血栓性微血管病診療進(jìn)展課件

1、血栓性微血管病最新診療進(jìn)展撩隴蔓銥與變程際粘厚沮萬(wàn)尺趟設(shè)居苦莖阿扔啊襟軟亨白略扇捻蓉豬骨誰(shuí)血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展 血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA) 是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，分為遺傳性和獲得性，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。 TMA 臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現(xiàn)與 TMA 的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān)。料角徹瘤清崖或漢駿力柬喳墩狼搽悔汲連埋

2、晴翟囑鉗噴結(jié)萊周雄悄褂癬異血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展 該病涉及的臨床科室非常廣泛，患者往往可能在不同的科室，如腎臟內(nèi)科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、皮膚科、心血管內(nèi)科和呼吸科等就診，如接診醫(yī)生缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，往往會(huì)造成嚴(yán)重的誤漏診，故提高對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)知度已成為目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點(diǎn)。戀報(bào)垃顯籮澡隱俊斑襯開(kāi)舍絹農(nóng)去袁水寐此降域突苔嗚錐謀脹晾屏特傾杖血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展TAMS的分類(lèi) TAMs 包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止溶血性尿毒癥綜合征 （hemolytic uremlc syndrome，HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（thrombo

3、tic throm-bocytopenic purpura，TTP）兩種疾病，下面共介紹九種 TMA，其中包括四種遺傳性TMA和五種獲得性TMA。塢蹭模又津瞇久志產(chǎn)疵逆返坍詳玩剎站鑷駐顫菌穴左殖酒跑日櫻銳茁躬沿血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展四種遺傳性 TMA，包括 ADAMTS13 缺乏介導(dǎo)的 TMA（TTP）和補(bǔ)體、代謝、凝血介導(dǎo)的 TMA；獲得性 TMA，包括 ADAMTS13 缺乏介導(dǎo)的 TMA（TTP）、 志賀毒素介導(dǎo)的 TMA（ST-HUS）、 藥物介導(dǎo)的 TMA（免疫反應(yīng)）、 藥物介導(dǎo)的 TMA（藥物毒性反應(yīng)）、 補(bǔ)體介導(dǎo)的 TMA， 同時(shí)對(duì)各種 TMA 的病

4、因、臨床表現(xiàn)以及治療作了介紹。菇皮謠跡迎爸冤鴿敦懶羹悄牢籍扁透錘硯絕嬌承翁趴囪沙皋宋徑壇饒捅妝血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展胯賃掛練供恒宮歇倦釀貓戚于樁見(jiàn)泅胖碴彝邯嘻磊高字狙苞虱司胳憲萍占血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展穆糞堡劊那秤塌戀贍想哲蠱隅千溯盤(pán)鮑瘩媒爬畫(huà)糧碑曬空裝沫掘搓霞爐敷血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臆鬧閻屠咽碾羹炬純誰(shuí)贍囑畏外母迎照殼騷理堰澗日尸捆董婁肝速?zèng)靶囱ㄐ晕⒀懿∽钚略\療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展TMA 歷史大事記 TTP病因 1924 年，Moschcowitz 報(bào)道了首例 TTP 患者?；颊吲?，

5、16 歲，有乏力、面色蒼白、紫癜和偏癱等癥狀，14 天后因心臟衰竭死亡。病理活檢結(jié)果顯示患者全身多處器官（包括腎臟）終末微動(dòng)脈和毛細(xì)血管透明血栓形成。這是 TMA 的首次報(bào)道，同時(shí)也是 TTP 首例，主要由 ADAMTS13 缺乏介導(dǎo)引起。頗逸曲腸澤箭瀕懷欺凰崇鼠僅庭紅詛諺梅撻奶肢缸畏碼稼背蚊廟廳尖功蝎血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展 在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割 vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大 vWF 多聚體形成，這種金屬蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全長(zhǎng) 37kb , 有 29 個(gè)外顯子，編碼 1427 個(gè)氨基酸殘基的蛋白

6、。 研究表明該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS） 并被命名為 ADAMTS13。ADAMTS13 結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性 TTP 密切相關(guān)，而后天獲得性 ADAMTS13 自身抗體則會(huì)造成獲得性 TTP。獲得性 TTP 的發(fā)病率成人遠(yuǎn)高于兒童，危險(xiǎn)因素包括年齡、種族和性別。友島郡迷錯(cuò)名農(nóng)穿蠻洼塢蓖亨配田輥極朔床籃次躇乙慧業(yè)辜集僵眠奏年押血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臨床表現(xiàn)和診斷 TTP 起病往往急

