回生口服液對卵巢癌患者化療療效及凝血功能的影響

1、回生口服液對卵巢癌患者化療療效及凝血功能的影響王毅峰1 ,宋文廣2, 范扶民1, 王瑞林2, 趙金紅1 （063000唐山 河北省唐山市工人醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2 放化療科）卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高居婦科腫瘤之首1。資料顯示，60%-70%的患者在診斷時已有卵巢外的種植或轉(zhuǎn)移，屬中晚期2，但值得慶幸的是絕大多數(shù)卵巢腫瘤對化療比較敏感，在標準的腫瘤細胞減滅手術(shù)之后，再通過積極的輔助化療及其它治療，可以明顯延緩腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。刪除文字中醫(yī)藥治療腫瘤在我國具有悠久的歷史，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，特別是近半個世紀以來，與現(xiàn)代醫(yī)學相結(jié)合，形成了獨特的中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療體系，對進一步提高手術(shù)

2、和放化療的治療效果、減少其毒副作用以及提高患者生活質(zhì)量顯示出了積極意義。本研究運用辨證與辨病相結(jié)合的原理，將回生口服液聯(lián)合化療用于卵巢癌的治療，著重考察了其對化療療效和凝血功能的影響，現(xiàn)報告如下。1 對象與方法1.1 一般資料 選取2008年1月1日2012年12月31日期間在我院婦產(chǎn)科或放化療科住院，病理診斷為卵巢癌，以一線或二線化療為目的女性患者作為研究對象，年齡限制為1875歲。1.2 研究方法1.2.1 病例入組 經(jīng)醫(yī)院專家委員會和倫理委員會同意，采用開放性非隨機的方法，由患者自愿入組并簽署知情同意書。入組前全面評估患者的身體機能狀態(tài)，具備化療條件，排除有嚴重心肝腎疾病和出血傾向者，合

3、并高血壓、糖尿病等慢性病者，給予適當治療控制于安全、穩(wěn)定狀態(tài)，但刪除文字除外持續(xù)應(yīng)用抗血小板藥物者。分為服藥組和對照組，兩組患者均按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（中國版）給予一線或二線化療，服藥組患者在化療基礎(chǔ)上給予回生口服液10 ml 3/日口服，連續(xù)服用至少兩個化療周期，對照組僅給予單純化療，化療期間兩組若出現(xiàn)以上粒細胞減少時允許應(yīng)用粒細胞集落刺激因子，出現(xiàn)以上血小板減少時允許應(yīng)用白介素-11，服藥組同時暫停服用回生口服液，直至血小板恢復正常，至少完成兩個化療周期為有效病例。1.2.2 觀察與評價 患者入

4、組后按照化療的常規(guī)要求，每周檢測一次血常規(guī)、每個化療周期前(即上一化療周期結(jié)束)檢查肝腎功能、血清CA-125水平，凝血系列，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（FIB），化療前及每兩周期化療后行相應(yīng)影像學檢查。影像學有可測量病灶者，以RECIST評價標準判斷近期療效1。無影像學可測量病灶者，以血清CA-125水平依據(jù)Rustin評價標準評價近期療效：CA-125水平連續(xù)6周保持正常為完全緩解（CR），CA-125水平較最高值減少50%為部分緩解（PR），升高25%為進展（PD），介于PD與PR之間為穩(wěn)定（SD）2。有效率（RR）=(CR

5、+PR)/可評價總例數(shù)*100%。本研究的主要終點疾病進展時間（PFS）定義為從入組到腫瘤復發(fā)或疾病進展的時間，總生存期（OS）為從入組至死亡或失訪的時間。1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 17.0（中文版）統(tǒng)計軟件常規(guī)進行統(tǒng)計學分析。兩組間一般資料構(gòu)成比的比較采用x2檢驗，生存期采用Kaplan-Maier曲線法記錄，并用log-rank檢驗，血小板（PLT）計數(shù)和凝血系列指標采用均數(shù)標準差（xs）形式記錄，t檢驗，所有檢驗均以P0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計學意義。刪除文字2 結(jié)果2.1 入組情況 自2008年1月1日2012年12月31日共納入有效病例92例，年齡2875歲，依據(jù)患者意愿，

