兒科抗菌藥物合理應(yīng)用進(jìn)展課件

1、兒科抗菌藥物合理應(yīng)用新進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院劉 鋼第1頁，共57頁。人體抗菌藥物致病菌抗菌藥物、致病菌與機體的相互關(guān)系吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)耐藥抗菌作用吞噬免疫感染致病第2頁，共57頁。合理原則3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic3D：Drug Dose Duration第3頁，共57頁。整合概念：優(yōu)化抗菌治療Right Patient （有指征的病人）Right Antibiotic （合適的抗生素）Dose （劑量及其分配，即方案）Duration （療程、包括開始時間）Miximal Clinical Outcome （盡可

2、能好的臨床結(jié)果）Minimal Resisitance （盡可能低的耐藥） 2R+2D+2M2RDM第4頁，共57頁。要點致病菌與兒童特點抗菌素選擇與優(yōu)化第5頁，共57頁。MRSA耐甲氧西林金葡菌MRCNS 耐甲氧西林凝固酶陰性葡球菌PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌ESBL 產(chǎn)超廣譜b-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌MDR-TB 多重耐藥結(jié)核分枝桿菌超級細(xì)菌 supper bugs第6頁，共57頁。h-VISA 異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌VRSA 耐萬古霉素的金葡菌CA-MRSA 社區(qū)獲得性MRSAHA-MRSA 醫(yī)院獲得性MRSAMDR 多重耐藥菌PDR(pan-drugs resistanc

3、e) GN 泛耐藥細(xì)菌NDM-1: 新德里金屬內(nèi)酰胺酶耐藥菌(對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌)第7頁，共57頁。 青霉素類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類 頭霉素類 碳青霉烯類 抗菌素 大環(huán)內(nèi)酯類 單環(huán)菌素類 氨基糖甙類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 抗菌藥 四環(huán)素類 利福霉素類 糖肽類 合成抗真菌藥 合成抗菌藥 喹諾酮類 磺胺類抗生素的分類第8頁，共57頁。第9頁，共57頁。抗菌藥物的藥動學(xué)特點 吸收 分布 （1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ（3）血/腦屏障：氯、青、鏈、頭孢曲松（4）血/胎盤屏障：青、頭孢、磷霉素 代謝 排泄 大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種

4、、 氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達(dá)高濃度 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、 利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度第10頁，共57頁。新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點： 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 細(xì)胞外液容積較大 腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點： 首選-內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類 慎用氨基糖苷類氟喹諾酮類 不用氯霉素、磺胺藥 第11頁，共57頁。肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 （1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類青霉素頭孢唑啉 頭孢他啶磷霉素萬古霉素 （2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物 哌

5、拉西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟 （3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素利福平紅霉素酯化物異煙肼 兩性霉素B酮康唑第12頁，共57頁。腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 （1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物 大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）氯霉素異煙肼 利福平強力霉素 （2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物 兩性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -內(nèi)酰胺類萬古霉素氨基糖苷類林可霉素 （3）腎功能減退時不宜使用： 四環(huán)素磺胺類呋喃類頭孢噻啶第13頁，共57頁?？股剡x擇藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織

6、滲透抗菌時效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生第14頁，共57頁。治療失敗原因體外藥敏與體內(nèi)藥物的抗菌活性不一致抗生素到達(dá)感染部位的濃度不足藥物的滲透動力學(xué)參數(shù)與殺菌機制不匹配初次給藥劑量不足有效藥物濃度不能維持足夠長的時間第15頁，共57頁。 抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué) Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作

7、用 第16頁，共57頁。最低抑菌濃度minimum inhibitory concentrations，MIC最低殺菌濃度minimum bactericidal concentrations，MBC用藥后藥物血清濃度-時間曲線下面積area under the curve AUC抑菌系數(shù) Inhibition quote, IQ第17頁，共57頁。主要PD參數(shù)TMIC的時間血清濃度AUC與該細(xì)菌MIC比值A(chǔ)UC/MIC抑菌系數(shù) 第18頁，共57頁。TMIC期望值用2次劑量間隔時間中高于MIC的時間段除以2次劑量間隔時間青霉素達(dá)到給藥間隔的50% 頭孢類達(dá)到給藥間隔的65%75% 碳青霉烯類達(dá)