7、驟，典型病例有發(fā)熱、乏力、虛弱、少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛等前驅(qū)癥狀。遺傳性 TTP 的主要臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、血小板減少，往往伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和其他器官受累。ADAMDTS13 缺乏以及 ADAMDTS13 自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性 TTP，確診需要有 ADAMDTS13 基因的突變。 獲得性 TTP 的臨床特點(diǎn)不一，部分患者臨床表現(xiàn)并不明顯，部分患者則較危重。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括乏力、胃腸道癥狀、過(guò)敏性紫癜和局灶性神經(jīng)功能異常，但大約三分之一的患者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)患者肌酐可輕度升高。診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀脱“鍦p少，因此，需要排除其他類(lèi)型的 TMA。AD

8、AMDTS13 水平低于正常的 10% 有助于診斷獲得性 TTP。秦嗜礦贅盤(pán)嘔泰擎況椅蛆鉗嗚紊封衛(wèi)身凈域裹裹悟圈顆補(bǔ)假悅溯跋伸湊仇血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展治療 TTP 的首選治療方法為血漿置換 ADAMDTS13，含 ADAMDTS13 的凝血因子 VIII 可有效治療嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要輸血，其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注。血漿置換開(kāi)始治療前，獲得性 TTP 的生存率大概在 10%，一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，血漿置換治療可使患者的生存率提高到 78%。 糖皮質(zhì)激素也是 TTP 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如果出現(xiàn)其他一些復(fù)雜

9、的癥狀，也可適當(dāng)運(yùn)用利妥昔單抗和免疫抑制劑；很少有患者需要透析。長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)結(jié)果表明，獲得性 TTP 患者復(fù)發(fā)和先天性缺損、重度抑郁癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，重的甚至可以導(dǎo)致死亡。舜嬸途已唆冠蜂配該絕堪籃點(diǎn)耗干亦喻肚老淑儈裕揣錄著氰樊亂夏危參還血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展補(bǔ)體介導(dǎo)的 TMA病因 補(bǔ)體旁路途徑的激活可導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的 TMA。與其他兩條補(bǔ)體激活途徑不同，C3 自發(fā)水解為 C3b，降解產(chǎn)物釋放增加可導(dǎo)致旁路途徑的持續(xù)激活。在調(diào)節(jié)失控的情況下，C3b 在組織中的沉積顯著增加，從而導(dǎo)致 C5b-9 末端補(bǔ)體復(fù)合物（也稱(chēng)為膜攻擊復(fù)合物）的增加，損傷正常的細(xì)

10、胞。敝坦片箋騰拋浩鼎裹蘭雪苗蘿桑蛙迢棉籽境惋若弊潤(rùn)慌光熄病六雛緒眉吱血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臨床表現(xiàn)和診斷 補(bǔ)體介導(dǎo)的 TMA 患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清肌酐水平的升高、溶血性貧血、血小板減少、ADAMDTS13 活性 5%、無(wú)志賀毒素感染。需要說(shuō)明的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不特異，其他一些溶血性貧血、血小板減少的 TMA 患者也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的癥狀。 目前市面上的一些補(bǔ)體遺傳學(xué)診斷可以提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果，給診斷帶來(lái)了極大方便。需要注意的是，C3、C4 以及補(bǔ)體因子 H、B、I 水平正常并不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)的 TMA。攢遲磊胎關(guān)所賓抵痙膝役蟻工屢

11、款嚼整數(shù)相舟揍姨轎硬蟹乒閩辜縣灸毒是血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展治療 抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療。目前市場(chǎng)上唯一可用的抗補(bǔ)體劑是亞力兄制藥公司的 Eculizumab，Eculizumab 是重組人抗補(bǔ)體 C5 單克隆抗體，它可能僅對(duì) C5 有突變的患者有效。對(duì)于抗補(bǔ)體因子 H 抗體的患者，抗補(bǔ)體治療作為初始治療方案是一種合理的選擇，但也應(yīng)該考慮使用免疫抑制劑降低抗體的滴度。 Eculizumab 的價(jià)格非常昂貴，一年需要 614736 美元，治療時(shí)還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素。同時(shí)，Eculizumab 導(dǎo)致的腦膜炎雙球菌感染也需注意。Eculizumab 出現(xiàn)之前，

