成人失眠的診斷與藥物治療教學(xué)課件

1、唐山市精神衛(wèi)生中心唐山市心理咨詢中心 唐山市第五醫(yī)院 沈振明成人失眠的診斷與治療睡眠障礙對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)面影響很大，但相當(dāng)多的病人沒有得到合理的診斷和治療。睡眠障礙現(xiàn)已成為威脅世界各國公眾的一個(gè)突出問題。世界睡眠日現(xiàn)代觀點(diǎn)：健康的五大基石適當(dāng)運(yùn)動(dòng)合理膳食心理平衡良好睡眠1992維多利亞宣言戒煙限酒要點(diǎn)睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠定義與分類什么是最佳的藥物治療？神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠Noradrenaline DopamineSerotoninHistamineAcetylcholine維持醒覺促進(jìn)睡眠GABAMaletoninadenosine睡眠分期1.NREM Sleep (75%-80%) A. S

2、tage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 %2. REM Sleep (20-25%)睡眠的質(zhì)量與3-4期及REM睡眠有關(guān)淺睡深睡根據(jù)睡眠期EEG眼球運(yùn)動(dòng)&肌張力快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠相(REM)非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠相(NREM)睡眠的生理 肌張力降低 無明顯眼球運(yùn)動(dòng)NREM睡眠相特點(diǎn) 交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)降低 呼吸平穩(wěn)心率減慢 血壓體溫下降 全身代謝減慢 腦血流量減少 神經(jīng)元活動(dòng)降低1期(入睡期)指數(shù)減少節(jié)律變慢2期(淺睡期)睡眠紡綞k-綜合波3期(中度睡眠期)75200 0.53CPS 波4

3、期(深度睡眠期)慢波占50%以上EEGEEGEEGEEGNREM睡眠相 正常睡眠 先進(jìn)入NREM期 然后回到期 (NREM6080min) 再進(jìn)入REM (REM1520min) 睡眠周期90110min 每夜56個(gè)周期 先是慢波睡眠 (淺慢波深慢波) 后是REM(有夢(mèng)睡眠) 生理功能不同淺慢波睡眠恢復(fù)體力快波睡眠恢復(fù)精力 &記憶正常睡眠結(jié)構(gòu) 自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定 腦代謝與腦血流量增加 大部分神經(jīng)元活動(dòng)增加 除眼肌中耳肌, 其他肌張力極低 陰莖勃起, 各感覺功能顯著減退REM睡眠相特點(diǎn)REM睡眠期腦活動(dòng)&EEG表現(xiàn)與清醒時(shí)相似要點(diǎn)睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠的分型與評(píng)估失眠的藥物治療美國56%*英

4、國36%法國34%日本23%德國33%西班牙意大利30%2005年主要發(fā)達(dá)國家普通人群睡眠問題調(diào)查報(bào)告 數(shù)據(jù)放大到全國人口 (=15 歲)based on the 2005 data of the US Census Bureau*過去12個(gè)月中出現(xiàn)睡眠問題的人口比例失眠是全球的疾病患病率中國6城市調(diào)查(2006): 普通成年人57%在一年內(nèi)有過失眠， 其中: 53%成人的失眠癥狀超過1年 39%的患者日間功能受損 僅13%就診 失眠人群分布普通人群臨床各科患者美NIH：一般人群30%。慢性10%，臨床各科50%45.4%中國200257%中國2006失眠的“七宗罪” 影響生活質(zhì)量()影響他/

5、她人睡眠家庭和諧影響軀體疾病轉(zhuǎn)歸,增加死亡率增加抑郁( )/焦慮() 心血管病風(fēng)險(xiǎn)()增加意外和傷害()增加醫(yī)療資源消耗降低日間工作能力和效率()Journal of Psychopharmacology 2010.9失眠M(jìn)ayo Clinic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009 失眠是新發(fā)/再發(fā)內(nèi)科或精神心理疾病的危險(xiǎn)因素內(nèi)科疾?。?疼痛、胃腸疾病、高血壓心臟病、 糖尿病、免疫相關(guān)疾病精神心理疾??； 失眠者新發(fā)/再發(fā)抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加2-6倍 治療后50%緩解可能性減少2-4倍Mayo Clin