8、到給藥間隔的40%第19頁，共57頁。AUC/MIC抗生素血清濃度AUC與該細(xì)菌MIC之間的比值A(chǔ)UC可以是按24h計算得到的總面積也可是在24h中血清藥物濃度MIC的面積抑菌系數(shù)是指藥物某一特定濃度與MIC的比值（C/MIC）第20頁，共57頁。第21頁，共57頁。第22頁，共57頁?？股厮幮W(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究 抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD 參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MIC o

9、r Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B第23頁，共57頁。 第一大類： 時間依賴型殺菌作用特點：當(dāng)抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù) -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）第24頁，共57頁。TMIC 模式圖時間（H）抗菌MICTMIC血藥濃度（mg/L）TMIC給藥間隔(h)x 100% = ?藥物濃度時間曲線TMIC(h)TMIC大于給藥間隔的40%，則可達(dá)到大于85%的臨床療效第25頁，共57頁。TMIC：

10、血藥濃度超過MIC的維持時間TMIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即TMIC% =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時間濃度PK/PD原則時間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)第26頁，共57頁。時間依賴型抗生素 殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應(yīng) 殺菌和強持續(xù)效應(yīng) PK/PD參數(shù) TMIC AUCMIC 抗菌藥物 -內(nèi) 酰胺類 阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素類 伊曲康唑 萬古霉素 氟康唑 注：PK=藥代動力學(xué) PD=藥效學(xué) T=時間 MIC=最低抑菌濃度 AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積 第27頁，共57頁。特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而

11、加強。細(xì)菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大類:濃度依賴性抗生素第28頁，共57頁。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點第29頁，共57頁。抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)postantibiotic effect，PAE指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制效應(yīng) PAE

12、與細(xì)菌種類和接種量、抗生素種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等有關(guān)第30頁，共57頁。PAE-內(nèi)酰胺類抗生素對革蘭陽性球菌有一定的PAE， 一般持續(xù)13h革蘭陰性桿菌的PAE很短，碳青霉烯類的PAE略長（2h）體內(nèi)PAE明顯長于體外PAE結(jié)果第31頁，共57頁。抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)postantibiotic leukocyte enhancementPALE指細(xì)菌與藥物短暫接觸后產(chǎn)生非致死性損傷增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用產(chǎn)生抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同效應(yīng)第32頁，共57頁。首劑效應(yīng)指藥物在初次接觸細(xì)菌時有強大的殺菌活性再次接觸或連續(xù)接觸時，并不顯著增加或再次出現(xiàn)這

13、種明顯的抗菌效應(yīng)需間隔相當(dāng)長時間后才能再起作用第33頁，共57頁。有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。第34頁，共57頁。亞MIC效應(yīng)細(xì)菌暴露于低MIC水平時，細(xì)菌生長受到抑制適應(yīng)性耐藥指在未被殺死的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了表型耐藥的誘導(dǎo)現(xiàn)象再抑制細(xì)菌生長所需要的藥物濃度明顯升高，有時需要維持較高藥物濃度2436h在MIC升高的同時伴隨細(xì)菌殺菌速度減慢與PAE縮短第35頁，共57頁。細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性首次給藥劑量不足亞MIC水平可較快誘導(dǎo)細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性第36頁，共57頁?？股嘏c細(xì)菌適應(yīng)性耐藥防止細(xì)菌耐

