藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎

1、藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎 概 述腎間質(zhì)（renal interstitium）：是位于腎單位及集合管之間的結(jié)締組織，由間質(zhì)細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維、少量彈力纖維、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等組成。急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritisAIN ）又稱為急性腎小管間質(zhì)腎炎（ATIN）是一組由多種 病因?qū)е露虝r(shí)間內(nèi)發(fā)生腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫、腎小管不同程度受損伴腎功能不全為特點(diǎn)的臨床病理綜合征。也是急性腎功能衰竭重要原因之一。 流行病學(xué)AIN的發(fā)病率在腎活檢中占2%-3%；在所有以ARF起病的患者中AIN占29.5%，AIN多見于老年人，有研究顯示AIN是老年人急性腎功能衰竭最

2、主要原因，占39%，AIN在60-70年代以前多由磺胺和青霉素引起，60-70年代以后多由半合成青霉素引起，80-90年代末引起本病的藥物種類越來越多，且多為混合用藥引起，近年來，由中藥引起的AIN的報(bào)道日益增多。常見藥物 發(fā)病機(jī)制 細(xì)胞免疫和體液免疫均參與AIN的發(fā)病過程。AIN活檢病理顯示腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞多為T細(xì)胞，在藥物性AIN腎間質(zhì)中尤以CD4+細(xì)胞顯著增加，說明細(xì)胞免疫起主要作用；少數(shù)藥物如新青霉素導(dǎo)致的AIN患者血液中檢測到抗TBM抗體，表明體液免疫抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在該類患者發(fā)病中起作用。腎間質(zhì)炎性細(xì)胞的浸潤或免疫復(fù)合物形成，可觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)，使細(xì)胞因子和各種炎癥介質(zhì)釋放和激活

3、，導(dǎo)致間質(zhì)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇和進(jìn)展，出現(xiàn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)增生，引起腎纖維化和腎功能衰竭?？乖?病理病變呈雙側(cè)腎彌漫性分布。腎間質(zhì)有淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，可伴有漿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，常呈片狀分布，嚴(yán)重者呈彌漫性，有些病例在間質(zhì)或小管周圍可見肉芽樣病變。間質(zhì)水腫常十分明顯，使腎小管彼此分離，間質(zhì)區(qū)域增寬?？梢娋衷钚阅I小管病變，小管基底膜內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤，形成小管炎，小管上皮細(xì)胞腫脹，刷狀緣脫落，甚至腎小管壞死、TBM破裂。腎小球多正?；蛴休p度系膜增生。 臨床表現(xiàn)全身過敏表現(xiàn)：常見藥物熱、藥疹及外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。發(fā)熱在甲氧西林相關(guān)AIN患者達(dá)80%以上，其

4、他藥物性AIN發(fā)熱相對少見；皮疹可為多形性紅色癢疹、多形紅斑或脫屑樣皮疹；部分患者輕度關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE水平升高。NSAIDs相關(guān)的AIN較少出現(xiàn)上述超敏反應(yīng)表現(xiàn)。出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多三聯(lián)征的AIN患者不到30%。表明藥物性AIN臨床表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性。 尿檢異常：多為少量蛋白尿（1g/24h），唯有NSAIDs及氨芐西林過敏所致的AIN可見大量蛋白尿；約75%可見鏡下血尿，有報(bào)道肉眼血尿可達(dá)44%；75%尿沉渣示白細(xì)胞增多，甚至出現(xiàn)無菌性膿尿，白細(xì)胞管型常見；經(jīng)尿沉渣染色尿中嗜酸性粒細(xì)胞比例增多。 腎小管損害：腎小管損害常見，可出現(xiàn)糖尿、氨基酸尿、高氯