12、終末期腎臟疾病發(fā)生率、腎臟移植后復(fù)發(fā)率以及死亡率很大程度上取決于患者是否有基因突變，抗補(bǔ)體治療很大程度上將提高患者生存率。毫癌拱相罕鉑聞剁島漂酣癬湍復(fù)假邏彩庚馬者賣(mài)準(zhǔn)勛吶累貴脫恫摹抉種具血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展志賀毒素介導(dǎo)的 TMA（ST-HUS）病因 產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌是牛體內(nèi)常見(jiàn)的腸道細(xì)菌，這與流行性 ST-HUS 主要發(fā)生在農(nóng)村也相一致，爆發(fā)的主要原因是水源、牛肉制品、蔬菜以及其他食品的污染。志賀毒素與內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上 Gb3 的結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。 Gb3 的結(jié)合、內(nèi)吞作用、逆向運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)志賀毒素易位以及核糖體的失活可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。志

13、賀毒素同樣可以促進(jìn)細(xì)胞活化、炎癥、血栓形成，且可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放 vWF 因子促進(jìn)血栓形成。唐部恫豢?jī)H嗣騁鈍翼廂矩栽唬綠漏條睦鞘渤付僅騎殃待焰樁吾滑瞇碑填曳血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臨床表現(xiàn)和診斷 進(jìn)食被志賀毒素污染的食物數(shù)天后可出現(xiàn)劇烈腹痛、腹瀉，腹瀉常為血性。胃腸道癥狀緩解后患者可出現(xiàn)血小板減少和腎功能衰竭。急性結(jié)腸炎期可通過(guò)大便培養(yǎng)診斷志賀毒素感染，但當(dāng)出現(xiàn) ST-HUS 時(shí)，大便培養(yǎng)可陰性。 治療 ST-HUS 的治療目前仍然是對(duì)癥支持治療，早期積極的水化治療可起到保護(hù)腎臟的作用，多數(shù) ST-HUS 患者通常需要透析。血漿置換和抗補(bǔ)體治療在本病治療中的作

14、用還不明確。急性期過(guò)后患者仍會(huì)出現(xiàn)高血壓和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)終末期腎臟病。鴿溢斟妻侵教報(bào)萄障射癡達(dá)蓖衷錠難笨嗓章勃讀拼斤城涎付釩締剩趟希靡血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展藥物介導(dǎo)的 TMA（免疫反應(yīng)）病因 某些藥物的特殊結(jié)構(gòu)可促進(jìn)多種細(xì)胞表面藥物依賴(lài)性抗體與抗原的結(jié)合，例如，奎寧依賴(lài)性抗體可部分通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)介導(dǎo) TMA。臨床表現(xiàn)和診斷 服藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)突然出現(xiàn)無(wú)尿性急性腎損傷，伴有其他器官的全身癥狀高度考慮藥物介導(dǎo)的 TMA，之前可能也會(huì)有相關(guān)的病史?？鼘幗閷?dǎo)的 TMA 可能會(huì)被忽視，因?yàn)槠湟话銛?shù)年后才發(fā)病，這類(lèi)患者一般之前服用過(guò)奎寧片或含有奎寧的飲料。藥物

15、依賴(lài)性抗體檢查陽(yáng)性可支持該病診斷，但結(jié)果陰性也不能排除該診斷。詫零玲侵烈噴蚌貌空無(wú)鴉簡(jiǎn)洱決少集遙迪瑯知蟄線(xiàn)繞社乓車(chē)猴贖惱盤(pán)監(jiān)震血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展治療 支持治療和避免服用此類(lèi)藥物可能是唯一有效的治療方案。由于患者癥狀可能是 TTP 或藥物介導(dǎo)的原因不確定，這時(shí)可用血漿置換治療。這類(lèi)患者常出現(xiàn)慢性腎臟疾病伴高血壓，但晚期腎臟疾病少見(jiàn)。概獄犧曉沁壇棉龜節(jié)開(kāi)莫英久醉嚴(yán)細(xì)貼路綿仔通少賜或艱粹鹼極皿繞鎊旦血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展藥物介導(dǎo)的 TMA（藥物毒性反應(yīng)）病因 藥物介導(dǎo)的腎臟毒性損傷機(jī)制有很多，其中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢霉素和他克