6、加入服藥組者49例，對照組43例，截止2013年7月31日，隨訪時間10-62月，中位隨訪時間33個月，共完成化療528個周期，單個患者平均化療5.7周期（范圍4-16周期）。患者一般情況見表，兩組一般臨床資料間差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。表1 入組病例一般情況表項目服藥組對照組x2值P 值入組病例數(shù)4943年齡 中位（范圍）（歲）52（2875）53（3075）0.1590.05 6016（32.7）15（34.9）病理分型n（%）0.4170.05 漿液性乳頭狀腺癌38（77.5）33（76.7） 粘液性囊腺癌4（8.2）3（7.0） 子宮內(nèi)膜樣腺癌3（6.1）2（4.7） 其他4（8.

7、2）5（11.6）臨床分期n（%）0.8090.05 I期5（10.2）7（16.3） 期 6(12.2)5(11.6) 期28（57.1）22（51.2） 期10(20.4)9(20.9)是否一線治療0.6760.05 是27（55.1）20（46.5） 否22（44.9）23（53.5）化療方案（周期）*N=284N=2440.1150.05 TPn(%)118(41.5)104(42.6) GP66(23.2)56(23.0) PC42(14.8)34(13.9) IP26(9.2)22(9.0) Non-P32(11.3)28(11.5)療效評價方法0.0340.05 RECIST18

8、（36.7）15（34.9） Rustin31（63.3）28新加項（65.1）刪除表1后兩列注: * TP指紫杉醇或多西他賽加鉑類，GP指吉西他濱加鉑類，PC指環(huán)磷酰胺加鉑類，IP指伊立替康加鉑類，Non-P指不含鉑方案。2.2 近期療效 近期療效以治療過程中所獲得的最大效果判定，服藥組39例有效，其中33例(67.3%)CR， 6例(12.2%) PR，客觀有效率（RR）79.6%；對照組共32例有效，其中27例(62.8%)CR， 5例(11.6%)PR，RR 74.4%。兩組客觀有效率比較，2=0.348，P=0.555，差異無統(tǒng)計學意義。2.3 無進展生存期 因截止末次隨訪時間本組病

9、例死亡患者未達病例總數(shù)的50%，故經(jīng)課題組討論決定暫不考察總生存期。服藥組和對照組的平均PFS分別為32.2月（95%可信區(qū)間為27.037.4）和26.7月（95%可信區(qū)間為22.231.3），原圖1刪除Log Rank檢驗，2=1.877，P=0.171，統(tǒng)計學差異不顯著。2.4 化療前后主要凝血功能指標的變化 所有患者均于入組前檢測血常規(guī)、凝血系列指標，記錄血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶時間比率（TT）和纖維蛋白原（FIB），各化療周期第21天（多數(shù)情況下也是下一周期的前一天）復查上述項目，取多個化療周期的平均值作為化

10、療后計數(shù)，如表2所示，化療后服藥組與對照組比較，PLT、APTT和TT有顯著性差異（P0.05）,PT和FIB無顯著性差異，此外，服藥組化療前后比較，除FIB之外，其余諸項均有顯著性差異,見表2。表2 治療前后兩組主要凝血功能指標比較化療前化療后服藥組對照組t 值服藥組對照組t 值PLT（109/L）255.6585.79250.5286.590.283186.3169.40#225.6479.682.517*PT(s)13.060.6413.200.640.97513.520.61#13.320.591.582APTT(s)29.885.1430.175.020.27134.877.31#3

11、1.796.882.068*TT(s)16.391.1616.581.020.83117.681.23#17.061.192.440*FIB(g/L)3.870.913.820.940.2573.720.963.790.990.341注：# 與本組化療前比較P0.05，* 與對照組化療后比較P0.05。2.5 骨髓毒性反應(yīng) 骨髓抑制仍然是化療中常見的毒副反應(yīng)，其中以上粒細胞減少服藥組為36例（73.5%），對照組31例（72.1%），2=0.022，P=0.882；以上血小板減少服藥組3例（6.1%），對照組1例（2.3%），2=0.794，P=0.373，差異均無統(tǒng)計學意義。上述患者均給予了