6、ic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009 要點(diǎn)睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠分型與評(píng)估什么是最佳的藥物治療？什么是失眠?患者對(duì)睡眠的時(shí)間或質(zhì)量不滿意 并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn).失眠定義、診斷及藥物治療共識(shí) 中華神經(jīng)科雜志2006.39（2）：141-143Journal of Psychopharmacology published online 2 September 2010A “24-hour”disorder失眠常見五種形式入睡困難（潛伏期延長）：入睡時(shí)間30分睡眠維持障礙：夜間

7、覺醒次數(shù)2次 凌晨早醒睡眠質(zhì)量下降：淺、夢(mèng)多；總時(shí)間縮短：6h日間功能障礙：次晨頭昏、乏力、嗜睡Diagnostic Criteria for Insomnia睡眠障礙國際分類(ICSD-2) 主訴:入睡難/睡眠維持困難/早醒/長期睡眠質(zhì)量差 不缺乏良好睡眠環(huán)境和足夠時(shí)間至少下列一項(xiàng)日間功能受損疲勞/乏力，注意力記憶力社會(huì)、職業(yè)、學(xué)習(xí)能力情緒紊亂、易激惹白天思睡 主動(dòng)性、精力缺乏 工作/開車失誤或事故 緊張/頭痛/胃腸癥狀 （與睡眠不足相關(guān)） 關(guān)注擔(dān)心睡眠問題Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Inso

8、mnia in Adults Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 4, No. 5, 2008 失眠分類急性/短暫失眠： 幾天、幾周慢性失眠：1月 中國專家共識(shí)2006 中國成人失眠指南2012 美國指南2008急性：病程4周亞急性： 4周，6月慢性： 6月中華神經(jīng)科雜志2012 45（7）：534-540失眠的病因分類原發(fā)性失眠繼發(fā)性失眠共病性失眠失眠軀體精神疾病Ford DE, Kamerow DB. JAMA. 1989(Sept);262(11):1479-1484原發(fā)性失眠15%精神心理疾病 50%其它疾病, 藥物等 25%其它睡眠相關(guān)疾

9、病 10%失眠+其它疾?。汗膊⌒允吖铝Y狀原發(fā)性失眠僅占總失眠人數(shù)的10%20% 共病性失眠占總失眠人數(shù)的80%90% 。National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.常見失眠病因（5P)軀體性原因(physical causes)；生理性原因（physiological causes);心理性（psychological causes)；精神性（psychiatric causes）；藥物性（pharmacological causes)；失

10、眠的分型與病因入睡困難 睡眠維持障礙 早醒睡眠衛(wèi)生不良 疼痛，身體不適 老齡睡眠環(huán)境不良 睡眠環(huán)境不良 睡眠環(huán)境不良藥物 藥物 藥物焦慮 軀體疾病 抑郁精神心理疾病 精神心理疾病 躁狂睡眠時(shí)相延遲 癡呆 睡眠時(shí)相提前不寧腿 不寧腿周期性腿動(dòng) 睡眠呼吸紊亂 Sleep Medicine:A Guide to Sleep and its Disorders 2005未治療短暫失眠可轉(zhuǎn)變?yōu)槁允吲及l(fā)失眠偶發(fā)失眠頻繁失眠每日失眠占人群10%，失眠1周即有慢性化趨勢(shì)慢性失眠可以致殘 INSOMNIA IS DISABLING慢性失眠者多種能力困難/減退自知力社會(huì)交往職業(yè)工作認(rèn)知功能失眠的評(píng)估失眠3問睡

11、眠量表:阿森斯失眠量表(自評(píng))匹慈堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)(5)睡眠衛(wèi)生知識(shí)和睡眠衛(wèi)生量表愛潑沃斯思睡量表 ESS (10分)睡眠日記/問卷多導(dǎo)睡眠圖失眠3問？入睡有困難？ 睡眠時(shí)常常會(huì)醒？早上幾點(diǎn)睡醒？初篩可能的病因選藥指導(dǎo)失眠的多導(dǎo)睡眠圖特征REM睡眠REM睡眠睡眠小時(shí)數(shù)睡眠小時(shí)數(shù)正常人失眠患者覺醒覺醒 潛伏期延長總睡眠時(shí)間縮短 睡眠效率80% 覺醒次數(shù)增加 睡眠結(jié)構(gòu)改變周期性腿動(dòng)/不寧腿睡眠呼吸紊亂/異態(tài)睡眠要點(diǎn)睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠分型與評(píng)估什么是最佳的藥物治療？失眠治療的目標(biāo)改善睡眠質(zhì)量和（或）增加有效睡眠質(zhì)量恢復(fù)社會(huì)功能,提高生活質(zhì)量 減少或消除與失眠相關(guān)的軀體疾病或與軀體疾