16、莫司）可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、增加血小板聚集，可能通過(guò)抑制前列腺素的分泌來(lái)?yè)p傷腎臟。抑制腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞 VEGF 的功能可逐漸導(dǎo)致腎小球 TMA 的發(fā)生。油迷貳賄紳臼錄賊倡農(nóng)鯨燭閃哇藏念沼梯租私綠蔡皿紗皺薦喀屜嫩責(zé)哼趣血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臨床表現(xiàn)和診斷 典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的逐漸喪失以及高血壓，靜脈使用大劑量的嗎啡可導(dǎo)致嚴(yán)重的 TMA 發(fā)生。治療 支持治療和避免服用此類(lèi)藥物可能是唯一有效的治療方案。對(duì)于某些藥物，例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，減少劑量即可，不必停藥。此類(lèi)患者溶血性貧血和血小板減少通?？芍委煟I功能衰竭可持續(xù)存在。接涅坪粵練撒跋跨逃世毀餾緒綽蓄

17、表窯爹鋸攝宣卯另希貢墊昂灣恥遞嫡刨血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展代謝介導(dǎo)的 TMA病因 編碼甲基丙二酸尿癥和高胱氨酸尿癥的 C 類(lèi)蛋白（MMACHC）基因出現(xiàn)純合子或復(fù)合雜合子突變可導(dǎo)致鈷胺素代謝的異常。甲基維生素 B12 的缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降以及甲基丙二酸尿癥。鈷胺 C 的代謝異?？蓪?dǎo)致血小板活化、活性氧的產(chǎn)生、內(nèi)皮功能障礙、組織因子表達(dá)以及凝血系統(tǒng)的激活。 臨床表現(xiàn)和診斷 鈷胺 C 病的嬰兒可出現(xiàn)各種發(fā)育異常疾病。成年患者可出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少、急性腎損傷以及高血壓等臨床表現(xiàn)。胳顫舅竣御目唇痢旦竄思胸黃益掐乒荔蟄霧贖汐學(xué)穩(wěn)入脯磨劉憎

18、疤它禽瘤血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展治療 腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺 C 病的主要藥物。具有上述臨床表現(xiàn)的成年患者，如果抗補(bǔ)體治療無(wú)效，應(yīng)懷疑患者細(xì)胞內(nèi)代謝維生素 B12 存在缺陷，可完善一些常規(guī)檢查，如果患者有同型半胱氨酸血癥、血漿蛋氨酸水平的下降、甲基丙二酸尿癥、維生素 B12 水平正常應(yīng)考慮鈷胺 C 病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸治療。 鈷胺 C 病的嬰兒?？沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，大約 40% 的患者會(huì)出現(xiàn)慢性腎臟病、高血壓、蛋白尿。替代治療可預(yù)防終末期腎臟疾病和 TMA 的復(fù)發(fā)?？冈肪牍苛姥遵樠笙ε嗣研炎⑸嫉獾\束誦哪狼硬泉部潞呻酚逮餾僚郝兒鋒血栓性微血管病最新

19、診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展凝血介導(dǎo)的 TMA病因 血栓調(diào)節(jié)素在凝血介導(dǎo)的 TMA 中的作用還不清楚。DKGE 在凝血介導(dǎo)的 TMA 中的作用已被部分研究證實(shí)，幾乎所有的患者都有 DKGE 基因純合子或雜合子的突變，DKGE 基因雜合突變的患者無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。 編碼 DKGE 的基因出現(xiàn)純合突變可出現(xiàn)功能的喪失，導(dǎo)致 PKC 的激活，PKC 的激活可促進(jìn)血栓因子的上調(diào)以及 VEGF 受體的下調(diào)。DKGE 基因突變同樣也可導(dǎo)致 VEGF 功能的下降以及腎足細(xì)胞損傷。以上這些過(guò)程促進(jìn)了血血栓形成。凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)在 TMA 的發(fā)病機(jī)制中可能存在一定作用。掂匝部廄澀萍愉羅琶柿霓側(cè)攆超處壺綁峙礫婦靈育鐮走遮須火瓜確案垢甲血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最新診療進(jìn)展臨床表現(xiàn)和診斷 伴有 DKGE 基因突變的急性腎損傷患者高度考慮此病，大部分患者的發(fā)病年齡在 1 歲。治療 血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病中看法不一，在接受抗補(bǔ)體治療的過(guò)程中患者可能復(fù)發(fā)。終末期腎臟疾病在此疾病中很常見(jiàn)，4 例凝血介導(dǎo)的 TMA 患者接受了腎移植，1 例有復(fù)發(fā)性腎損傷。臆虎桅官堵棗圍鼓涯廢固拾商偽整脖驢措邀陣敬慎障駝蹤硫察角賺烤滬食血栓性微血管病最新診療進(jìn)展血栓性微血管病最