12、相應(yīng)的刺激因子治療并及時恢復。新加文字3 討論受解剖學知識的局限，傳統(tǒng)醫(yī)學沒有卵巢癌的稱謂。卵巢癌在中醫(yī)歸屬癥瘕、腸蕈、腹痛等范疇。刪除文字中醫(yī)認為，本病之發(fā)病因素有諸多方面，在疾病發(fā)展演變的過程中也可以產(chǎn)生很多變證，但其刪除文字根本病機則在于寒凝、氣滯、血瘀。因此，刪除文字其基本治療原則應(yīng)當是溫陽通脈，活血化瘀3。臨床上，血栓事件也是卵巢癌患者常出現(xiàn)的并發(fā)癥，甚至因此產(chǎn)生醫(yī)療糾紛刪除文字?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，50%的腫瘤患者和95%的腫瘤轉(zhuǎn)移患者存在凝血功能異常，主要是潛在的高凝狀態(tài)，文獻報道，卵巢癌患者普遍存在較高水平的PLT和FIB，而且與腫瘤的分期分級相關(guān)4。由此推測，改善高凝狀態(tài)可能對治療

13、卵巢癌具有積極的作用?；厣诜菏且灾嗅t(yī)經(jīng)典溫病條辨的化癥名方為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科技手段研發(fā)的抗腫瘤藥物。主要由活血化瘀類藥物組成，如益母草、鱉甲、水蛭(制)、虻蟲、干漆(煅)、桃仁、紅花、川芎、延胡索(醋炙)、三棱(醋炙)、乳香(醋炙)、沒藥(醋炙)等 8。刪除文字經(jīng)過近20年的臨床驗證，其抗腫瘤作用，特別是與放化療結(jié)合的增效減毒作用，得到了業(yè)界的廣泛認同5,6。由于中藥復方成分極其復雜，回生口服液的抗腫瘤機制可能是多方面的，其中包括（1）直接誘導卵巢癌細胞凋亡11；（2）調(diào)節(jié)機體免疫功能，如提高血清的IL-2水平及LAK細胞的活性12。（3）抑制腫瘤新生血管的生成，有報道稱，回生口服液可以下

14、調(diào)患者血清VEGF水平13。刪除文字本研究著眼于卵巢癌的血瘀證本質(zhì)，探討其對凝血功能的影響，以期從另一個側(cè)面揭示其抗腫瘤作用機制。本研究根據(jù)NCCN指南（中國版）要求刪除文字制定化療方案，同時結(jié)合我國臨床實際情況，由患者自行選擇加服中藥或單純化療。雖非隨機雙盲，但對比入組資料，兩組情況基本均衡，有可比性。新加文字結(jié)果顯示，加服中藥組較對照組近期有效率提高5%，PFS延長5.5個月，雖未顯示出統(tǒng)計學差異，但顯示了微弱的增效趨勢，至少達到了非劣效性臨床試驗標準，如果擴大樣本試驗有希望得到陽性結(jié)果。更改文字相比于客觀緩解率，PFS的延長更為突出，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療腫瘤特色。刪除文字通過對化療前后主要凝

15、血功能指標的觀察，發(fā)現(xiàn)化療后服藥組與對照組比較，PLT顯著下降、APTT和TT顯著延長,而且，服藥組內(nèi)化療前后比較，除FIB之外，其余諸項均有顯著性差異。對血液學毒性的觀察發(fā)現(xiàn)，回生口服液對以上骨髓抑制的影響與其對療效的影響一致，提示回生口服液可能有直接刪除文字抑制血小板的作用，表現(xiàn)在PLT計數(shù)減少，新加文字通過抑制PLT的數(shù)量和功能改變其他凝血指標，刪除文字而對血漿纖維蛋白原無明顯影響。當然，這是不是回生口服液抗腫瘤的核心機制，還需要進行更廣泛、深入的研究。參考文獻Jin Miao1&, Xian Zhang1&, Qiong-Lan Tang2，et al. Prediction Valu

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