12、病共患風(fēng)險(xiǎn)避免藥物干預(yù)帶來的負(fù)面效應(yīng)失眠的治療藥物治療睡眠衛(wèi)生教育病因共病治療心理行為治療(認(rèn)知行為治療(CBT-I)催眠藥的歷史1850-1900溴化物水合氯醛1900-1960巴比妥1959-1980苯二氮卓類1980-非苯二氮類第一代 第二代 第三代目前臨床催眠藥的應(yīng)用苯二氮卓類受體激動(dòng)劑非苯二氮卓類受體激動(dòng)劑褪黑色素受體激動(dòng)劑H1受體阻滯劑、褪黑素具有催眠作用的抗抑郁藥GABAA受體激動(dòng)劑少用苯二氮卓類受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜催眠 肌松 抗驚厥2022/8/3常用苯二氮卓類藥物 藥名 英文藥名半衰期(h) 常用劑量(mg/d) 地西泮 diazepam 20-50 5-15 勞拉西泮loraze

13、pam10-20 1-6 阿普唑侖alprazolam 12-19 0.8-2.4 奧沙西泮oxazepam 5-10 30-90 氯硝西泮clonazepam 20-402-8 艾司唑侖estazolam 10-24 2-6硝西泮nitrazepam 20-31 5-10 氟西泮flurazepam 47-100 15-30 咪達(dá)唑侖midazolam 1.5-2.5 7.5-15 苯二氮卓類短效： 入睡難、醒后難睡 三唑侖0.5-3h 、咪達(dá)唑侖中效：睡眠淺、易醒 艾司唑侖 24h 阿普唑侖 10-12h 勞拉西泮 10-12h長效：早醒 地西泮 20-90h 氯硝西泮 22-38h 半衰

14、期不同,但達(dá)蜂時(shí)間相近苯二氮卓類對(duì)睡眠的影響迅速誘導(dǎo)入睡減少夜間覺醒延長總體睡眠時(shí)間部分改善早醒淺睡延長REM持續(xù)時(shí)間縮短首次REM延遲夢(mèng)少或消失 不良反應(yīng)及并發(fā)癥:日間困倦(宿醉作用)認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)受損肌肉松馳失眠反彈耐受性增加長用成癮戒斷綜合征禁慎用:妊娠期/孕婦;肝腎功能受損;老人,睡眠呼吸紊亂;肌無力;慢性肺部疾病;與酒精合用藥物耐受與依賴：失眠苯二氮反跳性失眠 繼續(xù)服藥產(chǎn)生耐受性加大用量出現(xiàn)藥物依賴無法終止治療。 超長半衰期藥：藥物蓄積中毒， 患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加中等半衰期藥：日間“宿醉”效應(yīng)苯二氮卓類臨床應(yīng)用現(xiàn)狀不作為任何失眠的首選應(yīng)同時(shí)病因治療不長期用 Sleep disorders

15、 diagnosis and therapeutics First published in the United Kingdom in 2008 by Informa Healthcare The ideal hypnotic drug 2010.9吸收快快速誘導(dǎo)睡眠睡眠結(jié)構(gòu)正常無殘留效應(yīng)藥物選擇性強(qiáng)過量安全無失眠反跳無依賴無耐受無共濟(jì)失調(diào)無藥物/酒精 相互作用無記憶受損無呼吸抑制日間工作正常Journal of Psychopharmacology 2010.9非苯二氮卓類受體激動(dòng)劑Z-drug新型催眠藥： “z drugs”唑吡坦 Zolpidem(1988)：入睡難，短效緩釋：入睡難、