5、性代酸等近端腎小管損害表現(xiàn)，也可出現(xiàn)等滲尿、鈉排泄增多等遠(yuǎn)端小管損害表現(xiàn)，但不如在慢性間質(zhì)性腎炎中明顯。由于極少出現(xiàn)鈉潴留，故很少有高血壓和水腫發(fā)生，此點(diǎn)在與原發(fā)性腎小球疾病的鑒別中十分重要。 腎功能損害：突然出現(xiàn)輕重不等的腎功能損害，表現(xiàn)為腎小管損傷和腎小球?yàn)V過率下降、Scr、BUN升高。20-50%患者表現(xiàn)為ARF，多數(shù)為非少尿性，老年患者和病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)少尿性ARF。 診 斷典型病例：近期用藥史；全身過敏表現(xiàn)；尿檢異常；腎小管功能損害及腎小球?yàn)V過率降低；凡具備以上4條或 加后2條中任何1條者，即可臨床診斷本病。但是對于非典型病例（尤其是由非甾體類抗炎藥致病者）常無第二條，必須依靠腎穿刺

6、組織病理檢查確診。 鑒別診斷急性腎小管壞死：尤其與非少尿型急性腎小管壞死不易鑒別，常都有特殊用藥史，注意有無過敏表現(xiàn)，血中IgE升高、尿中嗜酸性粒細(xì)胞增多、貧血和腎性糖尿等現(xiàn)象。嚴(yán)重少尿或無尿、尿中有脫落腎小管上皮細(xì)胞有利于腎小管壞死的診斷。急進(jìn)性腎小球腎炎：病情發(fā)展急驟，臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，尿蛋白量較多，血尿突出，部分情況下還可檢出特異的疾病相關(guān)抗體（如ANA、ANCA和抗GBM抗體等），如病情復(fù)雜仍需行腎活檢病理檢查進(jìn)行鑒別。 治 療（1）病因治療： 去除病因：立即停用相關(guān)藥物； 糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）治療： 一般認(rèn)為激素治療有較重要的價(jià)值，激素可預(yù)防和減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損

7、，能促進(jìn)腎功能恢復(fù)。常用潑尼松30 40mg/d，病情好轉(zhuǎn)后可逐漸減量，共服2 3個(gè)月。重癥患者可使用甲基潑尼松龍沖擊治療2-4天后，以潑尼松口服維持。激素適用于青霉素、頭孢霉素類及磺胺類等藥物引起的過敏性AIN；有報(bào)道稱激素對NSAIDs及利福平等抗結(jié)核藥引起的AIN常無明顯療效，但均為回顧性小樣本研究，無隨機(jī)對照資料證實(shí)激素?zé)o效。因此，一旦獲得藥物性AIN的診斷激素治療均應(yīng)作為病因治療予以重視，尤其對于過敏性AIN及起病時(shí)即依賴血液透析的重癥患者，均應(yīng)及時(shí)積極應(yīng)用激素治療。急性間質(zhì)性腎炎一般無需使用細(xì)胞毒類藥物。糖皮質(zhì)激素治療無效，或腎功能進(jìn)行性惡化，腎組織無或僅有輕度纖維化，可以考慮加用

8、細(xì)胞毒類藥物。常用：CTX 12mg/（）治療6周腎功能無改善則應(yīng)停用。（2）支持治療： 一般治療：觀察尿量、體重和血壓變化，保持容量平衡；積極糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡；加強(qiáng)營養(yǎng)支持；預(yù)防和治療感染。 血液透析治療：有效的血液透析治療，為營養(yǎng)支持和液體治療提供條件，為保證重要臟器功能、積極治療原發(fā)病爭取時(shí)間。因此強(qiáng)調(diào)血液凈化應(yīng)盡早進(jìn)行，尤其是對于病情復(fù)雜，合并多器官功能障礙及少尿型ARF患者，血透治療更應(yīng)盡早進(jìn)行，不應(yīng)等到檢驗(yàn)指標(biāo)達(dá)到尿毒癥水平才作透析。 預(yù) 后藥物所致AIN的患者，多數(shù)預(yù)后良好。不同藥物引起的AIN預(yù)后不完全一樣，甲氧西林導(dǎo)致的AIN的腎功能損害90%可恢復(fù)。造成藥物性AIN預(yù)后差的因素