齡歲）根除治療藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對老年人根除治療應(yīng)進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)綜合評估，個體化處理。第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報(bào)告21沐風(fēng)書屋e適應(yīng)癥-應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防ICU患者和非ICU患者預(yù)防SU使用PPI的規(guī)范抗血小板藥

8、物相關(guān)的SU的防治非甾體抗炎藥相關(guān)的SU的防治22沐風(fēng)書屋eICU 、非ICU 患者預(yù)防SU的PPI規(guī)范具有以下1 項(xiàng)高危因素患者應(yīng)使用預(yù)防藥物：（1）機(jī)械通氣超過48 h；（2）凝血機(jī)制障礙 INR 1.5，plt 50109L 1 或APTT正常值2 倍；（3）1 年內(nèi)有消化道潰瘍或出血病史；（4）嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷（顱腦損傷格拉斯哥昏迷評分 10 分）；（5）嚴(yán)重?zé)齻齻娣e 30%）；（6）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷（創(chuàng)傷程度評分 16）；（7）各種困難、復(fù)雜手術(shù)，如復(fù)雜肝臟手術(shù)、器官移植、手術(shù)時(shí)間較長（ 3 h）等；（8）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）ARDS；（10）休克或持續(xù)低

9、血壓（持續(xù)低血壓 30 min 指收縮壓 90 mmHg（1 mmHg 0.133 kPa）或較基礎(chǔ)血壓降低 40 mmHg）；（11）膿毒癥；（12）心腦血管意外；（13）嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。2016年湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）23沐風(fēng)書屋eICU 、非ICU 患者預(yù)防SU的PPI規(guī)范同時(shí)具有以下任意2 項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物：（1）ICU 住院時(shí)間 1 周；（2）糞便隱血持續(xù)時(shí)間 3 d；（3）大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量氫化可的松250mgd 1）；（4）合并使用非甾體類抗炎藥。2016年湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）24沐風(fēng)

10、書屋eICU 、非ICU 患者預(yù)防SU的PPI規(guī)范（1）具備應(yīng)激源同時(shí)具備單個高危因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群：PPI ：奧美拉唑20 40 mg，qd；泮托拉唑40mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；雷貝拉唑10 20 mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首選口服，qd,不能口服者才考慮靜脈給予。（2）具備應(yīng)激源同時(shí)具備多個（2 個及以上）高危因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群：靜脈給予，q12。奧美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd 或40 mg，q12 h；蘭索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h。25沐風(fēng)書屋e抗血小板藥物相關(guān)SU的防治-標(biāo)準(zhǔn)化流程建議采用標(biāo)準(zhǔn)化

11、流程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和篩查26沐風(fēng)書屋e抗血小板藥物相關(guān)SU的防治-如何停用發(fā)生消化道損傷時(shí)是否停用抗血小板藥物，需根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心血管病的危險(xiǎn)個體化評價(jià)。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。但某些患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是ACS、植入裸金屬支架1 個月內(nèi)、藥物涂層支架6 個月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物?；颊呗?lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，如果發(fā)生出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時(shí)，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3 5 d 后，

12、如出血情況穩(wěn)定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，27沐風(fēng)書屋e抗血小板藥物相關(guān)SU的防治-臨床問題對于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI 聯(lián)合治療。PPI ：奧美拉唑20 40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；雷貝拉唑10 20mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首選口服，不能口服者才考慮靜脈給予。所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp。28沐風(fēng)書屋eNASIDs相關(guān)SU的預(yù)防2009 年美國胃腸病學(xué)會NSAID 潰瘍并發(fā)癥預(yù)防建議29沐風(fēng)書屋eNASIDs相關(guān)SU的預(yù)防PPI：奧美拉唑20

13、40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；雷貝拉唑10 20 mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首選口服，不能口服者才考慮靜脈給予。30沐風(fēng)書屋e主要內(nèi)容PPI作用機(jī)理研究PPI適應(yīng)癥PPI臨床應(yīng)用中的問題31沐風(fēng)書屋e1.PPI可否與H2RA同用?2.吞咽困難患者如何使用口服PPI？3.配制注意事項(xiàng)4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對藥效的影響32沐風(fēng)書屋e1.PPI可與H2RA合用嗎？33沐風(fēng)書屋e關(guān)于“夜 間 酸 突 破”臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會有超過1h的 時(shí) 間 胃 內(nèi) PH4.0，稱 為“夜 間 酸 突 破”現(xiàn)象（NAB）。34沐風(fēng)書屋

14、e關(guān)于“夜 間 酸 突 破”夜間質(zhì)子泵更新激活，產(chǎn)生的靜息泵逃逸質(zhì)子泵抑制劑; 夜間睡眠期缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵少,基礎(chǔ)分泌; 生理節(jié)律使夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多，可能主要與組胺有關(guān) 35沐風(fēng)書屋e關(guān)于“夜 間 酸 突 破”研 究 顯 示，在奧美拉唑治療失敗的GERD 患者中有75%存在NAB，PPIs早晚各服藥一次的仍不能控制的患者，在睡前加服H2RA 可提高到96%。睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。36沐風(fēng)書屋e2.吞咽困難的患者， 口服PPI如何應(yīng)用？37沐風(fēng)書屋e PPI的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液

15、循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，但PPI為堿性藥物，對酸不穩(wěn)定，直接口服會被胃酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為腸溶制劑。PPI均為腸溶制劑38沐風(fēng)書屋e 2001年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000 多個腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,可制成混懸液飲服或通過鼻飼給藥。哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?39沐風(fēng)書屋e 1、洛賽克（奧美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以飲服。2、泮托拉唑、 雷貝拉唑等單一腸溶制劑不可裂解用藥。3、PPI禁止壓碎，吞咽困難患者口服PPI需選擇合適劑型飲服。哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?40沐風(fēng)書屋e3.配制注

16、意事項(xiàng)41沐風(fēng)書屋e溶媒選擇PPI在PH4發(fā)揮藥理作用， 都有水溶性差、對酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)。不同溶媒的pH值范圍不同：0.9氯化鈉注射液pH值為4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值為3.25.5。加入PPI后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。42沐風(fēng)書屋e最好用生理鹽水100ml稀釋。43沐風(fēng)書屋e4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對藥效有影響嗎？44沐風(fēng)書屋e研究表明，用藥時(shí)間對PPI持續(xù)抑酸有顯著影響: 晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時(shí)間約為14h ; 夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)9h。45沐風(fēng)書屋e早餐服藥優(yōu)于不進(jìn)早餐服藥020406080100早

17、餐后15min不進(jìn)早餐pH4時(shí)間% OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 46沐風(fēng)書屋e因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯; 而早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵.故早晨餐前服用抑酸作用最強(qiáng)。47沐風(fēng)書屋e優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)PPI均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜被激活，這一過程若與PPI的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最好；服藥過早PP激活時(shí)已大部消除；服藥過晚PP激活時(shí)尚未充分吸收；最佳時(shí)間：早餐前 15-30 min4