16、睡眠維持障礙扎萊普隆 Zaleplon(1999)入睡難、短效佐匹克隆 Zopiclone 入睡難、睡眠維持，中效右旋佐匹克隆 ESZopiclone (2005)入睡難、睡眠維持、中長效藥物治療的最重要進(jìn)展Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, 1471-1475Z-藥:僅作用于BZ1亞型，對(duì)BZ2亞型親和力很低苯二氮卓類：作用BZ1. BZ2，增強(qiáng)中樞各個(gè)水平GABA能的抑制作用，非苯二氮卓類作用機(jī)制BZ1作用：與睡眠、覺醒、鎮(zhèn)靜有關(guān)BZ2作用：與記憶、感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知有關(guān)“Z-drug”優(yōu)勢(shì)起效快半衰期短次晨宿醉小藥物依賴及停藥反應(yīng)少“z藥”的藥

17、代動(dòng)力學(xué)及臨床特性藥 名起效時(shí)間 分達(dá)峰時(shí)間 h半衰期 h臨床應(yīng)用右旋佐匹克隆eszopiclone 65歲）入睡難睡眠維持障礙佐匹克隆zopiclone 65歲）入睡難短期失眠扎萊普隆zaleplon 301.01.0入睡難唑吡坦zolpidem 65歲）入睡難唑吡坦緩釋zolpidem CR 65歲）入睡難睡眠維持障礙右旋佐匹克隆 Eszopiclone艾司佐匹克隆/文飛/魯尼斯塔 佐匹克隆的右旋異構(gòu)體/GABAA受體激動(dòng)劑美FDA批準(zhǔn)上市,第一個(gè)被批準(zhǔn)可長期用于慢性失眠（6-12M）美國Sepracor公司開發(fā)商品名：Lunesta “改善初始睡眠和維持睡眠質(zhì)量” “18歲,短暫失眠,慢

18、性失眠”右旋佐匹克隆藥物特性一般食物不影響吸收(高脂餐可延遲吸收)達(dá)峰時(shí)間1h，半衰期6h血漿蛋白結(jié)合率低 45%代謝產(chǎn)物弱活性75%經(jīng)尿排泄，10%以原形經(jīng)尿排出 少量經(jīng)唾液，乳液排出右旋佐匹克隆作用特點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠 佐匹克隆 50倍半數(shù)致死量: 艾司佐匹克隆 1500mg/kg 佐匹克隆 300mg/kg 無“宿醉”、無失眠反跳 無耐受、無成癮中國成人失眠診斷與治療指南 2012Eszopiclone臨床試驗(yàn)入選病例:健康成人老人共病失眠者失眠分型: 短暫,慢性失眠完成試驗(yàn):臨床前試驗(yàn)60個(gè);臨床試驗(yàn): 24個(gè)(2700人)期臨床: 6個(gè)(安慰劑對(duì)照)長期用藥重要試驗(yàn): Eszopiclone

19、6個(gè)月(3個(gè)),2003-2005 多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究 入選: 原發(fā)性失眠(DSM-IV), 每晚6h睡眠, 入睡潛伏期30分, 持續(xù)1月12月:1個(gè),開放研究成人慢性失眠隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究入選病例：符合DSM-失眠每晚睡眠6.5h/連續(xù)一月每晚入睡30分年齡:21-69方法： Eszopiclone組：3mg(n=593)/每晚 安慰劑組 n=195/隨訪6個(gè)月Krystal AD,es tal Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomi

20、zed, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003 Nov 1;26(7):793-9. CONCLUSIONS: Throughout 6 months, eszopiclone improved all of the components of insomnia as defined by DSM-IV, including patient ratings of daytime function. This placebo-controlled study of es

21、zopiclone provides compelling evidence that long-term pharmacologic treatment of insomnia is efficacious 重要試驗(yàn): Eszopiclone長期用藥Krystal結(jié)果1(6月)2003:睡眠結(jié)構(gòu)被保留,改善入睡潛伏期,總睡眠時(shí)間覺醒時(shí)間/次數(shù),睡眠效率,所有日間功能;沒有耐受,主要不良反應(yīng)口苦，頭痛 首次證明催眠鎮(zhèn)靜藥改善慢性失眠 (因此獲FDA批準(zhǔn)用于慢性失眠)Krystal結(jié)果2(6月): 沒有反跳,沒有撤藥反應(yīng)Roth結(jié)果3(12月)2005: 迅速改善入睡眠睡眠維持日間警覺日間功能長