14、藥突變最低濃度mutant prevention concentration，MPC以MPC為上界，MIC為下界的這一濃度范圍稱為突變選擇窗 第37頁，共57頁。第38頁，共57頁。藥物濃度在MIC時，大量敏感細(xì)菌被殺滅，而少量耐藥細(xì)菌被選擇出來持續(xù)生長，一直到藥物濃度足以殺滅這些自發(fā)耐藥突變菌后，細(xì)菌量再次減少到幾乎為零MPC定義為：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥物濃度在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩步以上突變才能生長；或者為在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度（MIC）在MIC與MPC之間的濃度范圍，耐藥菌株可以被選擇性富集，所有該濃度范圍被稱為耐藥選擇窗（M

15、utation selection window， (MSW），MSW越寬，細(xì)菌越容易出現(xiàn)耐藥菌 第39頁，共57頁。 MPC-防細(xì)菌變異濃度MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao & Drlica. J Infect Dis 2002;185:561-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration (MSC)MPCMICCmaxtoxicNo mutantMSW

16、服藥后時間 抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。第40頁，共57頁。TMPC藥物濃度高于MPC治療成功，不會出現(xiàn)耐藥突變藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)治療成功，出現(xiàn)耐藥突變TMPC與抗生素的殺菌活性相關(guān)，同時減少細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)第41頁，共57頁。治療方案優(yōu)化 增加給藥劑量縮短給藥間隔延長輸注時間提高-內(nèi)酰胺類抗生素TMIC的三種策略 第42頁，共57頁。方案優(yōu)化第43頁，共57頁。方案優(yōu)化 青霉素不敏感的肺炎鏈球

17、菌加大藥物劑量可明顯提高阿莫西林殺菌活性殺菌活性為濃度依賴性，提高Cmax，殺菌效果肯定盲目增加劑量也可能帶來藥物不良反應(yīng)第44頁，共57頁。方案優(yōu)化 各種感染或免疫抑制患者青霉素類及頭孢類抗生素藥物濃度達(dá)到MIC 45倍時具有良好的抗菌活性藥物濃度在24h內(nèi)超過MIC時間的百分比達(dá)到60%75%才能發(fā)揮持續(xù)的殺菌作用每812h用藥1次能達(dá)到該濃度第45頁，共57頁。方案優(yōu)化 在嚴(yán)重感染或免疫抑制患者要求全部給藥間歇期藥物濃度須超過8倍MIC每68h用藥1次不能達(dá)到該濃度總給藥劑量不變，增加給藥次數(shù)可提高血清最低藥物濃度水平，可降低每日給藥劑量而維持療效持續(xù)靜脈用藥能確保TMIC為100%第4

18、6頁，共57頁。方案優(yōu)化美羅培南治療呼吸機相關(guān)性肺炎TMIC隨著給藥劑量的增加而增加對MIC較高的中敏病原菌通過增加給藥劑量可獲得滿意的治療效果給藥間隔從每8h給藥1次縮短到每6h給藥1次能提高TMIC并明顯減少藥物用量、其他治療所需藥費、每日總花費等均顯著減少美羅培南的標(biāo)準(zhǔn)給藥靜脈輸注時間從30min延長至3h，不同劑量的美羅培南TMIC均有所提高，療效提高 第47頁，共57頁。評價不同患者和不同病理情況所能達(dá)到的藥物濃度峰值不同維持不同患者體內(nèi)-內(nèi)酰胺類抗生素血藥濃度為8倍MIC的每日總量在不同患者間有2倍左右的個體差異持續(xù)靜脈用藥？第48頁，共57頁。持續(xù)靜脈注射青霉素在水溶液中極不穩(wěn)定室溫放置不同時間、不同配制濃度的美羅培南配制藥物濃度均有下降采用低溫裝置使藥物溶液？每日多次更換新鮮配制的藥物溶液？依從性？副反應(yīng)？第49頁，共57頁?，F(xiàn)象體內(nèi)實驗結(jié)果中度感染理想的治療方案并不要求整個給藥間歇期的血藥濃度超過MIC給藥間歇期藥物濃度須超過MIC的最小比例隨抗生素-細(xì)菌組合種類不同而不同第50頁，共57頁。亞MIC？適應(yīng)性耐藥？初次給藥充分，血清藥物濃度高，則存活的