22、期服用 有效安全Eszopiclone2mg對(duì)老人原發(fā)性共病性失眠睡眠覺醒功能的影響201012周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（期臨床）Eszopiclone 組194例，安慰劑組 194例12周結(jié)果： Eszopiclone 組平均睡眠總時(shí)間由基線297.86m增加為360.08m ;睡眠潛伏期縮短24.62m，安慰劑組縮短19.92m。主要不良反應(yīng)：頭痛13.9%（安慰劑組12.4%）; 不愉快味道12.4%(安慰劑組1.5%),鼻咽炎5.7%（安慰劑組6.2%）Sleep 2010.33（2):225-234服用Eszopiclone 2mg 后日間小睡日間功能影響小睡安全性與照組比較:

23、6月雙盲/開放研究最常見不良反應(yīng): 口苦6.8 %- 26.1% vs 5.6%頭痛 :4.7%-19.6% vs 19%嗜睡: 3.8%異常夢(mèng):3.0%眩暈: 2.5%惡心嘔吐: 11.3% vs 5.6%感染: 15.9% vs 6.7%咽炎 9.9% vs 5.1%停藥: 12.8 vs 7.1% (嗜睡/抑郁/口苦)體檢實(shí)驗(yàn)室ECG: 無有意義異常安全性意識(shí)模糊: 0-3%記憶受損: 1%急性停藥焦慮 : 1.0-2.9%第二天殘留效應(yīng): 1-1.5h, 與對(duì)照組及基線比無差異較其它 Z藥長反跳性失眠: 沒觀察到突然停藥: 無思維混亂驚厥幻覺Eszopiclone臨床優(yōu)勢(shì)非苯二氮卓類催

24、眠藥,通過GABAA受體調(diào)節(jié)睡眠快速起效快速排泄,改善成人,老人入睡睡眠維持顯著改善日間功能可長期每晚服藥無耐受,突然停藥無撤藥反應(yīng)3mg改善睡眠參數(shù)更好,但老人2mg與成人3mg相當(dāng),1mg對(duì)縮短入睡潛伏期,不要求維持老人有效,安全性高,主要不良反應(yīng):口苦改善多種共病失眠:抑郁焦慮疼痛更年期患者總體滿意度好于過去2倍以上右旋佐匹克隆用法非老人:睡前服用2mg,可增至3mg,告之不要從事高風(fēng)險(xiǎn)高警覺/高運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的工作老人:起始1mg 可增至2mg不需調(diào)整劑量: 輕中重腎功能不全,輕中肝功不全褪黑素受體激動(dòng)劑常用藥雷美替胺特斯美爾通阿戈美拉汀 : 改善與抑郁相關(guān)睡眠 入睡困難,晝夜節(jié)律失調(diào)特點(diǎn):

25、1.改善入睡,睡眠維持,使睡眠結(jié)構(gòu)正?；?2.可用于原發(fā)性,共病性失眠 3.安全,副作用小: OSA,老齡 4.無藥物依賴,無戒斷, 5.對(duì)焦慮抑郁失眠有效,可與抗抑郁藥合用 H1受體阻滯劑分類鎮(zhèn)靜性抗組胺藥: 阻斷組胺促覺醒通路達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠 常用: 苯海拉明,撲爾敏,異丙嗪非鎮(zhèn)靜抗組胺藥不用于慢性失眠有催眠作用的抗抑郁藥三環(huán)類: 阿米替林，多塞平(3mg-6mg)2010.3FDASSRIs: 帕羅西汀、氟伏沙明（晚上服） SNRIs: 文拉法新/度洛西汀其他：米氮平:小劑量15-30mg /天 曲唑酮:小劑量25-100mg /天抑郁、焦慮與失眠同時(shí)存在時(shí):開始階段,抗抑郁藥與苯二氮卓和非苯二氮卓類合用中國失眠治療路徑2012藥物治療總原則急性失眠: 早期藥物治療亞急性慢性失眠: 藥物治療+心理行為治療中華神經(jīng)科雜志 2012.7 特殊人群用藥卒中后睡眠障礙Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:379395卒中后失眠57%:新發(fā)失眠18%：包括卒中本身、卒中打擊、抑郁、藥物.卒中后失眠處理非藥物治療: 良好睡眠環(huán)境. 避免晚上飲酒/咖啡藥物: Z藥: 阿米替林曲唑酮米安色林米氮平Neurology 2009;73;1313-1322Benzodiazepines may provoke neuropsyc